Les populations cellulaires du ganglion lymphatique

Les populations cellulaires du ganglion lymphatique Identification immuno-histochimique, morphologie, histophysiologie

P. CAVERIVII~RE, J. FABRE, T. A L SAATI, G . DELSOL*

Lymph node cell populations. Immunohistochemical identification, morphology, histophysiology.

Mots cl~s : ganglion lymphatique, immuno-histochimie, anticorps monoclonaux.

Rev. Mdd. interne, 1985, 6, 142-154.

Nos connaissances sur les cellules du sys- t6me lymphatique se sont consid6rablement d6velopp6es depuis deux d6cennies, avant tout grgtce aux 6tudes immunologiques. Cependant, l 'application de ces nouvelles donn6es h l'6tude des biopsies ganglionnaires pra(iqu6es quoti- diennement dans un laboratoire d'anatomie pathologique 6tait difficile et ne permettait que rarement des corr61ations histophysiopatholo- giques satisfaisantes. Depuis quelques ann6es, de nouvelles techniques immuno-histochimiques (11, 18, 27, 28), r6cemment renforc6es par l'utilisation d'anticorps monoclonaux hautement sp6cifiques, ont permis une 6tude in situ des cellules peuplant le ganglion lymphatique. Une raise au point est donc actueIlement possible, du moins en ce qui concerne le tissu lymphoide normal ou r6actionnel. Si elle est loin d'Stre d6finitive ou exhaustive, elle met en 6vi- dence les progr6s accomplis et leur utilisation en pratique.

RAPPEL ARCHITECTURAL

Sch6matiquement un ganglion lymphatique peut 6tre consid6r6 comme l'enchevStrement d 'un plexus lymphatique et d 'un r6seau capil- laire sanguin, au sein duquel s 'accumule une population lymphoide et <<r6ticulaire >> en ne donnant hce dernier terme qu'une signification historique. Une capsule fibreuse limite l 'ensemble en lui donnant la forme d'un hari- cot, avec un bord convexe et un hile dans la partie concave. Dans la masse lymphoide, ou pulpe ganglionnaire, on peut isoler une zone p6riph6rique, corticale, renfermant les follicules avec le plus souvent des centres germinatifs, caract6ris6s par une accumulation de cellules volumineuses et plus claires (fig. 1 A). En dedans de cette zone s'6tend la zone paracorticale, plus dense, qui envoie des prolongements entre les follicules et se continue sans limites franches avec les cordons m6dullaires qui occupent la r6gion juxta-hilaire, la plus cen- trale du ganglion.

I1 faut examiner ind6pendamment ces divers compartiments, car leurs populations cellulaires et leur physiologie sont tr6s diff6rentes.

LES VOLES LYMPHATIQUES

* Service d'anatomie pathologique (Pr J. Fabre), h6pital Purpan, 31052 Toulouse.

Tir6s ~, part : P. Caverivi~re, rn~rne adresse.

Leur micro-architecture est bien connue : les canaux lymphatiques aff6rents perforent la capsule sur le bord convexe du ganglion et se

Tome VI Les populations cellulaires du ganglion lymphatique 143 Numdro 2

d6versent darts un sinus marginal sous-capsu- laire, v6ritable rocade entourant le tissu lymphoide. I1 s'en d6tache des p6n6trantes, les sinus trab6culaires, qui cheminent entre les follicules et convergent vers le hile en isolant des

f6re enr ien des cellules bordantes. Ces cellules ont des rapports 6troits avec les fibrilles r6ticu- liniques argyrophiles qui correspondent /t du collag6ne de type III. Elles sont englob6es par le cytoplasme des cellules ~ r6ticulaires )) dans

Fig. 1 Aspect g6n6ral du ganglion lymphat ique.

A : follicules lymphoides pr6sentant des centres clairs entour6s par une couronne de lymphocytes ~ noyau dense. Les voies lymphat iques (V) sont ici 16g6rement dilat6es et l imitent des cordons m6dullaires plus ou moins 6pais. La zone paracort icale est dans ce cas de taille r6duite et

le sinus marginal peu visible (H6malun 6osine, x 4). B : Centres germinatifs avec zones claires et sombres. La couronne p6ri-folliculaire est mince mais nette. L 'aspect ~ mit6 >> du centre gerrninatif sur tout dans la zone sombre est dO aux macro-

phages, c 'est l 'aspect en ciel 6toi16 (H6malun 6osine x 10).

cordons m6dullaires dans la pulpe ganglionnaire. Des canaux eff6rents leur succ6dent et transportent la lymphe vers le relais suivant.

