Les AODs (NOACs)6 ans déjà...

P. HAINAUTMédecine Interne Maladie Thromboembolique

Cliniques Univ. Saint Luc - UCL

vendredi 4 mai 18

• Les agents, leurs caractéristiques• Dans la fibrillation auriculaire (non valvulaire)• Promesses tenues dans la vraie vie ?• Posologie réduite : quand et pourquoi ?• Dans la maladie thromboembolique veineuse• Mesure effet anticoagulant : quand et comment ?• Gestion lors des procédures invasives• Hémorragies sous AODs

Anticoagulants Oraux Directs (AODs)

vendredi 4 mai 18

Anticoagulants oraux directsDabigatran

etexilatePradaxa®

RivoraxabanXarelto®

ApixabanEliquis®

EdoxabanLixiana®

Cible IIa Xa Xa Xa

Prodrogue Oui Non Non Non

Biodispon. 6,5 % 80 % (repas) 66 % 60 %

Cmax 2-4h 2-4h 3-4h 1-3h

Demi-vie 12-17h 7-11h 8-15h 9-11h

Prise 2x/j 1x/j 2x/j 1x/j

Elimination 80% rénale 33% rénale 25% rénale 50 % rénale

CYP métabol Non 32 % (3A4;2J2) Minimale (3A4) <4%

Transp. cellul. P-gp P-gp/BCRP P-gp/BCRP P-gp

Liaison prot. 30 % 92 % 90 % 50 %

vendredi 4 mai 18

Fibrillation Auriculaire

vendredi 4 mai 18

CHA2DS2-VASc

Facteur de risque

Score

Insuffisance cardiaque congestive

1

Hypertension 1Âge ≥ 75 2Diabète 1AVC / ICT / thromboembolie

2

Maladie vasculaire 1Âge : 65 à 74 ans 1Féminin 1Score maximum 9

Facteur de risque

Score

Insuffisance cardiaque congestive

1

Hypertension 1Âge ≥ 75 1Diabète 1AVC / ICT / thromboembolie

2

Score maximum 6

CHADS2

vendredi 4 mai 18

adapté deESC Guidelines 2016

H = 0F = 1

H = 1F = 2

H > 1F > 2

âge, préférences, hémorrag, biomarqueurs

vendredi 4 mai 18

Figure 1 Stroke or systemic embolic events Data are n/N, unless otherwise indicated. Heterogeneity: I 2 =47%; p=0·13. NOAC=new oral anticoagulant. RR=risk ratio. *Dabigatran 150 mg twice daily. †Rivaroxaban 20 mg once daily. ‡Apixaban 5 mg twice daily. ...

Fibrillation AuriculaireEfficacité (stroke-embolie)

Méta-analyse AODs-warfarine

CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62

vendredi 4 mai 18

FA non valvulaireEtudes ≠ Populations ≠

RE-LY ROCKET AF ARISTOTLE ENGAGE AF

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Design openblinded dose dabi

blinded blinded blinded

Patients 18113 14264 18201 21105

Median age 71,5 73 70 72

Median Chads2

2,1 3,48 2,1 2,8

Previous Stroke

20 % 54,8 % 19 % 28 %

Reduced dose

0 % 21 % 5 % 25 %

+ Aspirin 21 % 35 % 24 % 29 %

vendredi 4 mai 18

Fibrillation AuriculaireSécurité (hémorragies majeures)

Méta-analyse AODs-warfarine

CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62

Figure 3 Major bleeding Data are n/N, unless otherwise indicated. Heterogeneity: I 2 =83%; p=0·001. NOAC=new oral anticoagulant. RR=risk ratio. *Dabigatran 150 mg twice daily. †Rivaroxaban 20 mg once daily. ‡Apixaban 5 mg twice daily. §Edoxaban 60 mg on...

vendredi 4 mai 18

Fibrillation AuriculaireEfficacité et Sécurité

Méta-analyse AODs-warfarine

CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62

Figure 2 Secondary efficacy and safety outcomes Data are n/N, unless otherwise indicated. Heterogeneity: ischaemic stroke I 2 =32%, p=0·22; haemorrhagic stroke I 2 =34%, p=0·21; myocardial infarction I 2 =48%, p=0·13; all-cause mortality I 2 =0%, ...

