Les grandes classes pharmacologiques d’immunosuppresseurs

Différents protocoles Emmanuel Morelon

Département deTransplantation INSERM U 851

Hôpital Edouard Herriot, Lyon, France

CUEN Décembre 2012

Anti-IL2Ra

C-i

MMF

FK778

mTOR-i

Myfortic

FTY720

1990 2000 2010

Campath-1H HuAnti-CD3 Belatacept

Mizoribine

2002 2004 2006 2008

corticosteroids

ATG

What is the question ?

azathioprine

OKT3

AEB 071

Jak 3 inh

Réponse alloimmune

Lysis of graft cells

CD4+ CD8+

CD4+ CD8+ CD8+

Cytokines (IL2)

Mécanismes d’action des immunosuppresseurs

AEB 071

Mécanismes d’action Molécules

Déplétants

Pan-déplétants (déplétants T et B) -Alemtuzumab (Campath-1H)

Déplétants T -Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire -OKT3* : déplétion de 20% du pool lymphocytaire T

Déplétant B Rituximab

Inhibition migration lymphocytaire FTY 720

Inhibiteurs de l’activation

lymphocytaire

Inhibiteurs du signal 1

Anti-calcineurine -Ciclosporine A -Tacrolimus

Autre -OKT3* et autres anticorps antiCD3

Inhibiteurs du signal 2 Belatacept

Inhibiteurs du signal 1 et du signal 2 AEB 071

Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire

Inhibiteurs du signal 3 (G1→S)

-anti-CD25 -inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3

Inhibiteurs de la synthèse des Acides nucléiques

Bases puriques -Azathioprine -Mycophénolate mofétil

Bases pyrimidiques -Leflunomide. FK778

-Brequinar Alkylant -Cyclophosphamide

AEB 071

Halloran P et al NEJM 2004

Blocage de l’activation lymphocytaire: Blocage du signal 1

Inhibiteurs de la calcineurine: pharmacologie

Ciclosporine •  Deux formes principales per os:

–  Sandimmun : formulation conventionnelle

–  Néoral : microémulsion •  Il existe une forme intra-veineuse

de la ciclosporine •  La ciclosporine est métabolisée

par le cytochrome P450 •  T0 :150-250 ng/ml au début de la

greffe, puis de 150-100 ng/ml après la première année

•  Le C2 permettrait d’améliorer le rapport efficacité/toxicité

Tacrolimus •  Macrolide •  Métabolisé par le cytochrome

P450 •  Forme intraveineuse très peu

utilisée car toxique •  Dose: 0.1mg/kg/jour en deux

prises •  T0: 8-15 ng/ml en début de greffe,

puis 5-10 ng/ml ensuite •  Advagraf: galénique forme retard

du tacrolimus permettant une seule prise

Intérêt des CNI

•  Blocage du signal 1 signal non redondant •  Puissante immunosuppression •  Utilisable en monothérapie •  Blocage de la réponse mémoire •  Bonne tolérance à faible dose (pas d’intolérance

symptomatique) •  Peu d’aléa dans les effets secondaires au long

cours

Inhibiteurs de la calcineurine: effets secondaires

•  Néphrotoxicité –  Aigue et fonctionnelle, réversible –  Chronique, fibrose et atteinte artériolaire, non réversible

•  Neurologiques: –  Tremblements, convulsions, encéphalopathies

•  Vasculaires: –  Microangiopathie thrombotique –  HTA

•  Métaboliques: –  hyperlipidémie, –  diabète (tacrolimus)

•  Hyperplasie gingivale (ciclosporine) •  Hypertrichose (ciclosporine) •  Alopécie (tacrolimus) •  Ostéodystrophie osseuse •  Toxicité hépatique •  Favorisent les tumeurs

Blocage de l’activation lymphocytaire: Blocage du signal 2

AEB 071

T-cells require co-stimulation for full activation

CD80 / 86 - CD28 is the most important co-stimulatory pathway*

•  Cytokine production

•  T-cell proliferation

Antigen triggers T-cell receptor Signal 1

*Other co-stimulatory pathways exist that also serve this role

•  No cytokine production •  No cell division •  Becomes anergic •  Undergoes apoptosis