En r6alit6 ce syst6me circulatoire est loin d'6tre 6tanche : les 6tudes ultrastructurales ont montr6 en effet que seuls le versant externe du sinus marginal et les lymphatiques hilaires sont rev~tus d e cellules endoth61iales jointives, recouvrant une basale collag6nique. Les autres voies lymphatiques sont form6es par un ensemble de cellules ~r6ticulaires)) fibroblastiques. Leur cytoplasme est 6toi16, avec des jonctions intercellulaires desmosomiques, qui d61imitent des espaces lacunaires plus ou moins impor- tants. La microscopie usuelle permet d'observer cet aspect lorsque la cellule paraR dispos6e en pont dans une lumi~re sinusale: on parle alors de cellule intraluminale, mais elle ne dif-

des invaginations membranaires en communi- cation virtuelle avec l 'espace p6ricellulaire. Cet engainement tr6s particulier diff6rencie nette- merit ces cellules des fibroblastes dont elles repr6sentent sans doute une vari6t6. La pr6- sence de myofilaments dans certaines d'entre elles a fait supposer qu'elles pouvaient jouer un r61e dynamique dans les modifications du volume ganglionnaire (45). Cette population cellulaire non lymphoide (7) est responsable de l'architecture g6n6rale du ganglion lymphatique, mais elle n'a pas d'activit6 macrophagique proprement dire. La lymphographie permet dans certains territoires d'opacifier ces voies lymphatiques intraganglionnaires.

Les voies lymphatiques tr6s incompl6tement d61imit6es vont par ailleurs h6berger des quan- tit6s plus ou moins importantes d'authentiques

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macrophages (15). Ils sont v6hicul6s par le courant lymphatique et retenus dans le filtre que constitue le syst~me lacunaire des cellules << r6ticulaires >> fibroblastiques. Ils sont volumineux, avec un noyau excentr6, un cytoplasme abondant qui contient fr6quemment des inclu- sions visibles en microscopie usuelle (charbon, m61anine, h6mosid6rine, etc.). Au point de vue ultrastructural, une membrane cellulaire ondu- 16e, un appareil de Golgi bien d6velopp6, de nombreuses v6sicules lysosomiales, et enfin des phagosomes r6siduels permettent de les identifier.

Leur riche contenu enzymatique peut ~tre mis en 6vidence par des techniques histochimiques (phosphatases acides, est6rases non sp6ci- fiques) ou immuno-histochimiques utilisant des s6rums antilysozyme, antialpha-l-antitryp- sine, antialpha-l-antichymotrypsine (29). De plus, leur membrane poss6de des r6cepteurs pour le fragment Fc et la fraction C3 du com- pl6ment ainsi que des structures antig6niques reconnues par divers anticorps monoclonaux (OKM1, antimonocyte 1 et 2, Leu M3, etc.).

I1 semble que peu de macrophages traversent le ganglion; ils y sont d6truits dans la zone paracorticale (15) et leur contenu est 6ventuel- lement rev6hicul6 dans la lymphe eff6rente par de nouveaux macrophages venant peut-~tre des vaisseaux sanguins.

LES VOLES SANGUINES

La circulation sanguine est facile ~ mettre en place : l'art~re nourrici6re p6n6tre dans le ganglion par le hile et s '6panouit en capillaires dans le cortex. Le sang est repris par des veinules postcapillaires ou << 6pith61ioides >> (en raison de l 'aspect des cellules endoth61iales) qui sont le lieu de retour des lymphocytes sanguins dans le ganglion, puis le courant lymphatique qu'ils suivront jusqu 'au canal thoracique et la veine cave sup6rieure. I1 n'est donc pas exceptionnel d'y observer, m~me en microscopie usuelle, des lymphocytes au sein de la paroi vasculaire. Cette recirculation lymphocytaire concerne surtout les lymphocytes ~ vie longue. I1 semble que ce soit par le biais de r6cepteurs sp6cifiques que ces lymphocytes reconnaissent les veinules postcapillaires et s'y fixent. Ces r6cepteurs ne sont pas retrouv6s sur toutes les cellules ; ils sont notamment absents sur celles des centres germinatifs (41). Ces veinules sont caract6ristiques de la zone paracorticale.

LE CORTEX

II est d6fini essentiellement par la pr6sence des follicules avec leurs centres germinatifs (CG). Ces structures sont tr6s particuli6res par leurs variations chronologiques apr6s une stimulation antig6nique. D'autre part, l ' immuno- histochimie a permis une v6ritable <<dissec- tion >> de leurs composants et a montr6 que les variations morphologiques d6j~ identifi6es cor- respondaient ~ des transformations consid6ra- bles des populations cellulaires.

1. Aspects morphologiques et dynamiques

Un ganglion non stimul6, ce qui est exceptionnel chez un sujet vivant dans des condi- tions normales, ne pr6sente que des follicules primaires : ce sont des accumulations de petits lymphocytes ~ noyau dense, ~t cytoplasme indistinct.

