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Le paludisme• Infection due à Plasmodium

• Quatre espèces de Plasmodium infectent l’homme :– P. malariae– P. ovale– P. vivax– P. falciparum

• P. falciparum est l’espèce responsable de complications pouvant être fatales

SporozoïtesSporozoïtes pénétrant dans un hépatocytes

Schizontes hépatiques

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Érythrocytes infectés Trophozoïtes Jeune schizonte

Schizonte âgé Éclatement schizonte Gamétocyte

Éclatement oocyste

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Transmission saisonnière = paludisme instable = fréquence des accès sévères

Transmission permanente = paludisme stable = acquisition d’une protection partielle

Paludisme: 700,000-2.7 millions de morts / an

>75% EnfantsAfricains

400-900 millions Cas fébriles/an Enfants Africains <5 ans

< 20% accèdentaux services de santé

[Breman, Am J Trop Med Hyg 64(1,2):1-11, 2001] ENVIRONNEMENT

ETRE HUMAIN

MOUSTIQUE

PLASMODIUM

Maladie Endémique

Désigne une maladie qui sévie en permanence dans une région ou une communauté données. Qui a une distribution géographique limitée. Se dit d'un taxon dont la présence est limitée sur une région géographique particulière.

• Holoendémique

Désigne une transmission constante et élevée, entraînant uneimmunisation importante dans tous les groupes d'âge, etparticulièrement chez les adultes.

• Hyperendémique

Désigne une transmission intense et saisonnière. L'immunité estinsuffisante pour empêcher l'effet de la maladie sur tous les groupesd'âge.

• Mésoendémique

Désigne une maladie présente chez les petites communautés ruralesavec une intensité variable selon les circonstances locales.

• Hypoendémique

Désigne une transmission faible avec des effets peu important sur lapopulation.

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Patchwork des situations épidémiologique du paludisme Formes de paludisme

• Paludisme simple• Sujet primo-infectés sans signes de complications• Sujet semi – immun sans signes de complications

• Agent responsableP. falciparumP. VivaxP. OvaleP. malariae

• Traitement• Hospitalisation facultative • Chloroquine pour les 3 espèces mineures• Traitement fonction du degré de résistance aux antipaludiques

dans le pays considéré

• Paludisme compliqué• Sujet primo-infectés avec signes de complications• Sujet semi – immun avec signes de complications

• Agent responsableP. FalciparumP. vivax

• Traitement• Hospitalisation obligatoire• Quinine IV• Dérivé de l’artémisinine injectable

Formes de paludisme

Critères OMS (2000) définissant l’accès palustre compliqué

• Présence de formes asexuées de P falciparum + une ou plusieurs des manifestations suivantes :– CRISES CONVULSIVES REPETEES – ALTERATION DE LA CONSCIENCE (Score de Glasgow < 9)– PROSTRATION– DETRESSE RESPIRATOIRE •Dyspnée acidosique– OEDEME PULMONAIRE •Radiologique– ANEMIE GRAVE (Hte ( 15%) ; Hb ( 5g/dL)– INSUFFISANCE RENALE (Diurèse < 400 mL ou < 12 mL/Kg/24 heures ou Créatininémie > 265 micromol/L)– HYPOGLYCEMIE (< 2,2 mmol/L ou 0,40 g/L)– COLLAPSUS CIRCULATOIRE (TAS < 70 mmHg)– HEMORRAGIE DIFFUSE (ou CIVD) – HEMOGLOBINURIE MASSIVE – ACIDOSE SANGUINE (pH artériel < 7,25 ou bicarbonates < 15 mmol/L)– HYPERLACTACTEMIE (> 6 mmol/L)– ICTERE (Bilirubine sérique totale > 50 micromol/L ou 3 mg/100mL)– HYPERPARASITEMIE (plus de 5% d’hématies parasitées, ou parasitémie > 250 000 trophozoïtes par microlitre de sang périphérique)

Consequences de lachimiorésistance

• Le temps moyen de recrudescence devient plus court– Espace temps entre deux crises de paludisme