Signal 1 only

No Signal 2

TCR signal only = no activation Signal 2

Co-stimulation between ligands Belatacept

Bélatacept : LEA29Y (BMS-224818) CTLA4Ig re-engineered for transplantation

LEA29Y Phase II dose-finding study design

*All patients received MMF, basiliximab, and corticosteroid-tapering regimen

Clinical endpoint (LEA29Y arms unblinded)

Clinical endpoint Randomization

1 month 3 months 6 months 1 year

150–400 ng/ml 150–300 ng/ml CsA (7±3 mg/kg daily)*

LEA29Y*

15 29 43 57 71 85 10 mg/kg

113 141 169

5 mg/kg every 4 or 8 weeks

5 mg/kg every 4 or 8 weeks

DAY 1 5

‘LOW’

‘HIGH’

10 mg/kg

Vicenti NEJM 2005

Vincenti et al, AJT 2010

Belatacept versus cyclosporine: The Benefit study

Vincenti et al, AJT 2010

Belatacept versus cyclosporine: The Benefit study

Attention: plus de PTLD avec atteinte du SNC sous belatacept chez

Les patients EBV D+/R-

Bélatacept: le nouvel immunosuppresseur idéal ?

•  Nouveau mode d’action •  Spécifique du co-signal •  Efficace et bien toléré •  Non néphrotoxique •  Pas d’effet secondaire métabolique •  Potentialité pour remplacer les CNI •  Potentialité pour induire la tolérance •  Effet sur le rejet chronique? •  Effet sur la réponse humorale ? •  Attention au PTLD et pas de galénique entérale

Mécanismes d’action Molécules

Déplétants

Pan-déplétants (déplétants T et B) -Alemtuzumab (Campath-1H)

Déplétants T -Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire -OKT3* : déplétion de 20% du pool lymphocytaire T

Déplétant B Rituximab

Inhibition migration lymphocytaire FTY 720

Inhibiteurs de l’activation

lymphocytaire

Inhibiteurs du signal 1

Anti-calcineurine -Ciclosporine A -Tacrolimus

Autre -OKT3* et autres anticorps antiCD3

Inhibiteurs du signal 2 Belatacept

Inhibiteurs du signal 1 et du signal 2 AEB 071

Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire

Inhibiteurs du signal 3 (G1→S)

-anti-CD25

-inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3

Inhibiteurs de la synthèse des Acides nucléiques

Bases puriques -Azathioprine -Mycophénolate mofétil

Bases pyrimidiques -Leflunomide. FK778

-Brequinar Alkylant -Cyclophosphamide

AEB 071

Blocage de la prolifération lymphocytaire: Blocage du signal 3

Halloran P et al NEJM 2004

Inhibiteurs de la protéine mTOR: sirolimus et everolimus

FKBP RAPA

mTOR

P70S6 kinase

Cycle cellulaire

G1 S

Cytokine receptor

Growth factor receptor

I11, IL2, IL3, IL4, IL6, IL7, �IL12, IL15 FGFb, IGF1, PDGF, TGFb

mTOR Inhibitors Sirolimus Everolimus

No nephrotoxicity ?

Inhibition of chronic rejection

VSMC proliferation Endothelial cell proliferation Fibroblast proliferation

FGFb, IGF1, PDGF, TGFb

In vivo and in vitro Human and animal studies

Immunosuppression

T lymphocyte proliferation B lymphocyte proliferation

I1, ILL2, IL3, IL4, IL6, IL7, �IL12, IL15

Alloantigen Mitogen

In vivo and in vitro Human and animal studies

EBV+B cell proliferation Metastatic tumor growth (VEGF) Tumor cell proliferation

Anti-tumor properties

In vivo and in vitro Animal studies

Immunomodulation

Do not inhibit • IL2 dependent apoptosis • signal 1

Tolerance induction

M

M

G2

S

G1

G0

Cell Cycle

p27kip1 Nourse et al., 1994

Cyclins

IL-10

Tumor Cell

Jak/STATs

Nepomuceno et al., 2003

Tumor Cell

E-cadherin

Tumor Cell

Tumor Cell

Tumor Cell Luan et al., 2002

Metastasis

E-cadherin

Lymphocytes

Transplant Rejection

?