Trois ~ quatre jours apr6s une stimulation antig6nique, v a s e d6velopper ~ partir du follicule primaire un follicule r6actionnel ou secondaire. Celui-ci se traduit par l 'apparition, parmi des lymphocytes d'aspect mature, d'amas mal limit6s de cellules << blastiques >> qui vont d6finir le centre germinatif (23, 24). D e u x types cellulaires vont s'individualiser: d 'une part des cellules ~ noyau rond et nucl6ol6 ou centroblastes, et d'autre part des cellules ~ noyau encoch6 ou centrocytes. Les centrocytes n'apparaissent qu'apr6s les centroblastes, soit sept jours apr6s une stimulation ou encore quatre jours apr6s le d6but de la forma- tion du CG. A la diff6rence du follicule primaire, le follicule secondaire renferme des mitoses. D'autre part, les cellules histiocytaires augmentent en nombre, et leur cytoplasme renferme des corps tingibles ou corps de Fleming correspondant h des d6bris nucl6aires: cet ensemble caract6ristique est dit <<en ciel 6toi16>>. En p6riph6rie une accumulation de lymphocytes matures forme une couronne ou manteau p6rifolliculaire. Apr6s une ~ trois semaines va appara~tre une structure zonale avec une partie claire constitu6e de centrocytes face au sinus marginal et une partie sombre faite de centroblastes (fig. 1 B). Quelques cellules d'allure immunoblastique, ~ cytoplasme basophile et ~ noyau pourvu d'un volumineux nucl6ole central, ou m~me des plasmocytes, sont 6galement retrouv6s mais de mani6re plus rare. Dans le m~me temps la couronne lympho~de p6riph6rique tend ~ s'excentrer et prend un aspect dit << en cimier de casque >>, la partie la plus large << regardant >> la capsule


p6riph6rique. Dans un dernier stade enfin, le follicule peut 6voluer vers une disparition des centroblastes, fie laissant ainsi persister que les centrocytes (24).

L'aspect des follicules varie suivant l'ftge, la topographie et la survenue d'6pisodes infec- tieux (25) : ainsi les ganglions m6sent6riques ou cervicaux de l 'enfant montrent de nombreux et volumineux centres clairs. Des hyperplasies folliculaires sont couramment observ6es dans la toxoplasmose et diverses viroses off elles peuvent par leur intensit6 simuler un lymphome folliculaire (38). Des centres germinatifs de tr6s grande taille avec un manteau p6ri- folliculaire mal d6fini semblent 6galement 6tre l'une des caract6ristiques du syndrome d'immunod6pression acquise (SIDA) en phase de lymphad6nopathie (19).

Une autre cellule caract6ristique du centre germinatif, quoique peu visible en microscopie usuelle, est la cellule r6ticulaire dendritique (CRD). On n'en voit en effet que le noyau qui est de plus grande taille que celui des petits lymphocytes. Fr6quemment existent deux noyaux adoss6s l'un ~ l'autre et pot~rvus de petits nucl6oles acidophiles. Parfois ces eel- lules ont des noyaux multiples tass6s les uns

contre les autres (13). Ceci pose le probl6me de leurs rapports avec les cellules de Warthin-Fin- keldey initialement d6crites dans la rougeole mais commun6ment rencontr6es en outre dans des ad6nites ou m6me des lymphomes malins (5). Le cytoplasme, peu visible en microscopie usuelle, montre en microscopic 61ectronique (ME) (23) des filaments et de nombreux prolongements unis par des desmosomes. I1 n'y a pas de lysosome, ce qui les diff6rencie des his- tiocytes. Topographiquement, ces cellules pr6- dominent dans la zone claire centrocytique.

L'origine des CRD est encore d6battue: il semble s'agir de cellules r6sidentes du ganglion, responsables de l'existence des follicules. Elles sont en effet pr6sentes dans les follicules primaires et secondaires et persistent apr6s corticoth6rapie au sein d'une hyalinose alors que les 616ments lympho~des ont disparu.

Les investigations histoenzymologiques (23, 24) montrent que les cellules du manteau ont une positivit6 membranaire pour l 'ATPase et la phosphatase alcaline. Les macrophages sont positifs pour la phosphatase acide et les est6- rases non sp6cifiques. Les CRD sont mod6r6- ment positives pour cette derni6re et fortement positives pour la 5'nucl6otidase.

Fig. 2 Immunoperoxydase sur coupes • cong61ation.

Les lymphocytes du manteau prbsentent un marquage de surface tr6s intense qui contraste avec la faible positivit6 des cellules centro-folliculaires. En dehors des follicules, les B lymphocytes

sont peu abondants (anti-IgM BRL, dilu6 au 1/1 000, x 40).

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2. I~tude immuno-histochimique L'emploi . des anticorps monoclonaux a

repr6sent6 un progr6s d6cisif en permettant, sur coupes ~ cong61ation de tissus non fix6s, la d6tection d'antig6nes qui 6chappaient jusque 1~

l'immuno-histochimie.

a) La lignde des B lymphocytes

Elle est caract6ris6e essentiellement par la synth6se d'immunoglobulines. Celles-ci se localisent suivant les cellules, soit sur la membrane (IgS), identifiables uniquement sur sus- pensions ou coupes & cong61ation, soit dans le

Dans les follicules secondaires, les cellules du manteau (fig. 2) ont les m~mes caract6risti- ques (IgM + IgD). Par contre, dans les CG, on retrouve non seulement des IgS, mais aussi des IgCyt, et des d6p6ts intercellulaires.

