LES FAMILLES THERAPEUTIQUES - sfrms- .LES RECEPTEURS GABA Type 1 sédation SNC Type 2 anxiolyse (hippocampe,

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  • LES FAMILLES THERAPEUTIQUES

    Vronique Viot-Blanc Hpital Lariboisire

  • PLAN

    Les hypnotiques non-BZD Les BZDLes autres LavenirLa consommation en France

  • LES RECEPTEURS GABA

    Type 1 sdation SNCType 2 anxiolyse (hippocampe, molle pinire, striatum) Type 3 (cervelet)

    anticonvulsionmyorelaxationamnsiantdpendance

  • Complexe supramolculaire GABAA-BZD

    Philip G. Janicak, MD (Chicago)

  • BZD binding site is on GABAA subunits

    Most benzodiazepines bind nonselectively to GABAA subunits

    Zolpidem and zaleplon bind more selectively to GABAA1a subunits

    BzRA Mechanism of Action

    Landolt HP, Gillin JC. CNS Drugs. 2000; Lunesta PI. 2005; Mendelson WB, et al. Sleep Med Rev. 2004.

    Site de liaison BZD: GABA A Site de liaison BZD: GABA A

    Site de liaison Site de liaison ZZ : GABA : GABA A1aA1a

    Agonistes GABA partielsAgonistes GABA partiels

    GabaGabaMuscimolMuscimolBicucullineBicuculline

    BZDBZDB B carbolinescarbolinesimidazopyridinesimidazopyridines

    Canal chloreCanal chlore

    LES RECEPTEURS GABA LES RECEPTEURS GABA -- 22

  • Agonistes des recepteurs BZD (BZD + zolpidem, zopiclone, zaleplon)

    Efficace dans le traitement de linsomnie court terme Pas dtude long terme (sauf eszopiclone)Effets indsirables

    sdation diurne rsiduelle altration cognitive incoordination motrice, dpendance , rebond dinsomnie

    Effet moindre pour les plus rcents en raison des demi-vies courtesPas de problme majeur dabus Besoin dtudes sur les effets long terme

  • ZOLPIDEM (Stilnox et gnriques) 10mg

    ImidazopyridineGrande affinit in vitro pour les BZD1 (ou omega 3)Absorption plus lente (2,5h)Pas de mtabolite actifDemi-vie dlimination courte (2,5 3h)Idal pour linsomnie dendormissementRebond dinsomnie intra-nuit? Peu deffets rsiduelsPeu deffets indsirables

  • ZOPICLONE (Imovane + gnriques) 7,5 mg

    Cyclopyrrolonese fixe sur les rcepteurs BZD de faon non spcifiqueabsorption rapide (0,5 1,5h)un mtabolite actif (desmethyl-Z)demi-vie dlimination 3,5 6harchitecture de sommeil peu modifie (SP)SOL augment la premire nuitmoindre rebond larrt qu avec les BZDmoins deffets rsiduels sur la vigilance diurnelaisse parfois un got dsagrable

  • Les benzodiazpines

    Molcule Spcialit Demi-vieNitrazpam MOGADON 23 hEstazolam NUCTALON 24 hFlunitrazpam ROHYPNOL 19 hLoprazolam HAVLANE 8 hLormtazpam NOCTAMIDE 10 hTmazpam NORMISON 8-10 hTriazolam HALCION 3 h

  • BENZODIAZEPINES NON HYPNOTIQUES

    Effet anxiolytique, y compris diurnebromazepam (Lexomil),lorazepam (Temesta) oxazpam (Seresta )clonazepam (Rivotril)

  • LES EFFETS DES BZD SUR LE SOMMEIL

    Effet anti-veil Inhibition transitoire du SPInhibition du sommeil ondes lentesAugmentation du stade 2 Micro architecture:

    augmentation en nombre et en dure des fuseauxaugmentation des frquences rapides

  • EFFETS INDESIRABLES DES BZD

    Rebond dinsomnie ou danxit larrt (cauchemars, rveil prmatur pour les demi-vie courtes)Sevrage: (irritabilit, cphales, nauses, crises convulsives, hyperesthsie sensorielle...) - immdiat,

    retard (3 8 jours)ou absent

  • Caratristiques pharmacocintiques

    Ralentissement du mtabolismeAllongement de la demi-vieAccentuation des effets rsiduelsRisque daccumulation et de surdosage

  • L apparition et la dure de l amnsie varient en fonction du produit

    rapidit d absorptionvolume de distributionlipophilie

    Temps

    Concentration plasmatiqueTmax

  • EFFETS INDESIRABLES DES BZD

    Effets rsiduels sur la vigilance diurne Ataxie et chutes chez le sujet g (mortalit?)

    (H. Allain drugs and aging, 2005) Altrations mnsiques

  • EFFETS RESIDUELS

    Conduite automobileChute, fracture de hancheTroubles cognitifs, mnsiques

  • 5535 patients sous hypnotiques et 2318 sous placeboIncidence de la dpression 2% sous hypnotiques et 0.9% sous placebo (p

  • ANTIDEPRESSEURS

    Utilisation dans linsomnie en augmentation (trazodone: effet sdatif et amlioration des paramtres de sommeil court terme) Pas dtudes en chronique Doxpine efficacit dmontre 4 semainesAmytryptiline, mirtazapine , miansrine ???Effets indsirables ? rapport bnfice /risque?Relation dose rponse?