• Réponse parasitologique et clinique au traitement plus longue– Niveau et temps de clairance parasitaire et symptomes

• Plus de traitements par an

• Plus d’épisodes cliniques dans le temps et prévalence augmentée parmi la population

• Augmentation de la gravité des complications (anémies, paludisme cérébral)

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• Un accès palustre est toujours non compliqué au départ

• Un retard de prise en charge peut être fatal, surtout:– Chez les individus primo-infectés

(enfants, voyageurs)– En cas de rechute ou inefficacité suite à

une résistance du parasite au traitement

Formes cliniques de palustre grave

• Complications liées au paludisme sont très

polymorphes

– atteintes neurologiques (neuropaludisme)

– anémie sévère

– détresse respiratoire

– hypoglycémie

– insuffisance rénale

– acidose métabolique

– œdèmes pulmonaires non cardiaques

Paludisme grave

• Fatal dans 20 à 30% des cas

• Responsable de 25 % de décès chez les enfants de moins de 5 ans en zones d’endémie palustre

• Populations cibles :– Sujets neufs venant en zone d’endémie

– Enfants de moins de 5 ans et femmes enceintes (zone d’endémie)

• Neuropaludisme et anémie sévère : complications

fréquemment rencontrées en Afrique

Neuropaludisme Anémie palustre grave

Age specific patterns of severe malaria at five sites.( Snowand Marsh, 1998)

Age de l’hôte

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Physiopathologie du paludisme grave (1)

• Invasion des érythrocytes et croissance parasitaire

• Consommation et dégradation de protéines intracellulaires (Hb)

• Altération membrane GRP:– changement de ses propriétés de transport

– exposition des antigènes de surface cachés

– insertion de nouvelles protéines parasitaires (PfEMP, GLURP, RESA, etc…)

– GRP présente ainsi un contour irrégulier, plus antigénique et moins déformable

Physiopathologie du paludisme grave (2)

• GRP vont connaître différents sorts:– Destruction par les mécanismes du SI (niveau splénique)

– Adhésion aux cellules endothéliales (phénomène de cytoadhérence)

• Ligand parasitaire : P. falciparum erythrocyte major protein 1 » (PfEMP1)

• Récepteurs endothéliaux: CD36, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, chondroïtine sulfate et E-selectin

– Certains GRP éclatent et libèrent des parasites (mérozoïtes)• Hémolyse

• Libération mélange complexe comprenant:– pigment malarique ou hème

– substances parasitaires (facteur parasitaire inducteur de la NOS)

– protéines de membranes des mérozoïtes

– glycoprotéines et les glycolipides (glycosylphosphatidylinositol ou GPI)

Obstruction mécanique

Obstruction des capillaires profonds à cause d’une séquestration des parasites

Physiopathologie du paludisme grave (4)

• Glycoprotéines et glycolipides (GPI) :– Induction production TNF-, IFN-, IL-1, IL-6 etc…

(monocytes, macrophages, lymphocytes, granulocytes, plaquettes et cellules endothéliales)

• TNF-, IFN- actions antiparasitaires:– directe – indirecte via, stimulation:

• phagocytose • production de radicaux libres oxygénés cytotoxiques

(NO, H2O2 etc…)

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Physiopathologie du paludisme grave (5)

• La libération des toxines parasitaires peut induire:– Surproduction de pyrogènes endogènes

(TNF-)• Facteurs prédisposant:

– virulence des souches parasitaires

– susceptibilité génétique de l’hôte

• Important processus inflammatoire

Les médiateurs de l'inflammationTumor Necrosis Factor (TNF).

TNF appartient à la famille des molécules Fas (Apo-1, CD95)-ligand et CD40-L

Le TNFa lui-même existe sous deux formes moléculaires, membranaire et soluble.

Il existe trois types de récepteurs : TNFRI (p55), TNFRII (p75) et LTbR (ou TNFRrp).

Les activités biologiques des TNF sont multiples:

propriétés antitumorales, antivirales et antiparasitaires en synergie avec I'IFNg.

C'est un pyrogène par action directe et par induction de la synthèse d'IL-1.