Les IgS montrent une modification ph6noty- pique avec disparition presque totale des IgD et diminution des IgM qui sont progressive- ment remplac6es par les IgA et IgG. Cette modification s'6tablit au cours de l'6volution du CG (fig. 3): c'est le << switch>> des cellules s6cr6tantes. A la diff6rence des cellules du manteau p6rifolliculaire, toutes les cellules du centre germinatif ne poss6dent pas d'IgS (43).

Lymphocyte B ~ Lymphocyte S Lymphocytes B ~ vierge ( ( ' ~ m6moire circulants ~ IgS ([J + 5 )+ ~ ~ IgS +

AG I ~ ~ / / ~ ~Ce~n~tr~ ~//~ocyte ~li AG

)t 0s Follicules | IgCyt 4" lymphoides ? ~ "

\\Centroblaste"~'~ ~ Immunoblaste I

C2rdu°l?Sres @ i O ' u ~ ~

Plasmocyte I_ymphoplasmocyte Immunoblaste 19S - IgS + IgS + IgCyt ++ IgCyt + IgCyt 4-

Fig. 3 Diff6rentiation des B lymphocytes dans les follicules lymphoides et les cordons m6dullaires ~t la suite d'un stimulus antig6nique (AG). Les modifications concomittantes des immunoglobulines sont 6galement indiqu6es (IgS : immunoglobulines de surface, IgCyt : immunoglobulines intra

cytoplasmiques).

cytoplasme (IgCyt) o~ elles sont d6celables na6me apr6s fixation et inclusion en paraffine.

Dans les follicules primaires, on met en 6vi- dence des IgM de surface associ6es ~ des IgD, rarement des IgA ou lgG (3, 14, 17, 24) ; elles comportent une chaine 16g~re, soit kappa, soit lambda, dont le rapport respectif est de 2 ~t 3 pour 1. I1 n'existe pas d' immunoglobuline dans le cytoplasme de ces petits lymphocytes.

La pr6dominance d'une chaine lourde sur une autre est difficile ~t appr6cier dans la mesure of~ elle varie d 'un cas & l'autre en fonction du stade 6volutif du follicule (18).

Parall61ement ~ cette modification du ph6no- type des cha]nes lourdes, apparaR une diminu: tion des IgS au profit des IgCyt. I1 existe 6gale- ment une variation topographique, puisque les IgM de surface des stades pr6coces se locali-


sent volontiers ~ la zone sombre du CG, au niveau des cellules centroblastiques alors que l 'apparition d'immunoglobulines intracytoplas- miques de type IgA et surtout IgG va plut6t se faire dans la zone claire, au niveau des centrocytes (24). A un stade ult6rieur, les IgS de la classe IgM diminuent dans la zone sombre, alors que les IgCyt de la classe IgG augmentent dans la zone claire (18).

Le marquage cytoplasmique concerne des cellules ~ noyau encoch6 de type ceutrocyti- que, mais l'on observe 6galement un marquage au niveau de cellules plus nucl6ol6es d'aspect centroblastique ou rarement immunoblastique. Aucune 6tude par double marquage de cellules normales n'a permis d'identifier plus d 'un type de cha~ne lourde et de cha~ne 16g6re dans la m~me cellule (28).

Enfin, une accumulation interstitie]le d'immunoglobulines polyclonales dessine sur coupes congel6es un r6seau en dentelle (fig. 2). I1 pr6domine au niveau de la zone sombre et diff6re du marquage membranaire dont il g~ne l'6valuation (14, 44). Cet aspect est constam- ment observ6 dans les follicules r6~ctionnels alors qu'il est absent dans les follicules lym- phomateux: il est donc tr6s pr6cieux dans le diagnostic diff6rentiel de ces 16sions (2).

Ces caract6ristiques immunologiques sont en accord avec les 6tudes in vitro o~ le lymphocyte inactif poss6de des immunoglobulines de surface de la classe IgM et de la classe IgD, puis perd l 'IgD peu de temps apr6s une stimulation antig6nique. On observe ensuite une disparition des immunoglobulines de surface pro- gressivement remplac6es par des immunoglobulines cytoplasmiques d'abord de la classe IgM, puis IgA et IgG. In vitro, toutes les cellules sont porteuses d'immunoglobulines avec le continuum IgS puis IgCyt; ce n'est le cas que d'une minorit6 des cellules du CG (43).