NNT:131

NNT:218

vendredi 4 mai 18

Fibrillation AuriculaireEfficacité : stroke-embolie

Méta-analyse AODs-warfarine

CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62vendredi 4 mai 18

Fibrillation AuriculaireSécurité : hémorragies majeuresMéta-analyse AODs-warfarine

CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62vendredi 4 mai 18

AODsetsujetsâgés>75ansHémorragiesmajeures

Sharmaelal.CirculaDon2015;132:194-204

>75ans PopulaDonglobale

vendredi 4 mai 18

DOACsetsujetsâgés>75ansHémorragiesintracrâniennes

Sharmaelal.CirculaDon2015;132:194-204

>75ans PopulaDonglobale

vendredi 4 mai 18

DOACsethémorragiesmajeuresDonnéescomparées«vraievie»

Lipelal.CirculaDon2016;116:975-986

Medicaredatabase;n=45361,FA,débutanDcoagulaDonAgemédian67-70;CHADS2:1,6-2,0Propensityscorematchingpour:âge,sexe,co-morbidités,co-médicaDonsComparaisonAODsversuswarfarine

vendredi 4 mai 18

AODs et FA : la bonne posologieDabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

CrCl ≥ 50 ml/min 150 mg 2x 20 mg 5 mg 2x 60 mg

CrCl 30-49 ml/min 110 mg 2x 15 mg 5 mg 2x 30 mg

≥ 80a ou verapamil 110 mg 2x - - -

Creat > 1,5 mg/dl, ≥ 80a < 60kg * - - 2,5 mg 2x -

< 60kg, P-gp inhibit - - - 30 mg

CrCl 15-29 ml/min Contra-indication

15 mg ? 2,5 mg 2x ? 30 mg ?

CrCl < 15 ml/min Contra-indication

Contra-indication

Contra-indication

Contra-indication

* : ≥ 2 criteria; ? : no data in RCTvendredi 4 mai 18

AODsàdosesréduites(registres)Donnéescomparées«vraievie»

Nielsenetal.BMJ2017;356:j510

RegistreNaDonalDanemark;n=55644,FAnonvalvulaire;débutanDcoagulaDonDoseréduiteAOD(dabigatran110mg2x,apixaban2,5mg2x,rivaroxaban15mg)ouwarfarineAgemoyen:de71(warfarine)à83,9ans(apixaban);Propensityscorematching

vendredi 4 mai 18

AODsàdosesréduites(registres)Donnéescomparées«vraievie»

Nielsenetal.BMJ2017;356:j510

RegistreNaDonalDanemark;n=55644,FAnonvalvulaire;débutanDcoagulaDonDoseréduiteAOD(dabigatran110mg2x,apixaban2,5mg2x,rivaroxaban15mg)ouwarfarineAgemoyen:de71(warfarine)à83,9ans(apix);Propensityscorematching

vendredi 4 mai 18

• Fibrillation auriculaire non valvulaire : à l’exclusion de sténose mitrale modérée à serrée et des valves mécaniques

• Tous les AODs réduisent AVC hémorragiques et hémorragies intracrâniennes

• Individualiser choix en fonction de la balance risque thrombotique/risque hémorragique

• Respecter les posologies...(dose réduite seulement si justifiée)

• Dabigatran, rivaroxaban, edoxaban 60 mg augmentent le risque d’hémorragie digestive

• Dabigatran : légère augmentation risque infarctus myocardique

vendredi 4 mai 18

Maladie thromboembolique

veineuse

vendredi 4 mai 18

HBPM ≥ 5 jours

Anti-vitamine K

INR ≥ 2INR ≥ 2

24 h

≥ 3 mois ..........

Aigu Intermédiaire Prolongé

15 mg 2x 3 sem Rivaroxaban Xarelto® 20 mg 1x

2,5 mg 2x

HBPM 5-7 jours Dabigatran Pradaxa® 150 mg 2x

10 mg 2x 1 sem Apixaban Eliquis® 5 mg 2x

Edoxaban Lixiana® 60 mg 1xHBPM 5-7 jours

20 mg 1x20 mg (10 mg*) 1x

vendredi 4 mai 18

AODs et MTEVEfficacité

Van der Hulle et al. J Thromb Haemost 2014; 12: 320-8

vendredi 4 mai 18

AODs vs AVKSécurité

Van der Hulle et al. J Thromb Haemost 2014; 12: 320-8

Hgie Majeure

Hgie intracran.

