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  • Les enjeux des essais cliniques dans les maladies rares

    Marie-Laurence GOURLAY-CHU , MD

    Responsable Mdical AM GENETHON

  • LES MALADIES RARES EN EUROPE

    - DEFINITION : PREVALENCE: - FRANCE : maladie affectant < 30 000 personnes

    - EUROPE : maladie affectant < 1/ 2000 personnes

    - USA : maladie affectant < 1/ 5000 personnes

    - 6000-8000 MALADIES RARES DONT 80% DORIGINE GENETIQUE

    - INTENSIFICATION DE LA RECHERCHE EN GENETIQUE: 6 gnes en 1936 3800 en 2015 - 20 MILLIONS DEUROPEENS dont 3 MILLIONS DE

    FRANCAIS dont 50% denfants 2

  • LES MO EN EUROPE

    - REGLEMENT EUROPEEN : - Mesures incitatives

    - COMP : Committee for Orphan Medicinal Products - Dsignation des MO

    - 1800 demandes depuis 2000 et 1230 opinions positives dont 80

    pour ATMP

    - 82 AMM octroyes en 2014 dont 17 MO - 85 AMM octroyes depuis 2000 pour des MO dont 45% en

    oncologie

    3

  • LES MO EN EUROPE

    - MEDICAMENT ORPHELIN destin au ttt des maladies rares

    - DESIGNATION MO : Diagnostic, prvention ou traitement dune affection

    entranant une menace pour la vie ou une invalidit chronique ne touchant pas plus de cinq personnes sur 10 000 dans la Communaut europenne

    Exemples : Traitement de lhmophilie B : AAV contenant le gne du facteur IX Traitement de la sclrose systmique : Nitroglycrine Traitement du syndrome de Wolfram : Valproate de sodium

    4

  • LES MO EN EUROPE

    - REGLEMENT EUROPEEN : MESURES INCITATIVES - Commerciales : exclusivit 10 ans sauf si mdicament avec

    efficacit suprieure ( USA : 7 / JAPON : 10 )

    - Administrative : Rduction des redevances

    AMM conditionnelle ou ss circonstances

    exceptionnelles

    Protocol assistance

    COUT COMMUNAUTE : plus de 6 M euros par an

    5

  • LES MO EN EUROPE

    MEDICAMENTS ORPHELINS ET PREVALENCE DE LA MALADIE ( source EMA ) ( < 5/ 10 000 )

    6

    36%

  • LES MO EN EUROPE

    MEDICAMENTS ORPHELINS ET AMM ( source EMA )

    7

  • LE DEVELOPPEMENT CLINIQUE DES MO

    8

  • LE CAS GENERAL

  • 50 100 patients

    Phase 1/2

    Efficacit tolrance, et dtermination

    de la dose optimale

    10 30 patients

    2 6 M

    Phase 2/3 Preuve statistique de linnocuit et de

    lefficacit thrapeutique

    5 12 M

    ~ 2 5 ans ~ 3 6 ans Illimit

    LE CAS DES MALADIES RARES

    AMM

    Les phases I, II et III sont souvent confondues

    Phase 4

    PMS Tolrance long terme

  • LE DEVELOPPEMENT CLINIQUE MR

    11

    LES MALADIES RARES :

    LA COMPLEXITE DU DEVELOPPMENT CLINIQUE

  • LES ENJEUX DU DVT CLINIQUE MR

    12

    - 1 - Rglementation et Dlais - 2 - Le design des essais

    - 3 - Les considrations thiques - 4 - Linnovation technologique dans le cas

    des TG et TC

  • 1- REGLEMENTATION et DELAIS

    - 2001 : Directive europenne (2011/20/EC) -2012 : Rglement essais cliniques publi en 2014 pour entrer en vigueur en mai 2016

    - Remplacer la directive ( phase de transition )

    - Acclrer et simplifier les procdures dautorisation

    - Renforcer la comptitivit de la recherche europenne et linnovation

    - Faciliter laccs aux traitements innovants tout en garantissant la

    scurit des patients

    - Renforcer la transparence de la conduite des EC dans UE de

    lautorisation la publication ( eudraCT)