  • ANTIDEPRESSEURS SEDATIFS

    Tricycliquestrimipramine (Surmontil)amitryptline (Laroxyl)doxpine (Quitaxon)

    Autresmiansrine (Athymil)mirtazapine (Norset)NEFAZODONE (Serzone) non disponible

    IRSIRSfluvoxaminefluvoxamine ((FloxyfralFloxyfral))paroxtineparoxtine ((DeroxatDeroxat))venlafaxinevenlafaxine ((EffexorEffexor))sertralinesertraline ((SeropramSeropram, , seroplexseroplex))

    Aucune indicationAucune indicationPas ou peu dtudesPas ou peu dtudes

  • Antidepresseurs

    Incidence de la Somnolence/Sedation en aigu

    05

    10152025303540

    mirta

    zepin

    eve

    nlafax

    inepa

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    prop

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    f pat

    ient

    s A

    D -

    PLO

    PDR 2001: Incidence on Active (AD) Incidence on Placebo (PLO)

  • ANTIDEPRESSEURS UTILISES COMME HYPNOTIQUES

    Dans linsomnie non dpressive, petites doses de produits sdatifsAbsence dtudes Avantages: pas de dpendance? pas de tolrance?Effet long terme ?

  • EFFETS INDESIRABLESSUR LE SOMMEIL ET LA VIGILANCE

    Troubles du comportement en SP (IRS) durables: 14 moisApparition ou aggravation dun SJSR ou MPMBruxisme (venlafaxine, fluoxtine, sertraline)Suppression de la tumescence pnienne nocturneEffets rsiduels diurnes en dbut de traitementTroubles cognitifs lis au profil anticholinergique (glaucome, HBP)Rebond d insomnie l arrtCauchemars larrt (rebond de SP)Fragmentation du sommeil (IRS)Rduction de la quantit de SP

  • ANTIHISTAMINIQUES

    Moins de troubles mnsiquesFaible dpendanceAltration rsiduelle de la vigilance possibleEffets anticholinergiques (troubles cognitifs, confusion, glaucome, HBP)

    HYDROXYZINE (Atarax) 25, 100mg Anxiolytique 50 mg/j avec effet rmanent 3 mois Peu deffets sur les fonctions cognitives Bon effet subjectif

  • PHENOTHIAZINES

    DOXYLAMINE (Donormyl, 15 mg) (Mrprine, 6,5mg) sans ordonnanceALIMEMAZINE (Thralne)NIAPRAZINE (Nopron)

    PROMETHAZINE (Phnergan) pas de modification du SOL, effet modr sur le SPACEPROMETAZINENoctran 10 (+acpromazine + clorazpate =tranxne)Mpronizine (+mprobamate)

  • LES PLANTES(passiflore, valriane, aubpine...)

    SANS PHENOBARBITALCraetegol EuphytoseLnicalm Sympavagol

    Indication I lgresIndication I lgresPas dtudesPas dtudes

  • Quelques chiffres en 2002

    Plus de 35 millions de botes dhypnotiques ont t rembourses (+1.8%)8.8% de la population a pris un hypnotique au moins une fois dans lanne et 3,7% les prennent de faon rgulire Le psychotrope le plus prescrit est le zolpidem (14 millions de botes). Cest le 5me mdicament le plus prescrit en France

  • La France en tte de la consommation dhypnotiques

    0

    2

    4

    6

    8

    10

    12

    14

    US Europe

    doseunitaire/Hb

  • Consommation d'hypnotiques, en France, exprime en DDD pour 1000 personnes/jour. Source : Donnes du Rgime gnral. CNAMTS-DSES. Octobre 2006

    5,3 4,9 4,8 4,6

    28,3 28,2 27,8 27,7

    0

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    45

    2002 2003 2004 2005

    Hypnotiques 1/2 vie longue ou interm.Hypnotiques 1/2 vie courte

  • Consommation mensuelle d'anxiolytiques et d'hypnotiques, (donnes corriges du nombre de jours ouvrables dans le mois). Source : Donnes du Rgime gnral. CNAMTS-DSES. Octobre 2006.

    20

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    65jan

    v-04

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    5

    ddd/

    1 00

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    AnxiolytiquesHypnotiques

  • Rpartition de la population selon le nombre de boites consommes dans lanne. Source : CNAMTS-DSES. Octobre 2006

    n* % n* % une boite 3,2 32,7% 0,9 17,8%

    2 ou 3 boites 2,0 21,1% 1,2 24,4%4 10 boites 2,2 22,8% 1,2 25,6%

    11 et plus 2,3 23,4% 1,5 32,2%9,6 4,8

    * en millions de personnes traites; estimation l'ensemble de la population franaise

    Anxiolytiques Hypnotiques

  • Part de la population protge ayant consomm au moins 4 boites d'hypnotiques en 2005

    Source : Donnes du Rgime gnral. CNAMTS-DSES. Octobre 2006

    0,1%0,6%

    1,7%

    3,3%

    5,6%

    6,9%

    9,9%

    14,4%

    12,4%

    0,0% 0,1%0,8%

    2,4%

    5,1%

    8,7%

    10,9%

    17,6%16,8%

    14,7%

    0,0%

    2,0%

    4,0%

    6,0%

    8,0%

    10,0%

    12,0%

    14,0%

    16,0%

    18,0%

    20,0%

    0 9 ans 10 19 ans 20 29 ans 30 39 ans 40 49 ans 50 59 ans 60 69 ans 70 79 ans 80 89 ans 90 ans etplus

    Hommes Femmes

  • Alcool et hypnotiquesFemmes

    Hommes

  • Mdicaments du futur

    Phase 1Phase 1Phase 1

    Phase 2

    Phase 3

    Marketed

    MelatoninMelatoninagonistsagonists

    Extra Extra synapticsynapticGABAGABAA4 A4 agonistagonist

    HH11 agonistsagonists

    5HT5HT2A2A agonistsagonists

    B