D'autres marqueurs permettent la caract6ri- sation des B lymphocytes. Avec un anticorps monoclonal Pan B (44), les follicules sont fortement marqu6s avec un renforcement au niveau de la couronne folliculaire. L'antig6ne T10, reconnu par I'OKT10 (3, 17) est identifi6 au niveau du CG ; son acquisition para~t concomi- tante de la perte des IgS (3). Cet antigbne est peu sp6cifique, puisqu'il est exprim6 par les plasmocytes, les thymocytes corticaux, des cellules T activ6es, quelques lymphocytes B circulants, des cellules leuc6miques T ou nulles. L'antig6ne commun des leuc6mies aiguEs lym- phoblastiques (Calla) est exprim6 par les centrocytes et centroblastes (1, 44). I1 est int6res-

sant de noter qu'il est 6galement trouv6 dans la majorit6 des lymphomes folliculaires dont on sait qu'ils sont d6velopp6s ~t partir des CG. Enfin, l'antig6ne HLADR (Ia like) y est 6gale- ment pr6sent.

b) La lignde T lymphocytaire

L'6tude in situ des T lymphocytes s'est long- temps heurt6e au manque de r6actifs sp6cifi- ques de leurs diverses sous-populations. N6am- moins l'emploi d 'un s6rum polyclonal dirig6 contre les T lymphocytes (HTLA) avait montr6 la pr6sence de cellules T dans les CG (22). Avec les anticorps monoclonaux pan T (OKT 3, leu 4, T 101, etc.) d6finissant un antig6ne commun ~ l 'ensemble des T lymphocytes, peu de cellules sont marqu6es dans les follicules primaires (42) et au niveau de la couronne des follicules secondaires. En revanche, de nombreux T lymphocytes, de 16 ~ 28 p. 100 (8), sont retrouv6s (fig. 4) au niveau des centres germinatifs (26, 43). I1 s'agit de lymphocytes de petite taille qui se disposent pr6f6rentiellement au niveau de la zone claire du CG : leur nombre s'accroR de la zone sombre off ils sont rares, ~ la zone claire off ils pr6dominent au contact de la couronne lymphocytaire (3, 26). Une r6partition comparable est retrouv6e avec I 'OKT 4 (leu 3a) qui t6moigne de la nature ~ helper ~ de la majorit~ de ces cellules (fig. 5). A l'inverse il n'existe que de rares cellules T suppressives (OKT 8 + ) (fig. 8).

Cette pr6sence de T lymphocytes dans les CG est le t6moin des ph6nom6nes de coop6ra- tion cellulaire des T lymphocytes ~ helper ~ et des B lymphocytes. Ce r61e des T lymphocytes dans l'activation B lymphocytaire est particuli+rement 6vident chez les souris ~nude~) (athymiques) qui n'ont pas normalement la possibilit6 d'61aborer des centres germinatifs mais peuvent l'acqu6rir apr6s injection de lymphocytes thymiques (20). Ces cellules sont surtout abondantes dans la zone claire, partie la plus proche du sinus marginal, et donc la plus pr6cocement en contact avec les antig6nes arri- vant au ganglion par le sinus marginal (36).

Quelques cellules T du CG sont 6galement positives avec l'anticorps monoclonal leu 7, dirig6 contre les ceUules NK (fig. 6). Ces cellules se d6finissent par leur capacit6 de lyser spontan6ment certaines lign6es cellulaires sans immunisation pr6alable (35). Mais il faut noter que le ph6notype NK (leu 7 + ) est retrouv6 sur des sous-populations cellulaires diff6rentes (37) et en particulier non T (T3-). Les cellules marqu6es pr6dominent nettement au niveau du CG, alors qu'elles sont beaucoup plus rares (<


Fig. 4 Immunoperoxydase sur coupe ~t cong61ation.

Le centre gerrninatif (C) ne renferme que de rares T-lymphocytes. En revanche, la majorit6 des cellules situ6es dans la zone paracorticale sont positives (antic0rps leu 4: pan-T, dilu6 au

1/100, x 12).


Les T lymphocytes de la zone paracorticale, identifiables aux nombreuses veinules postcapillaires qui apparaissent en n6gatif (fl6ches) sont surtout des T ~ helper >>. Ils sont aussi relative- ment nombreux ~ l 'int6rieur du centre germinatif (C) (anticorps leu 3a: anti-T ~t helper >>, dilu6

au 1/100, x 10),

Tome VI Les populations eellulaires du ganglion lymphatique 149 Numdro 2

5 p. 100) dans les autres zones (2). I1 faut 6gale- ment remarquer la disposition zonale de ces cellules qui pr6dominent dans la zone claire, comme les lymphocytes <<helper>>. Ainsi se pose le probl6me du r61e des cellules N K dans la coop6ration des B e t des T lymphocytes (35). D'apr6s une 6tude en double marquage (37), certaines de ces cellules poss6dent 6galement des antig6nes << helper >> (OKT 4 +).