Hgie mortelle

Hgie site critique

vendredi 4 mai 18

AODs vs AVKSécurité

Nick van Es et al. Blood 2014;124:1968-1975

NNT: 894 NNT: 481

vendredi 4 mai 18

• AODs : efficacité non inférieure au traitement par HBPM-AVK.

• AODs : réduction significative des hémorragies majeures, intracrâniennes et mortelles par rapport au traitement par HBPM-AVK.

• Le traitement par AODs sans héparinothérapie initiale (apixaban et rivaroxaban) n’altère pas l’efficacité et la sécurité accrue des AODs.

VTE et AODs

vendredi 4 mai 18

• PAS DE MONITORING REGULIER

• Evènement thrombotique sous traitement- échec thérapeutique ?- non compliance ?- médications associées ?

• Hémorragie sous traitement- surdosage ?- accumulation ?

• Intervention urgente- effet anticoagulant résiduel ?- pas de cut off du risque hémorragique

• Poids extrêmes• Interactions médicamenteuses

AODsMesure effet anticoagulant : quand et pourquoi ?

vendredi 4 mai 18

Quels tests ?Traitement par AODs

• Mesure effet anticoagulant• Tests routine = information limitée

• Anti-IIa (dabigatran, Pradaxa®) :• TCA ≥ 2x lim sup à la vallée = risque hémorrag.• Tps Thrombine (TT) = pas de médicament circ.

• Anti-Xa• Tps prothrombine (TP) allongé = prise de rivaroxaban (Xarelto®) au cours 6-8 dern. heures variable pour apixaban (Eliquis®) et edoxaban (Lixiana®), dépend thromboplastine utilisée

vendredi 4 mai 18

Quels tests ?

Traitement par AOD• Mesure effet anticoagulant

• Tests spécifiques :• Anti-IIa (dabigatran, Pradaxa®) :

• Tps thrombine dilué (Hemoclot) =[dabigatran]• Anti-Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban...)

• Test chromogénique anti-Xa = [anti-Xa]

vendredi 4 mai 18

chirurgie - procédures invasivesrivaroxaban - apixaban - edoxaban

Arrêt avant procédure

Reprise après procédure

Procédures mineures ≥ 12 h hémostase

Procédures majeuresrisque hgique normal ≥ 24 h ≥ 24 hCl Créat 15-30 ml/min ≥ 36 h ≥ 24 h

risque hgique élevé ≥ 48 h ≥48 h*(HBPM)

* en fonction hémostase post-opératoirevendredi 4 mai 18

chirurgie - procédures invasivesDabigatran

Fonction rénale(clairance créatinine)

Arrêt avant procédureArrêt avant procédureReprise après

procédureRisque hgique

normalRisque hgique

élevé

≥ 80 ml/min ≥24 h ≥48 h ≥24-48h*

50 - 79 ml/min ≥36 h ≥72 h ≥24-48h*

30 - 50 ml/min ≥48 h ≥96h ≥24-48h*

* en fonction hémostase post-opératoirevendredi 4 mai 18

ESC Guidelines 2016

vendredi 4 mai 18

Neutralisation des AODs

Agent Structure Mécanisme Neutralisation

Disponible

IdarucizumabPrax-bind®

Fabhumanisé

Liaison haute affinitédabigatran

5000 mg IVneutralisatcomplète

5/2016

PRT064445

Andexanet®

F. Xarecombinnon agoniste

liaison haute affinitérivaro-, api-, edoxabanhéparine-AT

bolus + perfusion IVneutralisat92-97 %

?

PER977

Ariparine®ph I en cours

Moléculesynthétique

liaison covalente- anti-Xa- anti-IIa- HBPM, HNF- fondaparinux

bolusneutralisat10-20 min

??

vendredi 4 mai 18

Conclusions (I)• Dans le traitement de la FA et de la VTE, • AODs constituent un er choix pour la majorité des patients :

• simplicité utilisation• réduction des hémorragies graves (intracrâniennes)

• réduction interactions médicamenteuses• absence interactions alimentaires

• Posologie adaptée au patient; dose réduite inappropriée = perte efficacité

• Choix individualisé en fonction profil patient

vendredi 4 mai 18

Conclusions (II)Ils ne conviennent pas à certains patients

• Indications spécifiques des HBPM et AVK• Saignements muqueux e.a digestifs, urinaires, ORL,..• Effets secondaires, intolérance• Contre-indications :

• Insuffisance rénale sévère• Interactions médicamenteuses• Grossesse, allaitement

vendredi 4 mai 18