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17.10.2007 1
Leberkrankheit bei EPP
E.MinderStadtspital Triemli Zrich
[email protected]
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Hm
Protoporphyrin IX
Protoporphyrinogen IXcoproporphyrinogen-oxidase
protoporphyrinogen-oxidase
ferrochelatase
Mitochondrion Zytoplasmaamino-
levulinic acid-dehydratase
Aminolvulinsure (ALA)
glycin+
succinyl-CoA
aminolevulinic acid-synthase
Porphobilinogen (PBG)
Hydroxymethylbilan
Uroporphyrinogen III
Koproporphyrinogen III
uroporphyrinogen III- synthase
uroporphyrinogen III-decarboxylase
hydroxymethylbilane-synthase
Fe2+
Hm-Biosynthese und EPP
erythropoietischeProtoporphyrie (EPP)
Protoporphyrin IX
Hmoglobin
Cytochrome
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Das Knochenmark ist die Stelle der Blutbildung
Hmoglobin-bildung
Hmoglobin-bildung
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bermssiges Protoporphyrin wird v.a. im Knochenmark whrend der Bildung der
roten Blutkrperchen hergestellt.
Weisse Blutzellen
Blutplttchen
Bildungstelle von Blutzellen
Erythozyten
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Nach der Ausreifung treten die roten Blutzellen in die Blutzirkulation ber
Rote Blutzellen mit Protoporphyrin IX
Die roten Blutzellen verlieren rasch das bermssige Protoporphyrin es verteilt sich im ganzen Krper
Leber
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Die Leber eliminiert das berflssige Protoporphyrin
Protoporphyrin wird von der Leber aus dem Blut entnommen
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Die Leber eliminiert das berflssige Protoporphyrin
Protoporphyrin
Gallen-kanlchen
Blutgefss
Mikroskopischer Aufbau der Leber
Leberlppchen Einzelne Leberzelle
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Protoporphyrin-Ausscheidung durch die Leber
Rote Blutzellen mit berflssigem Proto-porphyrin IX
PPIX wird von der Leber aus dem Blut aufgenommen
Die Leber scheidet das Protoporphyrin in die Galle aus
Die Protoporphyrin-haltige Galle fliesst in den Darm und wird eliminiert mit dem Stuhl
Teilweise wird das ProtoporphyrinVom Darm wieder aufgenommenUnd gelangt neu in die Leber
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Protoporphyrin-Ausscheidung durch die Leber
Rote Blutzellen mit berflssigem Proto-porphyrin IX
PPIX wird von der Leber aus dem Blut aufgenommen
Die Leber scheidet das Protoporphyrin in die Galle aus
Die Protoporphyrin-haltige Galle fliesst in den Darm und wird eliminiert mit dem Stuhl
Teilweise wird das ProtoporphyrinVom Darm wieder aufgenommenUnd gelangt neu in die Leber
Protoporphyrin Protoporphyrin verstopft Gallengverstopft Gallengngenge
Protoporphyrin lProtoporphyrin lst st Gallensteinbildung ausGallensteinbildung aus
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Erhhte Risiken fr Leberkrankheit
Genetische Konstellation rezessive EPP Null Allel Mutation bermssige Methylierung der
Promotorregion
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Erhhtes Risiko fr Leberkrankheit
Genetische Konstellation rezessive EPP Null Allel Mutation bermssige
Methylierung der Promotorregion
Eltern
Kind mit rezes-siver EPP Abbau
normalNull-Allel
Methylierter Promotor > inaktiv
Weniger FECH
Rezessive EPPNull-Allel
Methylierte Promotoregion
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Erhhte Risiken fr Leberkrankheit
Genetische Konstellation rezessive EPP Null Allel Mutation bermssige Methylierung der Promotorregion
Hohe Protoporphyrinwerte in den Erythrozyten (ca > 40 mol/L [Methoden-abhngig!])
Zustzliche akute Leberkrankheit (?) Hyperthyreose (Schilddrsen-berfunktion
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Vorbeugen von Leberkrankheitdurch Vermeiden von zustzlicher Leberbelastung
Keine Alkohol-Exzesse (sich nicht betrinken!) Hepatitis A & B-Impfung (?) Vermeidung von Leber-schdigenden Arzneimittel
(?) Licht-Exposition (?)
