Les principes méthodologiques : pour quoi faire ?

Michel Cucherat

Problématique

Mettre en évidence un effet thérapeutique, sans biais

Biais

Biais – Le résultat observé peut provenir d’une autre cause que le traitement

– Biais = faux positif• Le résultat est positif (en faveur de l’efficacité du traitement) alors que le

traitement est sans effet

Essai biaisé– Il existe un défaut dans la méthodologie ou la réalisation

– qui est susceptible d’entraîner une différence au niveau du critère de jugement, même en l’absence d’effet du traitement

Exemple de biais

6%

10%

Ev. cardiovasculaires

Traitement

Diabétique 45%

Diabétique 15%

La différence de fréquence des ev. cardiovasculaires peut provenir de la différence de pronostic et non pas de l’effet traitement

Protection contre les biais

Les résultats biaisés sont difficiles à identifier

Protection contre les biais– empêche par construction la survenue des biais– principes méthodologiques

En l’absence de mise en oeuvre de ces principes– il n’est pas possible de garantir l’absence de biais

Observation empirique

Administration du traitement à un patient Observation de l'effet

– guérison– non guérison

Non utilisable car– nombreuses maladies non guérissables– grande variabilité d'évolution entre les patients

Niveau individuel

M. A., 59 ans, infarctus inférieur, pas de trouble du rythme, pas d'insuffisance cardiaque, pas d'ATCD – décès à la 12ème heure

M. B., 59 ans, infarctus inférieur, pas de trouble du rythme, pas d'insuffisance cardiaque, pas d'ATCD– sorti vivant de l'hôpital

Grande variabilité d'un sujet à l'autre

Niveau du groupe

Groupe 1 : 500 patients nécrose inférieure– mortalité à 30j = 6.1%

Groupe 2 : 500 patients nécrose inférieure– mortalité à 30j = 6.2%

Peu de variabilité d'un groupe à l'autre

Série de cas

Administration puis observation Ex : patients présentant un œdème Administration d’un AINS Effet sur l’œdème à 3j

3j d’AINS

disparition de l’œdème dans 60% des cas

Exemple

Ulcère gastro-duodénal Complexes ferro-sodiques

– Série de cas consécutifs : 50% de guérison des poussées ulcéreuses à 3sem

Groupe placebo des anti H2 dans l'ulcère : 50% de guérison spontané– Importance de la prise en compte de l'évolution spontanée de la

maladie

Comparaison avant-après

Mesureavant

Mesureaprès

Traitement

275 mg/dl 225 mg/dl

38.5°C 37.2°C

Évolution naturelle– guérison (ou aggravation spontané)

l’évolution naturelle est un facteur de confusion– l'effet du traitement est confondue avec l'évolution naturelle

Problème

Solution = Étude comparative

Comparaison à un groupe contrôle– prise en compte de l'évolution naturelle– le groupe contrôle donne une référence– l'effet du traitement est déterminé par comparaison avec cette

référence

Illustration avec l’évolution naturelle

t

température

37°C

39°C

Évolution observée

Évolution spontanée ?

Le cas avec des événements

1000 patients

hypertendusTraitement durant 5 ans 6 décès

Efficacité du traitement ?

Groupe contrôle donnant le nombre de décès attendus chez ces sujets

Facteurs de confusion - définition

Définition– facteur engendrant un effet qui peut être pris pour un effet du

traitement– l'évolution naturelle peut être confondue avec l'effet du traitement

Résultat biaisé– résultat suggérant un effet du traitement– en l'absence de vrai effet du traitement– biais de confusion

Biais supprimé par la comparaison à un groupe contemporain

Évolution naturelle– guérison ou aggravation spontané

Régression à la moyenne Effet placebo Facteurs extérieurs

– traitements concomitants

Les facteurs de confusion

Régression à la moyenne -1

Mesure variable– ex pression artérielle

Conséquence– A un moment donné, un sujet peut avoir une valeur

particulièrement élevée par rapport à sa vraie valeur

Régression à la moyenne - 2

Sélection des patients en fonction d'un seuil

Conséquence– La moyenne d'un groupe sélectionné d'après un seuil diminue dans le temps en dehors de toute baisse des vraies valeurs des sujets

Sélection Mesures ultérieures

Seuil

Effet placebo

Effet bénéfique du traitement apporté en dehors de tout effet biologique

Effet placebo en thérapeutique– élément positif et utile– remis en question

Effet placebo en expérimentation– élément parasite dont on cherche à se débarrasser

