Le paludisme, une mise au point

M#decine et Maladies In fectieuses --. 1986 -- 5 Bis --. 361 & 365

Le paludisme, une mise au point

par M. WERY**

RI~SUMI~ Les voyageurs qui ont visit~ les pays de la ceinture tropicale ou sub-tropicale du globe peuvent avoir ~t~ infect~s par piqQre d'anoph~le. IIs pr~sentent d~s Iors, apr~s une

p~riode d'incubation variable pouvant atteindre plusieurs mois en cas d'infection par P. vivax ou P. ovale, une fi~vre p~riodique parfois accompagn~e de splOnom~galie, glom~rulo-n~phrite ou an~mie. Les acces f~briles causes par P. fa lc iparum s'accompagnent souvent de complications c~r~brales graves par anoxie tissulaire aigu~. Un contact ant~[ieur prolong~ avec le parasite conf~re une protection qui att~nue les sympt6mes ou permet le maintien ~ long terme de parasit6mies asymptomatiques. Celles-ci peuvent ~tre & I'origine du paludisme transfusionnel. Outre I'examen microscopique du sang, la s~rologie en immunofluorescence est, dans certains cas, utile pour le diagnostic. Des techniques utilisant des antig~- nes d~finis ou des anticorps monoclonaux seront bientbt disponibles. Le traitement est rendu complexe par la presence maintenant ubiquitaire de P. fa lc iparum r~sistant ~ la chloroquine ou aux autres anti- paludiques. Un vaccin ~ base de sporozo'~'tes en est au stade de I'evaluation, mais I'application sur grande ~chelle n'est pas encore envisag~e.

Mots-cl~s : Paludisme - Malaria -- Parasitoses import~es.

REPARTITION GEOGRAPHIQUE

La campagne mondiale d'~radication du paludisme a ~t~ un effort d'une vingtaine d'ann~es, situ~ entre 1955 et 1975. Le nombre de pays dans le monde o5 cette maladie est rest~e end~mique a certes diminu~, mais essentielle- ment dans les r~gions temp~r6es. Dans les pays des zones subtropicales et intertropicales, la transmission persiste encore actuellement. Elle a m~me, en beaucoup d'endroits, repris de I'importance.

Tous les pays de I'Afrique au Sud du Sahara, toute I'Asie tropicale et subtropicale, depuis I'Arabie Saoudite jusqu'~ la Papouasie-Nouvelle Guin~e, toute I'Am~rique Centrale et du Sud y compris les ges de lamer des Carai'bes, pr~sentent une transmission active de plusieurs esp~ces de Plasmodium. Seule I'Australie et les 13es de I'Oc~an Paci- fique sont ~pargn~es, de m~me que le pourtour du Bassin m6diterran~en, ~ part la Turquie et quelques petits foyers r~siduels estivaux en Afrique du Nord, du Maroc ~ I'Egypte,

De plus, dans certaines r~gions d~sertiques, ou particu- li~rement s~ches, les programmes de d~veloppement tels la construction d'un barrage et le lac de retensse qui en r~sul- te, ou I'irrigation permettant I'installation de I'agriculture (r~gion du G~zira, au sud de Khartoum, Soudan) ont cr~e des foyers de paludisme qui n'existaient pas auparavant en permettant aux anopheles vecteurs de paludisme de s e reproduire de mani~re tr~s efficace en leur fournissant les collections d'eau de surface indispensables ~ leur d~veloppement larvaire. Inversement, mais conduisant au m¢~me risque, la construction de la route trans-saharienne oblige le Gouvernement AIg~rien ~ mettre sur pied un syst~me de surveillance pour ~viter que des voyageurs des pays du Golfe de Guin~e, p0rteurs de plasmodiums ne viennent contaminer les anoph~.les invariablement presents dans les oasis du sud.