    13

  • 1- REGLEMENTATION et DELAIS

    - Autorits comptentes : Accord explicite - TG : min 120 jours - TC : 90 180 jours

    - Comits dthiques : 2 mois non spcifique

    - Soumissions en parallle ou squentielles Au total, dlai de 4 9 mois pour

    autorisation essai clinique

  • LES ELEMENTS DE REPONSE

    Partie I Evaluation par un Etat Membre

    rapporteur

    Partie II Evaluation par

    chaque Etat Membre concern

    15

    Portail europen

    Dcision : 60-91 jrs

  • LES ELEMENTS DE REPONSE

    Partie I Aspects scientifiques et

    mthodologique Examen rapide et

    coordonn : homognit des essais

    Partie II Aspects thiques et

    spcificits nationales : Consentement spcifique analyse gntique

    Consentement spcifique si population pdiatrique

    Examen concomitant

    16

    Portail europen

    Dcision Nationale

  • 2 - LE DESIGN DES ETUDES

    1 - Le manque de donnes pidmiologiques - Connaissance de lhistoire naturelle de la maladie - Maladies rares invisibles dans les systmes

    dinformation de sant usuels ( ICD10)

    - Choix des populations cibles, des critres dvaluation et des dures de suivi pour essais cliniques

    - Population de rfrence en cas dtude non contrle

    17

  • LES ELEMENTS DE REPONSE

    1- Donnes pidmiologiques :

    - Partage des registres patients par mise en place de partenariats public/priv/associations - Orphacode

    18

  • 2 - LE DESIGN DES ETUDES

    2 La mconnaissance de la maladie - Mal documente : Epidmiologie, histoire naturelle,

    tiologies

    - Peu connue : nombre dexperts limit, formation mdicale non adapte, diagnostic tardif, manque de

    rfrentiels de prise en charge

    - Pas de rfrence en terme de recherche clinique : Pas ou peu dtudes antrieures , pas de directives

    explicites des autorits de sant

    19

  • LES ELEMENTS DE REPONSE

    2 Connaissance de la maladie : - Favoriser la recherche

    En 2014 : 7964 projets de recherche dans UE pour 2129

    maladies rares

    dont : 2257 tudes cliniques sur 595 maladies rares dans

    30 pays europens

    - Rle conjoint tats / Institutions / Priv : Plans nationaux: Plan maladies rares en France

    Financements europens : H2020 , FP7

    Initiatives prives: Tlthon

    20

  • 2 - LE DESIGN DES ETUDES

    3 La mthodologie des tudes : - des effectifs restreints

    Maladie rare par dfinition : difficult de recrutement

    Maladie htrogne en terme de gravit : population cible

    restreinte selon phnotype et gnotype

    Dispersion gographique des patients : difficult de mise en

    place et suivi des tudes / problmes logistiques du

    traitement et du suivi des patients issus dun autre pays de

    UE / problmes thiques de linclusion de patients hors UE

    21

  • LES ELEMENTS DE REPONSE

    3 La mthodologie des tudes : - Recrutement et effectifs

    Accs au registres avec gnotype et phnotypes

    Actualisation des registres : donnes cliniques

    Collaboration avec les associations de patients

    Evolution de conventions de prise en charge au sein de lUE :

    facilitation de collaboration inter-tats pour la prise en charge

    de patients : Directive soins transfrontaliers

    22

  • 2 - LE DESIGN DES ETUDES

    3 La mthodologie des tudes - des designs traditionnels non adapts

    Gold standard : tude randomise, contrle en DA Si possible ( rarement ) : petits effectifs, htrognit,

    critres dvaluation peu spcifique : puissance faible

    Souvent impossible : pas de groupe contrle, pas de DA,

    intervalle de scurit entre 2 patients, conclusion sur peu de

    patients : niveau de preuve faible difficult dinterprtation

    23

  • 2 - LE DESIGN DES ETUDES

    3 La mthodologie des tudes - des tudes longues et couteuses

    Des critres dvaluations peu prcoces ( 1 2 ans )