Effet placebo - visualisation

Information donnée au sujet Placebo Placebo Actif Actif

Placebo PlaceboActif ActifNature

Effet placebo

Effet nocebo

Anxiolyse

Effet placebo

Effet secondaire du placebo(Beecher HK et al.)– somnolence 50%– Céphalées 25%– Condition physique 18%– Difficultés intellectuelles 15%– Endormissement 10%

Effet secondaire sévères– Malaise vagal– Signes cutanés

Effet placebo - conséquence

Le groupe contrôle doit recevoir un traitement pour contrôler l'effet placebo

Utilisation d'un placebo– même apparence– même posologie– indiscernable du traitement actif

Le placebo aide aussi au maintient de l'aveugle

Essai comparatif

Pas de traitement

Traitement étudié

12 %

10 %

Différence = effet du traitement

Critère de jugementmortalité à 5 ans

Groupes « comparables »

En fait, éviter la sélection de patients plutôt à bon pronostic dans un groupe ou l’autre

Allocation aléatoire– même probabilité d’aller dans un groupe ou l’autre pour tous les patients

Ne crée pas vraiment des groupes identiques– mais s’il y a non comparabilité, celle-ci est due uniquement au hasard– donc pris en compte par le test statistique

Importance de la randomisation

Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996)

Études non randomisées : 17 études positives sur 19 (89%)

Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12%)

2

1517

2

0

5

10

15

20

Essaisrandomisés

Etudes nonrandomisées

Résultat positif Résultat négatif

Mauvais groupes contrôles

Contrôles historiques– crtl historiques ad hoc : avant après – crtl historiques de la littérature– par exemple, patients traités l'année dernière– ces patients ne sont pas comparables à ceux traiter actuellement

• évolution du contexte de soins

• modification du recrutement

– sélection de la littérature

Contrôle géographique– patients d'un autre service

Approche expérimentale / observationnelle

Expérimental– l’expérimentateur attribue les traitements aux sujets

Observation– étude de cohorte, exposé-non exposé, cas-témoin– l’expérimentateur n’a pas le contrôle de l’attribution des traitements

aux sujets– risque majeur de biais de confusion– ou de biais de mémorisation (cas témoin)

Exemple : bêta-carotène et mortalité cardiovasculaire

Angioplastie - Choc cardiogénique

Imprévisibilité de la randomisation

Biais de sélection potentiel– La nature du prochain traitement est prévisible– L'inclusion d'un patient peut être retardée jusqu'au moment où il

recevra le traitement souhaité

Moyens incorrects de randomisation– jour de la semaine– numéro de dossier– etc.

CAPP– hypertension, captopril vs traitement standard par diurétique ou

bêta-bloquants– 10 985 patients suivis en moyenne 6,1 ans– PA initiale : 166.6/103.6 vs 163.3/101.2 mm Hg, p<0·0001

Concealment of allocation(inadequate or unclear versus adequate)

Schultz 1995

Kjaergard 2000

Jüni 2000

Combined

Moher 1998

//

0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

0.66 (0.59 - 0.73)

0.63 (0.45 - 0.88)

0.60 (0.31 - 1.15)

0.79 (0.70 - 0.89)

0.70 (0.62 - 0.80)

Jüni et al. BMJ 2001;323:42-46

Validation empirique des marqueurs de qualité

ROR

Allocation centralisée

Toute inclusion d'un patient doit laissée une trace Biais potentiel :

– Identification de la nature du traitement après inclusion– Le patient est "retiré" de l'étude car le traitement qu'il reçoit ne

satisfait pas l'investigateur ou le traitement est sans effet chez ce patient

– Aucune trace de l'inclusion de ce patient, seul une boîte de traitement est manquante

– Explication donnée (et invérifiable) : le traitement a été cassé ou perdu

– conséquence : exclusion arbitraire d'un patient randomisé

Maintien de la comparabilité

Les deux groupes doivent être suivis de la même façon évalués de façon objective double aveugle et placebo pas de perdus de vue

Grp T

Grp C

Évaluation du critèreSuivi

Trt concomitant

Double insu - simple insu - ouvert

Double insu– ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature réelle du

traitement– évaluation du critère de jugement en aveugle– double aveugle

Simple insu– l'investigateur connaît le traitement, pas le patient– simple aveugle

Ouvert– le traitement est connu de tous

• p.e. : chirurgie vs traitement médicamenteux

Biais de mesure - mécanisme

Prophylaxie des TVP en chirurgie Les HBPM sont considérés comme plus efficace que l'HNF

– Subjectivement les TVP sont plus facilement suspectées devant des signes cliniques avec l'HNF

– Recours à la phlébographie plus facile

Sensibilité Incidence réelle Test positif

HBPM 70% 10% 7%

HNF 90% 10% 9%

Double insu

En ouvert ou en simple insu, il est possible d'identifier les patients du groupe traité avec le traitement étudié et ceux du groupe contrôle.