Tumor Growth

Endothelial Cells

Angiogenesis Guba et al., 2002

PI3K

p70 S6K

mTOR

IL-2 VEGF

Cell Proliferation

Rapamycin

Cell Membrane

Akt

PTEN

Reported Effects of Rapamycin on Cancer-Transplantation

Tumor Cells

Hypoxia

lymphoma

Guba et al. Transplantation 2004, 77:1777-1782

Etude tumorapa diminution de l’incidence des spinocellulaires sous

sirolimus

Euvrard S et al, NEJM 2012

Pharmacologie

Sirolimus (Rapamune)

•  Macrolide •  Métabolisme CP3A4 •  Demi-vie: 48 heures •  Une prise par jour •  Taux résiduels entre 8 et 12 ng/

ml en thérapie de base

Everolimus (Certican)

•  Macrolide •  Métabolisme CP3A4 •  Demi-vie: 12 heures •  Deux prises par jour •  Taux résiduels 3-8 ng/ml

Inhibiteurs de mTOR : effets secondaires •  Hypertriglycéridémie •  Hypercholestérolémie •  Thrombopénie •  Arthralgies •  Leucopénie, anémie •  Pneumopathies interstitielles •  Céphalées •  Epistaxis •  Aphtes, acnée, oedèmes •  Diarrhée •  Hypofertilité chez l’homme •  Trouble de la cicatrisation •  Favorise le retard de reprise de fonction rénale •  Protéinurie. Toxicité podocytaire •  Augmente la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus

JAK 3 inhibitors

Inhibiteurs de la synthèse des bases puriques

Azathioprine Acide mycophénolique

Azathioprine (Imurel):

•  Un des premiers immunosuppresseurs •  Pas d’effet secondaire cardiovasculaire •  Non néphrotoxique •  Inhibe la synthèse des bases puriques •  Peu spécifique car inhibe la synthèse de l’ADN dans la majorité

des cellules de l’organisme •  Facilité d’utilisation •  Existe sous forme orale et intraveineuse •  Pas de dosage sanguin •  Posologie: 2-3 mg/kg •  Faible coût

Azathioprine: effets secondaires

•  Hématologiques+++ –  Leucopénie –  Thrombopénie –  Anémie

•  Diarrhées, vomissements •  Hépatotoxicité: hépatite

cholestatique •  Pancréatites aigues •  Alopécie •  Favorise les cancers

(spinocellulaires +++)

Dose dépendant réversibles

IMP déshydrogénase

Inosine Monophosphate (IMP)

GUANINE

Voies de synthèse des purines

Voie de novo

Guanosine Monophosphate

(GMP)

Adénosine Monophosphate

(AMP)

Voie de sauvetage

ADÉNINE

Autres cellules

Voies de synthèse des purines

Lymphocyte

Acide myco-

phénolique

Voie de novo

Inosine Monophosphate (IMP)

Guanosine Monophosphate

(GMP)

Adénosine Monophosphate

(AMP)

Voie de sauvetage

GUANINE ADÉNINE

IMP déshydrogénase

Mycophenolate mofetil

•  Effet anti-prolifératif lymphocytaire •  Inhibe aussi la glycosylation des molécules d’adhésion, la synthèse

des anticorps, la prolifération des cellules musculaires lisses in vitro. •  2 formes disponible:Cellcept et Myfortic •  Importance du monitoring avec aire sous la courbe de plus en plus

utilisée

Mycophénolate mofétil: effets secondaires

•  Digestifs: –  Diarrhées, douleurs abdominales, vomissements

•  Hématologiques –  Leucopénie –  Thrombopénie –  Anémie

•  Aucun effet cardio-vasculaire ou métabolique •  Pas de néphrotoxicité •  Biodisponibilité diminuée par la ciclosporine

Mécanismes d’action des immunosuppresseurs

G0

G0 G1 S

LT au repos

OKT3, ATG, Alemtuzumab nouveaux anti-CD3 non mitogéniques

Activation précoce

Activation tardive

Synthèse ADN

CsA Tacrolimus Belatacept AEB 071

IL2

Mitose

Anti IL2R Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK 3 AZA, MMF

L B Plasmocytes

Rituximab

Velcade ?