* Communication pr~sent~e au Congr~s international organis~ par la Soci~t~ de Pathologie infectieuse de Langue Franqaise et I'lnstitut de M~decine tropicale d'Antwerpen (Belgique), leg 6 et 7 juin 1986, & Anvers, sous letitre (( Actualit~s en Pathologie exotique )~. ** Institutde M~decine tropicale, Nationalestraat 155, 2000 Ant- werpen, Belgique. '

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La distribution des quatre esp~ces humaines de P/as- modium est modul~e :P. falciparum est present partout, mais se transmet plus difficilement dans les r~gions subtropicales oO la temperature n~cessaire & sa transmission tombe b certains moments ~ la limite inf~rieure ; P. vivax, auquel les sujets de race bantoue sont r~fractaires (7),: se rencontre rarement en Afrique au sud du Sahara, il est plus frequent dens les pays d'Afrique orientale et Madagascar, il est present partout ailleurs ; P. ovale est predominant en Afrique de I'Ouest et Centrale, oi3 il remplace P. vivax ; P. rnalariae est present partout, rnais les infections qu'il produit ne sont pas souvent reconnues parce que sa multiplication est plus lente et dens les infections mixtes, il passe le plus souvent inaperc.u.

ALLURE CLINIQUE D'UNE PRIMO-INFECTION

Lorsque des r~sidents d'une zone indemne de paludisme voyagent dans les pays end(~miques, ils courent le risque d'etre piques par un anoph~le infectS. D~s Iors, le cours de I'infection sera implacable, le parasite se multi- pliant sans entrave sur un terrain vierge. La p~riode d'incu* bation, entre la piq~re infectante de I'an0ph~le et le d~but des sympt6mes peut ~tre de 10 ~ 30 jours ou plus, suivant I'esp~ce de parasite en cause et la dose de parasites inocul~s. Une premiere phase, asymptomatique de multiplication, durant 6 & 15 jours, se d~roule dens les h~patocytes. Ensui- te les parasites envahissent le sang, p~n~trant dans les globules rouges pour s'y multiplier suivant un rythme de 4 8 heures pour les fi~vres tierces (P. vivax, P. ovale et P. falci. parum), de 72 heures pour la fi~vre quarte (P. malariae). Tout au d~but de I'infection sanguine les parasites, tr~s dilu~s, nese manifestent pas, ils ne sont m~me pas aperc.us dens les examens de sang au microscope. Mais apr~s quelques cycles schizogoniques, leur nombre augmentant, ils atteindront chez un individu toujours asymptomatique le seuil de patence parasit~mique (frottis ou goutte ~paisse positive) puis enfin le seuil clinique (environ un pour mille ~rythrocytes parasites) avec les classiques pouss~es fdbriles p~riodiques.

I'an~mie et la spl~nom~galie constituent des syndromes accompagnant souvent les acc~s de paludisme. Ces complications sont dues b la formation abondante de complexes immuns circulants qui se d~posent dans le rein, b la synth~se d'auto-anticorps anti-~rythrocytaires (certains com- posants du parasite ~tant de composition prot~ique tr~s voisine de celle des globules rouges) (6) et b la phagocy- tose exag~r~e au niveau de la rate et du foie d'~rythrocytes parasites ou non recouverts d'antig~nes plasmodiques. La redoutable malaria c~r~brale dont I'agent responsable est le seul Plasmodium falciparum est g~n~ralement le r~sultat de ph~nom~nes immunitaires : I'alt~ration de la paroi des capillaires c~r~braux par des complexes immuns circulants, la s~cr~tion de toxines vasomotrices par certaines populations de lymphocytes T e t I'accumulation de globules rouges parasites dans les capillaires, tous ces m~ca- nismes sont la cause de ralentissements ou m~me d'arr~ts circulatoires Iocalis~s. Des hypoglyc~mies s~vOres par hyper- s~cr~tion d'insuline ont ~galement ~t~ signal~es (11 ).