    Des suivis prolongs ( 5 ans minimum voire 10 ans ) en

    terme defficacit ( maintien prolong ) et de tolrance ( effets

    long terme retards)

    24

  • LES ELEMENTS DE REPONSE

    3 La mthodologie des tudes : - Des designs traditionnels non adapts

    Choix des critres dvaluation : critres et mesures

    objectives

    Associer critres de substitution : marqueurs permettant

    mesure objective et plus prcoce mais parfois inexistant ou

    sans corrlation relle avec volution clinique ou avec leffet

    du traitement , validation complexe et couteuse

    25

  • LES ELEMENTS DE REPONSE

    3 La mthodologie des tudes : - Des designs traditionnels non adapts

    Choix du design de ltude :

    Design adaptatifs phases combines I/II et II/III

    - Des tudes longues et couteuses Planifier 2 phases : une tude de dmonstration du rapport B/

    R favorable suivie dune tude de follow-up long terme

    Viser lAMM sous circonstances exceptionnelles en

    prvoyant la mise en place de PGR incluant des PASS et des

    PAES

    26

  • LES ELEMENTS DE REPONSE

    3 La mthodologie des tudes : - Recours prcoce aux avis scientifiques pour

    VALIDER des stratgies de dveloppement clinique et

    SENSIBILISER les autorits comptentes aux complexits

    de ce type de dveloppement clinique

    Dans le cadre des PIP ( si population pdiatrique )

    Dans le cadre des protocol assistance et des avis

    scientifiques ( EMA)

    Dans le cadre des pre-IND meetings ( FDA )

    27

  • 3 - LETHIQUE

    -Des contraintes thiques dans les MR identiques celles des maladies frquentes :

    - Consentement clair - Evaluation superposable du rapport B/R - Avis des CE requis

    -Des spcificits souvent rencontres : - Populations pdiatriques - Mdicaments innovants

    28

  • 4 LINNOVATION TECHNOLOGIQUE

    - Mdicaments innovants Bouleversement du business model des industriels Investissement dans de nouveaux outil Augmentation de la complexit de la recherche clinique Cas des thrapies cellulaires dans un contexte

    dautogreffe de CSH transduites : pas denjeux thiques

    spcifique

    29

  • ILLUSTRATION : LE DEVELOPPEMENT DUNE

    THERAPIE GENIQUE DANS UNE MALADIE RARE :

    la greffe autologue de CSH transduites dans le traitement de la Granulomatose Septique Chronique

  • Congenital immunodeficiency disorder

    (incidence: 1: 250 000)

    Inability of phagocytes to kill microorganisms

    Clinical manifestation:

    severe recurrent bacterial & fungal infections

    Life expectancy: 30 - 40 years

    X-linked Chronic Granulomatous Disease (X-CGD)

  • The product

    Purification of CD34+ cells Conditioning regimen

    Infusion

    Transduction with lentiviral vector Stimulation with cytokines

    Ex vivo gene therapy with last-generation lentiviral vector pCCLChimGp91s

  • Study design

    Very small number of patients: environ 200 en Europe

    International multicenter study:

    N = 20 patients

    3 countries

    une tude non contrle non randomise en ouvert

    une tude du B/R sur 2 ans complt par un suivi de 3 ans

    une population mixte adulte et pdiatrique

  • Regulatory Strategy

    1. Submission of the Orphan Drug Designation + Protocol assistance

    2. Submission of the Pediatric Investigational Plan to the EMA 3. Meeting with national agencies of all participating countries: Presentation of the project and the dossier to minimize contradictory questions as Clinical Trial Application (CTA) are under national responsabilities of the agencies 4. Submission of the study in 3 countries

  • CONCLUSION : THERAPIES GENIQUES ET CELLULAIRES DANS LES MALADIES RARES -Une double complexit : -MR : peu de patients / population pdiatrique/ peu de centres car peu dexperts / design non adapts / critres complexes / suivis longs /cots levs - TC et TG : une technologie complexe / une logistique complique /un cot lev -LES DEUX : une rglementation spcifique aux exigences similaires celles des mdicaments pour les maladies frquentes notamment sur lanalyse du rapport B/R et sur les contraintes thiques

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