CRD est assur6e par des r6cepteurs pour le fragment Fc et pour la fraction C3 du compl6- ment reconnue par plusieurs anticorps monoclonaux: AC3RS (12), CR1 (46). Signalons encore sur ces cellules de nombreux autres antig6nes: Calla, Ia like, HLA A B C, anti- g6nes reconnus par les antimonocytes 1 et 2 (43). Avec l'anticorps monoclonal Ki M4, Par- warech et coll. (34) retrouvent d'une part une

~g

i

, , 4


Les cellules NK se concentrent 61ectivement/t l ' int6rieur du centre germinatif dont les limites sont indiqu~es par des fl6ches (anticorps leu 7 : anti-cellules NK, dilu6 au 1/100, x 25).

c) Les cellules rdticulaires dendritiques

Cette cellule difficile ~t voir en microscopie usuelle est par contre ais6ment mise en 6vi- dence par l'anticorps monoclonal R4 23 (13, 32, 44). Le marquage souligne nettement les cellules et leurs prolongements en dessinant un r6seau dense au niveau du CG, plus l~che au niveau de la couronne lymphocytaire (fig. 7). I1 n'y a aucun marquage en dehors des C G : les CRD se localisent donc ~lectivement dans les follicules, primitifs ou secondaires. Les images obtenues sont parfois superposables /t celles r6alis6es apr6s mise en 6vidence des immunoglobulines interstitielles. Que ces derni6res soient libres ou engag6es dans des complexes immuns, leur fixation sur la membrarie des

positivit6 au niveau des CRD du ganglion, mais 6galement au niveau de rares cellules du sang circulant, ce qui sugg6re la possibilit6 d 'un pr6curseur sanguin. Peut-~tre est-ce l 'explication de la pr6sence de CRD au sein d'hyperplasies lympho~des folliculaires pseudo-lymphomateuses, notamment cutan6es, ou encore dans les lymphomes folliculaires extraganglionnaires.

I1 semble que ce soit par le biais d'antig6nes pi6g~s ~ la surface des CRD (33) que va se faire la stimulation antig6nique. Cependant pour Radoux et coll. (40), les CRD auraient plut6t un r61e de r6gulation de la stimulation antig6- nique en prot6geant les cellules lympho~des contre un exc6s d'antig6nes ou de complexes antig6nes-anticorps.


Fig. 7 Double marquage immuno-enzymatique sur coupe & cong61ation.

Les cellules r6ticulaires dendritiques marqu6es par la peroxydase forment un r6seau tr6s dense l 'int6rieur du centre germinatif (C). Les cellules r6ticulaires interdigit6es plus sombres, mar-

qu6es par la phosphatase-alcaline, se localisent dans la zone paracorticale. Elles sont dans ce cas tr6s abondantes mais il s 'agissait d 'une ad6nite dermatopathique (anticorps R4/23 : anti cellules r6ticulaires dendritiques dilu6 au 1/25 et OKT 6: anticellules r6ticulaires interdigit6es

dilu6 au 1/100, × 10).

d) Les cellules histiocytaires Leur identification morphologique est tr6s

ais6e et ne n6cessite pas de contr61e immuno- histochimique. L'anticorps monoclonal antimonocyte 1 les met en 6vidence, ce que ne fait pas I'OKM1 qui marque, par contre, des cellules histiocytaires sinusales (17).

LA PULPE GANGLIONNAIRE

La pulpe ganglionnaire entoure les follicules lymphoides et se constitue de deux zones 6troi- tement m616es : la zone paracorticale et les cordons m6dullaires. Ces zones tendent ~t se r6duire avec l'g~ge et montrent une involution adipeuse d'autant plus nette que les ganglions sont plus rarement activOs, comme par exemple au niveau axillaire (25).

1. La zone paracort icale

a) Aspects morphologiques La population majoritaire ~ ce niveau est

form6e de petits lymphocytes morphologique-

ment indiscernables de ceux observ6s au niveau des follicules primaires, si ce n'est peut- 6tre une plus grande irr6gularit6 de contours nucl6aires. A cette population pr6dominante de cellules de petite taille se m61ent quelques cellules plus volumineuses h noyau allong6, clair et encoch6, ce qui leur donne un aspect chiffonn6 : les cellules r6ticulaires interdigit6es (CRID) (47). En microscopie 61ectronique, le cytoplasme apparait abondant avec des prolongements cytoplasmiques sans desmosome. Cer- taines renferment des granules de Birbeck ou corps X. I1 semble que ces corps soient essentiellement trouv6s dans les ganglions de drai- nage de territoires cutan6s (16). Ainsi, en microscopie usuelle ou 61ectronique, les CRID paraissent-elles tr+s semblables aux cellules de Langerhans de la peau dont on connait les capacit6s migratoires et de transport d'anti- g6nes de la peau vers le ganglion (39).

Les techniques histo-enzymologiques sur coupes ~ cong61ation montrent une activit6 phosphatasique acide au niveau de la population lymphocytaire avec surtout une positivit6 de type polaire, plus facile ~t mettre en 6vi- dence sur des empreintes; la recherche des


est6rases non sp6cifiques donne des r6sultats 6troitement superposables. De plus, on note la pr6sence de diaminopeptidase IV qui caract6- rise les T ~ helper)> (9).