L'ACCES MALARIEN CHEZ LES INDIVIDUS SEMI-IMMUNS

L'immunit~ acquise oppose une r6sistance b la multi- :pl icat ion parasitaire, surtout au niveau de la sChizogonie sanguine~ ILes anticorps sdriques et I'immunit~ ce!lulaire ( lymphocytes polyclonaux) se partager~t ce r61e protecteur qui ab0utit ~i un ~quilibre entre la r~sistance de I'h6'te et la virulence du parasite et par Consequent ~ I'~tat de porteur asymptomatique. Des. IgG antiplasmodiums, Synth~tisOs par des populations de lymphocytes B neutralisent ~ cha- que fin de schizogonie un pourcentage ~lev~ de m~rozoi'tes libres en les emp~chant de p~n~trer dans un nouvel ~rythro- cyte. D'autre part, les macrophages activ~s secrbtent le fac- teur de n~crose tumorale et produisent des radicaux oxy- dents agressifs, capables de tuer des plasmodiums pendant leur ddveloppement intra-~rythrocytaire. Ces deux m~ca- nismes sont mis en branle par la presentation b une popu- lation de lymphocytes T helpers d'antig~nes plasmodiaux d~termin~s (2),

Deux faits m~ritent d'etre soulign~s : d'abord chez un patient qui fait de la temperature, los parasites sont d~jb presents dans le sang depuis plusieurs jours, les examens de sang sont positifs et il est urgent d'instaurer un traitement car dans le cas d'une infection ~ P. falciparum, le d~but des sympt6mes peut ~tre tr~s proche de la survenue des complications graves ; ensuite, la p~riode d'incubation, dens le cas d'infections b P. vivax et P. ova/e, pourra ~tre prolong~e jusqu'b plusieurs mois, car certains parasites au cours de leur d~veloppement h~patique pr~-~rythrocytaires ~voluent tr~s lentement. Ces hypnozoi'tes mettent de 1 18 mois pour atteindre la maturit~ et envahir le sang (5), de plus ils ne r~pondent pas b un traitement schizonticide classique. Seule la primaquine peut les supprimer.

A part la fi~vre dont .ia p~riodicit~ au rythme des schizogonies ~rythrocytaires :successives est. fr~quemment observ~e sans ~tre une r~gle absolue; la~glom~rulo-n~phrite,

Ce sont les sujets qui vivent en permanence dens les r~gions d'endemie stable qui jouissent de cette protection, acquise au fil des contacts r~p~t~s avec les parasites et grdce b la stimulation antig~nique d~coulant de la presence permanente de parasites dens leur sang. Cette protection ddcroTt dans les quelques mois qui suivent une st6rilisation

de I'organisme de I'individu par I'administration d'un traitement radical.

Chez les sujets semi-immuns, les acc~s malariens pour- font malgr~ tout survenir, b I'occasion d'une baisse d'efficacit~ de I'immunit~ comme c'est le cas, physiologique- ment, au cours de la grossesse; Les acc~s, toujours provo- qu~s par une ~l~vation de la parasit~mie seront toutefois moins S~vbres que chez un individu neuf~ les complications moins i fr~quentes et. tes .doses. th~rapeutiques beaucoup

' moins ~tev~es.

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P A L U D I S M E T R A N S F U S l O N N E L

L'augmentation de la fr~quence des voyages de courte dur~e dans les pays end~miques pose aux centres de trans- fusion des pays non end~miques le probl~me du contr61e des donneurs de sang potentiellement porteurs de plasmodium. La p~riode d'incubation chez le receveur sera plus courte que Iors de I'infection par piqere d'anoph~le, puis- que le cycle h~patique est inexistant, les parasites du donneur continuent tout simplement leur multiplication dans le sang du receveur. Cependant, la magnitude du probl~me ne doit pas ~tre exag~r~e : aux U.S.A., on a observ~ dans les ann~!es septante 0,25 cas par million de dons de sang (8). Les mesures pr~conis~es pour pr~venir ces accidents r~si- dent dans I'interrogatoire des donneurs et I'application de la r~.gle des trois ans. Les donneurs potentiellement dange- reux sont les sujets ayant voyag~ r~cemment ou les immi- grants de pays end~miques, qu'ils aient fait, ou non, des ~pisodes de paludisme clinique pendant leur s~jour exotique. Apr~s la fin du voyage, trois ann~es sans sympt6mes et sans traitement leur rend le statut de donneur non dan- gereux. Cette r~gle des trois ans ~carte en effet les porteurs de P. falciparum, P. vivax et P. ovale. Cependant, P. malariae peut presenter des p~riodes asymptomaticlues beaucoup plus Iongues, et il est rare qu'un sujet reste trois ann6es sans presenter un quelconque ~pisode f~brile pour lequel I'absorption d'antipyr~tiques ou de sulfamid~s ayant en m~me temps une action plasmodicide aura ~t~ prescrite. C'est pourquoi le contr61e s~rologique est pr~conis~ : il permet de d~tecter un P. malariae latent et de reprendre un donneur avant les trois ans fatidiques s'il ne pr~sente pas d'anticorps.