FTY 720

Blocage de la réponse mémoire

Blocage de la réponse immune

Développement des cellules régulatrices Effet antitumoral

Inhibition de la réponse humorale

Inh de la Calcineurine

MMF

Inh mTOR

Bélatacept Pas de néphrotoxicité

Bon profil de tolérance Prévention de la réponse

humorale?

Protocole immunosuppresseur de référence en 2012

•  Protocole classique : –  +/- induction ATG ou anti-IL2R –  + Inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus ou ciclosporine) –  + inhibiteur de la synthèse des bases puriques (MMF)

•  Résultats –  Survie des patients et des greffons à un an : 95-100%, 90 % –  Incidence des rejets aigus : 10-20% –  Demi-vie du greffon 15-20 ans

Traitement de maintenance aux USA.

Meier-Kriesche HU et al, Am J Transplant 2006

•

Transplantation 2009, 87:795-802

Faut il changer d’immunosuppression ?

Personnaliser l’immunosuppression: adaptation du traitement selon le profil patient

•  Patients à haut risque immunologique: –  Induction, CNI et MMF

•  Donneur marginal, néphrotoxicité des CNI: –  Éviction des CNI

•  mTOR (concept study) •  Belatacept

•  Risque tumoral ou cancer post transplantation: –  Immunosuppression basée sur inhibiteurs de mTOR

☞  We recommend using a combination of immunosuppressive medications as maintenance therapy including a CNI and an antiproliferative agent, with or without corticosteroids. (1B) ☞  We suggest that tacrolimus be the first line CNI used (2A) ☞  We suggest that CsA (2B) or tacrolimus (2D) be started before or at the time of transplantation, rather than delayed for the onset of graft function. ☞  We suggest that mycophenolate be the first line antiproliferative agent. (2B) ☞  We suggest that in patients who are low immunological risk and who receive induction therapy, corticosteroids could be discontinued during the first week after transplantation.(2C) ☞  We recommend that if mTORi are used, they not be started until graft function is established and surgical wounds are healed. (1B)

Maintenance Immunosuppressive Medications: Initially Post-Transplant

KDIGO Guidelines in Transplantation:

☞  We suggest using the lowest planned doses of maintenance immunosuppressive medications by 2-4 months after transplantation, if there has been no acute rejection. (2C)

☞  We suggest that CNIs be continued rather than withdrawn. (2B)

☞  If prednisone is being used beyond the first week after transplantation, we suggest prednisone be continued rather than withdrawn. (2B)

Maintenance Immunosuppressive Medications: Long-term (> 3 months) Post-Transplant

KDIGO Guidelines in Transplantation:

Comment jouer avec les immunosuppresseurs ?

Quelques cas cliniques

Cas clinique 1 Patient à faible risque immunologique

avec diabète de type 2 •  Homme de 50 ans •  DID 2 •  Pas d’insuline •  Dyslipidémie sous statine •  HTA controlé par sartan et inhibiteurs calciques •  Néphropathie: HTA et diabète •  Hémodialysé depuis 1 an. •  Ac anti HLA négatif •  BMI 30 kg/m2 •  Rein de donneur vivant (sa femme)

•  Quelle immunsuppression initiale?

Cas clinique 2

•  Patient de 70 ans •  Néphroangiosclérose •  Pas d’anticorps anti-HLA •  BMI 26 kg/m2 •  Hémodialysé depuis 3 mois •  Greffon à critères étendus

Cas clinique 3

•  Patiente de 45 ans •  Trois grossesse •  Deuxième transplantation •  Néphropathie d’origine indéterminée •  HTA •  PRA 80%. Anti HLA classe I et classe II •  Greffon donneur décédé non marginal •  Pas de DSA le jour de la greffe

•  Quelle induction ? •  Quelle immunosuppression d’entretien ?

Cas clinique 4

•  Patient de 67 ans •  5 ans de transplantation •  Sous Néoral, MMF et St •  Premier spinocellulaire •  DGF 45 ml/mn, protéinurie nulle

•  Quelle immunosuppression ?

Cas clinique 5 •  Homme de 62 ans •  25 ans d’immunosuppression •  Troisième greffe sur maladie de Berger •  Greffé depuis 6 ans •  Détérioration récente de la fonction rénale •  Rejet chronique actif cellulaire sur la PBR •  Troisième spinocellulaire en deux ans •  Sous Tacro, MMF, St

•  Quelle immunosuppression ?