Il a une activité procoagulante et induit la formation de médiateurs de l’inflammation (leucotriènes, PAF acéther...).

Enfin le TNF favorise l'expression des molécules d'adhérence sur les monocytes et l'endothélium.

Il est responsable de la cachexie des maladies chroniques inflammatoires.

Le TNFa est la première cytokine libérée lors d'une réaction inflammatoire,

Physiopathologie du paludisme grave (6)

Activation des cellules endothélialesinduction surexpression des molécules d’adhésion

• Conséquence : – Amplification des phénomènes de cytoadhérence :

• GRP et autres cellules sanguines (monocytes, plaquettes etc…)

– Formation des rosettes– Ligand parasitaire : PfEMP1

La variation antigénique de la Pfemp1 joue un rôle central dans l’interaction hôte-parasite et la

pathogénèse du paludisme grave (Miller et al., 2002)

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Coupe schématique d’un microvaisseau et des interactions possible entre récepteurs endothéliaux, globules rouges

parasités ou non, leucocytes et plaquettes (Mazier et coll., 2000)

Conséquences amplification processus inflammatoire (1)

• formation de rosette et cytoadhérence– Obstruction de la microcirculation sanguine

– Amplification processus inflammatoire

– Anoxie

– Acidose métabolique (glycogenolyse en anaérobiose)

– Induction de la production de radicaux libres (NO) etc…

– dommages importants dans les organes atteints

• Phénomènes entraînant le dysfonctionnement desorganes affectés et les complications

Conséquences amplification processus inflammatoire (2)

• Neuropaludisme– destruction barrière hémoméningée– nécrose hémorragique et changement de perméabilité des

vaisseaux cervicaux• amplification processus inflammatoire

– augmentation péroxydation des protéines et des lipides– Surproduction de NO par les cellules endothéliales

• pression intracrânienne et perturbation neurotransmission• syndrome de détresse respiratoire aiguë

– acidose lactique (dégradation glucose en anaérobiose)– anorexie– hypoglycémie

• échec de la gluconéogenèse hépatique (inhibition glucose-6phosphatase et de la phosphoenolpyruvate carboxylase)

• augmentation de la consommation du glucose par l’hôte et leparasite

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Conséquences amplification processus inflammatoire (1)

– Anémie sévère :– Augmentation:

• séquestration et destruction érythrocytes parasités au niveau de la rate

• Phagocytoses érythrocytes parasités

• Hémolyse

– Carence en fer et acide folique

– Destruction érythrocytes sains par auto-immunité ou hypersplénisme

Éclatement des érythrocytes parasités

Inhibition de l’érythropoïèse Pathogenèse du paludisme grave :

Résumé

• Deux phénomènes agissant

simultanément :

– Obstruction mécanique

– Processus inflammatoire

Obstruction mécanique

• Obstruction des vaisseaux sanguins liée a

séquestration des globules rouges parasités et

autres cellules sanguines

• Plusieurs phénomènes principalement impliqués :

• Cytoadhérence

• Formation de rosette

• Diapédèse GRP et monocytes

• La circulation sanguine transporte des monocytes qui n’ont pas de fonctions macrophagiques

• Les monocytes s’activent lors de leur passage dans les tissus et deviennent des macrophages:– Ex. Cellules gliales dans le cerveau

Complications par inflammationInitiée par les macrophages

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Processus inflammatoire• Destruction tissulaire liée à une réaction immunologique

importante

• Plusieurs molécules impliquées : – cytokines (TNF-, IFN-, IL-1, IL-4, IL-10, IL-12, IL-18, TGF-

…)– radicaux libres oxygénés (NO, H2O2 …)– molécules d’adhésion (ICAM-1, VCAM, CD36 …)

• Plusieurs cellules impliquées :– Macrophages, monocytes, lymphocytes, plaquettes …

• Paludisme grave associé à une réponse immune excessive

Une pathologie multifactorielle

Le devenir clinique du paludisme chez les enfants africains dépend des facteurs:

- hôte - parasitaire - environnementaux socio-culturels