Au niveau des CRID, la positivit6 de l 'ATPase est nette, alors que celle de la phosphatase acide est faible et que les est6rases non sp6cifiques sont absentes.

b) Etude immuno-histochimique

Les anticorps monoclonaux pan T (fig. 4) r6v61ent une positivit6 de la majorit6 (90 p. 100) des cellules lymphoides de la zone paracorticale (21, 26, 36, 42). Avec les anticorps dirig6s contre les deux sous-types majeurs, << helper)~

Fig. 8 Immunoperox idase sur coupe h cong61ation.

Les cellules T suppressives se localisent dans la zone paracorticale alors que dans les centres germinatifs (C) eUes sont rares (ant icorps OKT 8 : anti-T suppresseur , dilu6 au

1/100, x 12).

(OKT 4, leu 3a) et suppresseur (OKT 8, leu 2a) apparaR une nette pr6dominance des ~ helper >> (fig. 5) sur les suppresseurs (fig. 8) avec un rapport de 2 ~t 3 pour 1 (17). Donc, quoique mor- phologiquement identiques aux petits lymphocytes des follicules primaires, ces cellules s'en distinguent sur le plan immunologique par leur nature T.

Avec l'anticorps H L A D R (Ia like), les CRID montrent une positivit6 intense mais il faut souligner la large distribution de cet antig6ne 6galement pr6sent sur d'autres populations cellulaires (18, 36). Par contre, l 'anticorps anti- CRD ne les marque pas (fig. 7) et il n'y a pas de r6cepteur pour la fraction C3 du compl6- ment (12). II est plus surprenant de constater la positivit6 de ces cellules avec I 'OKT 6 (6) normalement dirig6 contre les thymocytes corticaux. Cette positivit6 n'est cependant pas admise par t o u s l e s auteurs, et pour van der Valk et coll. (46) les cellules marqu6es seraient des cellules de Langerhans d'origine cutan6e, car cet anticorps assure leur identification (31).

Enfin, il faut signaler ~t ce niveau la pr6sence de cellules observ6es de mani6re inconstante dans certaines ad6nites r6actionnelles comme la toxoplasmose ou la rub6ole: les cellules T plasmocytoides (49). Ces cellules rondes, de taille moyenne, souvent group6es en amas, doi- vent leur nom ~t la pr6sence en microscopie 61ectronique d'un ergastoplasme tr6s d6ve- lopp6 qui les fait ressembler ~t des plasmocytes. Les anticorps monoclonaux ont permis r6cem- ment de les rattacher formellement ~ la lign6e T (10). De plus, une vari6t6 de lymphome malin d6velopp6 ~ partir de ~ces cellules ~t 6t6 r6cemment isol6e (30). Pour Feller (10), il pour- rait s'agir d 'une cellule de fin de lign6e, comparable au plasmocyte dans la lign6e B lymphocytaire.

2. Les cordons m@dullaires

Ceux-ci bordent les sinus m6dullaires et leur population majoritaire est faite de plasmocytes dont il est inutile de rappeler les caract6risti- ques morphologiques.

L'6tude immuno-histochimique va r6v61er une positivit6 avec les anticorps dirig6s contre les diverses cha~nes lourdes et 16g6res d'immunoglobulines. Cette positivit6 exclusivement intracytoplasmique est raise en 6vidence tant sur mat6riel congel6 que sur coupes en paraffine, soit avec les s6rums usuels, soit avec les anticorps monoclonaux. I1 existe une pr6domi- nance des cha]nes lourdes G sur les cha~nes A et M (14) et une pr6dominance des chaines

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16g~res kappa sur les chaines lambda. A ce stade de maturation, les plasmocytes ont perdu les antig6nes reconnus par les anticorps pan B et anti-HLA DR.

La r6action plasmocytaire d6crite par Veld- man (47) au niveau de la-pulpe ganglionnaire peut 6tre observ6e parfois au cours de mononu- cl6ose infectieuse ou de toxoplasmose (43). Au cours de cette r6action, une population cellulaire immunoblastique apparait dans les zones interfolliculaires. I1 s'agit de grandes cellules tr~s fortement nucl6ol6es parfois difficiles /l diff6rencier des centroblastes sur les seuls cri- t~res morphologiques. En microscopic 61ectro- nique leur ergastoplasme apparait bien d6ve- lopp6. Ils vont 6voluer du cortex vers les cordons m6dullaires et se transformer progressive- ment en plasmoblastes puis plasmocytes.

L'immuno-histochimie sur coupes congel6es montre des ]gS sur ces immunoblastes, mais elles disparaissent au fur et & mesure de la transformation en plasmocytes. Cette disparition coincide avec l 'apparition d'IgCyt dans les plasmocytes, surtout de type G (43).