MI~THODES DE DIAGNOSTIC

La survenue d'un acc~s de fi~vre ~tant li~e ~ une parasit~mie importante, le diagnostic ~tiologique classique est ~videmment I'examen microscopique, apr~s coloration, d'un ~tatement mince ou ~pais de sang. Les caract~res mor- phologiques permettent de reconnaitre chacune des quatre esp~ces de Plasmodium pouvant infecter l'homme et d'adapter le traitement en consequence.

Cependant, chez des sujets ayant d~j~ commenc~ un traitement, ou sous prophylaxie, les parasites endommag~s seront plus difficilement reconnaissables et leur densit~ pourra ~tre ~ la limite de la d~tection microscopique. La s~rologie peut alors rendre des services, car tout sujet porteur d'anticorps antiplasmodiums peut ~tre consid~r~ comme ayant eu un contact r~cent avec le parasite. L'immunoo fluorescence est encore, dans le domaine du paludisme, la m~thode la plus utilis~e, car elle permet de voir au microscope la Iocalisation sur le parasite de la fixation des anticorps sP~cifiques. ILes m~thodes faisant appel 8 des anti- g~nes solubles (precipitations, techniques immuno~nZym a- tique) deviendront utiles Iorsqu'un antigone: ou un m~lange d'antig~nes de diagnostic aura ~t~ purif~ ~t d~fini. '

Actuellement les mixtures antig~niques propos~es, m~me ~ partir d'une culture in vitro synchronis~e - ce qui n'est possible qu'avec P. falciparum - sont mal d~finies et des constituants asp~cifiques d'origine ~rythrocytaire peuvent indGment s'y trouver. Les tr~s actives recherchas actuelles ayant pour but de fournir un antigone vaccinant aboutiront n~cessairement, dans un avenir rapproch~ & la d~finition d'une prot~ine plasmodiale utile pour le diagnostic, tout comme la fabrication d'anticorps monoclonaux dirig~s contre tel antigone m~tabolique du parasite permet- tra la d~tection tr~s sp~cifique et tr~s sensible dans le plas-

. ma d'un patient d'un antigone plasmodial soluble circulant.

En attendant, I'immunofluorescence rend des services : - Iorsqu'il s'agit d'exclure le contact r~cent d'un don-

neur de sang avec un Plasrnodium dans les centres de trans- fusion sanguine dans les pays non end~miques ;

- - pour ~tablir le diagnostic ~tiologique r~trospectif chez un sujet ayant fait des acc~.s de fi~.vre sans qu'un diagnostic parasitologique n'ait ~t~ pos~ au microscope (10).

II faut cependant souligner que, Iors d'une primo- infection, le diagnostic microscopique precede habituelleo ment la d~tection d'anticorps s~riques. Ceux-ci apparat- tront pendant ou apr~s la fin du traitement Iorsque le contact avec les antig~nes parasitaires aura ~t~ prolong~ et intensifi~ par la lyse parasitaire. Ce d~lai n'est pas observ~ Iors d'une r~infection.

Les anticorps sont sp~cifiques d'une esp~ce plasmodiale, le titre obtenu avec I'antig~.ne homologue ~tant nettement plus ~lev~ qu'avec les antig~nes h~t~rologues. II faudrait par consequent, pour exclure la presence de Plasmodium chez un sujet, presenter les quatre esp~ces vis-,~-vis du s~rum de ce sujet pour s'assurer une sensibilit~ maximale de r~action avec chacun des antig~.nes ~ exclure. Cela n'est guOre possible dans la pratique car seule la four- niture de P. falciparum de culture peut ~tre garantie et I'accOs aux autres antig~nes d~pend de la presence d'un patient infect~ chez qui on pr~lOvera quelques millilitres de sang parasit~ pour pr6parer I'antig~ne. Les plasmodiums de primates ont Iongtemps remplac~ les parasites humains en immunofluorescence mais les r~actions h~t~rologues ainsi obtenues sont actuellement d~laiss~es pour los r~actions homologues (4). On a m~me observ~ r~cemment que dans I'esp~ce P. vivax, la composition antig~nique variait d'une r~gion g~ographique 8 I'autre, les souches africaines et in- diennes r~agissant nettement plus ~ intens~ment avec les s6rums g~ographiquement homologues que si I'on croise les r~actifs (antigOne originaire de I'lnde avec s~rum provenant d'Afrique) (1).