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Jhrliche berwachung der Leberfunktion
Protoporphyrin in den Erythrozyten Stabil? Anstieg?
Stuhlporphyrine (?) Leberfunktionstests (ALT, AST, evt Bilirubin,
alkalische Phosphatase) Erhht? >2-fach erhht?
Urinporphyrine (Erhhte Urinporphyrine) Koproporphyrin I/Koproporphyrin III)
Ultraschall der Leber Zeichen fr Leberschdigung
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Behandlungen der Leberkrankheit
Rote Blutzellen mit berflssigem Proto-porphyrin IX
PPIX wird von der Leber aus dem Blut aufgenommen
Die Leber scheidet das Protoporphyrin in die Galle aus
Die Protoporphyrin-haltige Galle fliesst in den Darm und wird eliminiert mit dem Stuhl
Teilweise wird das ProtoporphyrinVom Darm wieder aufgenommenUnd gelangt neu in die Leber
Transfusionen
Reduziert Blutbildungund damit auch die Bildungvon Protoporphyrin,Negative Effekte beschrieben!
Plasmapherese: Entfernen des Protoporphyrins aus dem Blutplasma
Verstrkung des Gallenflusses durch Gallensalze, sie sind je-doch leicht leber-toxisch
Binden des Protoporphyrins an nicht-resorbierbares Harz.Dieses absorbiert jedoch auch Gallensalze
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Behandlungen der Leberkrankheit
heme
protoporphyrin IX
protoporphyrinogen IXcoproporphyrinogen-oxidase
protoporphyrinogen-oxidase
ferrochelatase
Mitochondrion Zytoplasmaamino-
levulinic acid-dehydratase
Aminolvulinsure (ALA)
glycin+
succinyl-CoA
aminolevulinic acid-synthase
Porphobilinogen (PBG)
hydroxymethylbilane
uroporphyrinogen III
coproporphyrinogen III
uroporphyrinogen III- synthase
uroporphyrinogen III-decarboxylase
hydroxymethylbilane-synthase
Fe2+
erythropoietischeProtoporphyrie (EPP)
Protoporphyrin IX
Hmoglobin
CytochromeHmatin(Wirkungs-weise unklar)
Eisen,auch negativeEffekte be-schrieben
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Lebertransplantation
Leber ist durch Protoporphyrin-Ablagerungen schwarz verfrbt
In den Leberzellen finden sichProtoporphyrin-Kristalle
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Behandlung der Leberkrankheit durch Lebertransplantation
Lebertransplantation ersetzt nur die zerstrte Leber
Die EPP wird dadurch nicht behandelt Das Risiko einer erneuten
Leberschdigung bleibt Diskutiert werden gleichzeitige /
nachfolgende Knochenmarks-transplantation (heilt EPP)
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Risiko der Lebertransplantation
Nach 5 Jahren haben 50%, nach 7 Jahren 70% einen Rckfall der Leberkrankheit
Nach 5 Jahren berleben ca 70%, Nach 7 Jahren ca 50% der Transplantierten
Eine Transplantation lst nicht alle Probleme! Weitere Verbesserungen der Behandlung sind angezeigt!
Vorbeugen ist besser!
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Behandlung der genetischen Vernderung: Gentherapie [bei EPP Musen]
Normales FECH-Gen
Pawliuk et al. 2005
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Probleme der Gentherapie
Das gesunde Gen kann sich irgendwo in der Erbsubstanz einbauen.
Dies erhht potentiell das Risiko fr Krebs. Bevor eine geeignete Steuerung des
Einbaus mglich ist, wird eine Gentherapie nicht verfgbar sein
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Zusammenfassung
Leberkrankheit bei EPP ist ausgelst durch Ablagerung des Protoporphyrins
Genetische und Umweltfaktoren knnen das Risiko erhhen
Bei hohem PPIX im Blut ist v.a. der Alkohol Konsum einzuschrnken und alle weiteren Ursachen fr Leberschden zu vermeiden.