COMMENTAIRES ET CONCLUSION

Cette revue, quoique sommaire et donc incompl6te, rend bien compte du bouleverse- ment subi par nos conceptions de l'histophysiologie ganglionnaire: l ' immuno-histochimie permet de retrouver, sous l 'uniforme anonyme des cellules lymphoides, des populations tr~s diverses par leurs caract6ristiques antig6niques et, le plus souvent, physiologiques. C'est une v6ritable r6volution technologique, cause de progr~s immenses, sup6rieurs/~ ceux r6alis6s il y a un si6cle, quand la pratique des colorations a permis d'6difier l 'anatomie pathologique classique.

L'int6gration de ces nouvelles donn6es morphologiques & la physiologie ganglionnaire ne peut 6tre plus largement d6velopp6e ici, et on se contentera de souligner quelques constata- tions importantes.

1. Les r6sultats de l'6tude des populations ganglionnaires sur coupes sont/~ mettre en rapport avec les ph6nom6nes de coop6ration cellulaires, non seulement entre Be t T lymphocytes, mais aussi avec les 616ments ~r6ticulaires~. Cette coop6ration semble se faire selon des combinaisons diff6rentes suivant les territoires

ganglionnaires, 6voquant l'existence de zones fonctionnellement sp6cialis6es ou de ~tmicro- niches 6cologiques)) qui regroupent pr6f6ren- tiellement certains acteurs.

2. La diversit6 des cellules ~ r6ticulaires ~) et de leurs propri6t6s posent des probl6mes encore /t r6soudre : nature des CRD, relations des CRID avec les cellules de Langerhans cuta- n6es, rapports avec le syst6me des macrophages mononuc166s dans la ((pr6sentation~ des antig6nes.

3. Le ganglion ~ normalement)) r6actionnel a 6t6 tr6s 6tudi6, ainsi que les lymphomes, que l 'on peut esp6rer classer enfin logiquement. Mais toutes les 16sions ganglionnaires vont subir une relecture /t la lumi~re de l 'immuno- histochimie. En premier lieu, les r6actions inflammatoires sp6cifiques ou non : ainsi l'ad6- nite de Kikuchi, forme particuli6re d'ad6nite n6crosante, vient d'6tre rattach6e/~ une hyper- plasie T (10). Les modifications qualitatives des populations cellulaires au voisinage des m6tastases seront peut-6tre un indicateur vala- ble des capacit6s de d6fense de l'organisme. Dans les troubles de l'immunit6 enfin, ~t c6t6 des d6ficits quantitatifs, il faudra faire une place aux dysfonctionnements dus ~ des troubles de la coop6ration cellulaire : le SIDA et peut-6tre les lymphad6nopathies angio-immu- noblastiques (4) en sont des exemples.

4. On devrait donc appliquer ces nouvelles techniques au plus grand nombre possible de biopsies ganglionnaires. C'est r6alisable sans infrastructure technique lourde. Mais il faut tenir compte des avantages et inconv6nients des deux grandes fili6res techniques: la plus performante est assur6ment l 'emploi des anticorps monoclonaux sur coupes /i cong61ation ; elle permet l'6tude des IgS et des antig6nes membranaires, caract6ristiques des sous-populations T, avec un minimum d'artefacts. En revanche, elle exige une cong61ation imm6diate par l'azote liquide, une technique histologique rigoureuse et des r6actifs tr~s cof~teux. L'6tude des coupes apr6s inclusion en paraffine avec des anticorps polyclonaux est beaucoup moins on6reuse et peut 6tre faite r6trospectivement apr6s le diagnostic de la 16sion ; par contre, elle est sujette ~ de nombreux artefacts (absorption passive, sp6cificit6 imparfaite des r6actifs), et n'identifie que les IgCyt et quelques motifs antig6niques membranaires particuli6rement r6sistants. On ne peut demander au proc6d6 le plus simple des r6sultats comparables /t ceux de la m6thode la plus lourde.


Ainsi, en pratique, devant une prolifrration plasmocytaire ou lymphoplasmocytaire, une 6tude sur coupes en paraffine suffira le plus souvent/~ affirmer le caractrre monoclonal ou non des immunoglobulines cytoplasmiques et par l/i, la nature nroplasique ou rractionnelle de la prolifrration. Cependant, nombre de lymphomes ne possrdent pas d'immunoglobulines cytoplasmiques: la monoclonalit6 des immunoglobulines de surface ou la prrsence de marqueurs T ne seront identifiables que grfice aux anticorps monoclonaux appliqurs/l des coupes /t congrlation de tissu non fixr.

5. I1 faut souhaiter le drveloppement des mrthodes utilisant des anticorps monoclonaux, hautement sprcifiques, qui mettent en 6vi- dence, mame aprrs inclusion en paraffine, des antigrnes trrs significatifs : c'est drj/l le cas des anticorps anti-C3b, anti-leucocytes (48). Une telle simplification d'emploi permettra un recours plus frrquent /l cette technique, donc une baisse de son coot. Alors les pathologistes ne pourront plus envisager de ne pas utiliser l'immuno-histochimie ganglionnaire qui est drs maintenant un moyen de diagnostic puis- sant, efficace et 616gant.

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Documents

Les populations cellulaires du ganglion lymphatique