T R A I T E M E N T

Dans presque toutes :les r~gions end~miques~ on observe actuellement le d~veloppement de souches de .P~ falciparum r~sistantes:aux agents tl3~rapeutiques habituels : . la ohloro- quine dev ient inefficace, comme les autres 4-aminoquino-

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16ines et la quinine voir son activitd diminuer ; les antifoli- niques (pyrimdthamine et proguanil) ont depuis Iongtemps perdu la confiance du corps mddical dans de nombreux pays end~miques alors que les nouveaux compos~s sont tr~s rares.

L'Afrique a ~td jusqu'en 1980 environ, 6pargnde par les souches rdsistantes ~ la chloroquine, mais aujourd'hui, six ans plus tard, tousles pays de ce continent ont signal~ la prdsence de ces souches probldmatiques, ave.c une fr6- quence nettement moindre en Afrique de I'Ouest qu'au centre et surtout ~ I'Est.

La riposte actuelle se r~sume b proposer des associa- tions (9). Certaines sont commercialisdes, comme la pyrimdthamine avec la chloroquine (Darachlor), la pyrimdthamine avec les sulfamid~s (Fansidar), la pyrim~thamine avec les sulfones (Maloprim), le Fansidar avec la m6floquine (Fansimef). D'autres sont employdes par administration successive de deux produits : quinine suivie de tdtracyclines ou Fansidar suivi de quinine.

VACCINATION ANTIPALUDIQUE

La recherche des antig~nes induisant une protection est en plein essor (2). Jusqu'b pr6sent on s'est occup6 de I'antig~ne de surface du sporozo'(te de P, falciparum, la <( circum sporozo)'te protein )>. Elle a ~t6 isol~e et analys6e, on connait la partie du g~nome du parasite responsable de sa synth~se (3) et on I'a transplant~ sur un plasmide et de I~ dans le g~nome d'un colibacille.

La synth~se de cet antigone vaccinal est donc possible par les techniques du g~nie g~n6tique. La prot~ine ainsi pro- duite est t~ I'essai sur des volontaires humains aux Etats. Unis. L'effet de ce vaccin devrait etre une production chez I'individu vaccin~ d'anticorps qui neutraliseront les sporozo'ftes au moment de leur injection dans les tissus et dans la circulation sanguine par I'anoph~,le. On ignore encore quelle sera la dur~e de la protection obtenue et le spectre g~ographique de son efficacit~. L'obtention d'antig~nes d'autres stades du cyle de Plasmodium falciparum (m6rozo'ftes, gam~tocytes) est ~ I'~tude.

SUMMARY Malaria, an updating.

During a visit to any tropical or subtropical country around the worM, travellers may be bitten by an infective anopheline mosquito. After a variable incubation period

possibly prolonged up to several months in case of infection with P. vivax or P. oVale, they will present periodical fever episodes sometimes accompanied by splenomegaly, glomerulo-nephritis or anaemia. Malaria caused by P. falciparum is often severe, with cerebral symptoms due to acute tissue anoxia. A prolonged previous contact with the parasite induces aprotection which results in milder episodes or even in long lasting asymptomatic periods with parasites in the peripheral blood. These may cause trans- fusion malaria. In supplemen t to the microscopical blood examination, immunofluorescence using whole parasites as antigens may be useful for the diagnosis in expectation of techniques using defined antigens or monoclonal antibodies. Treatment has become a complex procedure since resistant P. falciparum rendered several drugs less active. A sporozoite vaccine is being evaluated, but the application on a large scale is not yet planned.

Key words :

Malaria - Imported parasite infections.

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