En double insu, les patients ne peuvent se distinguer en fonction de leur appartenance à un groupe ou un autre.

méta-analyse en chirurgie générale : HBPM versus HNF

Mise en évidence du biais de suivi et de mesure

10,5en faveur HBPM en faveur HNF

Mismetti et al. Br J Surg 01;88:913-30

TVP « phlébographiques »

double aveugle

ouvert

TVP + EP cliniquesdouble aveugle

ouvert

n = 12 698

n = 5 297

Mise en évidence du biais de suivi et de mesure

Amiodarone prophylactique– méta-analyse 19 essais (4 en ouvert)– effet sur la mortalité totale– DA 0.96 (0.84-1.10)– ouvert 0.64 (0.50-0.82)p het = 0.006

Biais des études en ouvert

Recherche empirique de biais– Pour un domaine donné– comparaison des résultats des essais en ouvert au essai en double

aveugle– calcul du rapport des odds ratio (ROR)

Jüni P BMJ 2001;323:42-

Perdus de vue ou données manquantes

Critère de jugement indisponible– les patients arrêtent de se faire suivre par l'investigateur– impossibilité de les inclure dans l'analyse

Risque de biais d’attrition– il y a une relation entre perdus de vue et traitement

• échec du traitement

• effet indésirable du traitement

Solution– pas de perdus de vue (0%)– Analyse en ITT et remplacement des données manquantes

Biais d'attrition Nouveau

traitement Traitement standard

Patients randomisés Effectif randomisé 1000 1000 Fréquence échec 10.0% 10.0% Échecs thérapeutiques (non rép.) 100 100

Patients analysés taux d'arrêts chez les répondeurs 13% 2% taux d'arrêts chez les non répondeurs

26% 4%

sortie d’étude chez les répondeurs 117 18 sorties d’étude chez les non rép. 26 4 Répondeurs 783 882 non répondeurs 74 96 Effectif 857 978 fréquence échec 8.6% 9.8% risque relatif 0.88

ITT, per protocol, traitement reçu

Analyse en intention de traiter– intention to treat (ITT)– Analyse de tous les patients randomisés, dans le groupe où ils

furent randomisés• quelle que soit leur observance au traitement alloué

• quel que soit le traitement réellement reçu

• quel que soit l'éventuel retrait du patient de l'étude ou d'éventuelle déviation au protocole

– remplacement des données manquantes

ITT, per protocol, traitement reçu

Analyse per protocol– Analyse uniquement des patients qui ont été traités en pleine

conformité avec le protocole. – Les inclusions à tort, les patients non observant, les patients traités

avec le traitement de l'autre groupe sont exclus de l'analyse.

Analyse en traitement reçu– Les patients sont analysés en fonction de la nature du traitement

qu'ils ont reçu,– même s'il ne s'agit pas du traitement qui leur fût alloué par la

randomisation

ITT, per protocol, traitement reçu

Allocation au traitement chirurgical (C)

Allocation au traitement médical (M)

R

T chirurgical appliqué

T médical appliqué

T médical appliqué

T chirurgical appliqué

per protocol

traitement reçu

intention de traiter

C

C M

C C

- - M

C M

M M

Intérêt de l’intention de traiter - 1

Être représentatif de la réalité– le diagnostique n'est pas certain au moment où il faut débuter le

traitement– le traitement est délétère chez les patients ne présentant pas la

maladie– exclure ces patients entraîne une vue erronée de ce que sera la

réalité

Empêche la survenue d’un biais d'attrition

Coronary Drug Projet

– Ttt hypocholestérolémiant vs placebo– mortalité à 5 ans de patients atteints de coronaropathies.

Résultats– groupe hypocholestérolémiant 20% vs 21% (Placebo)

– observants traitement 15% vs placebo 21% p<0.05

– mais chez les observants du groupe placebo M=15%

Perdus de vue ou données manquantes

Critère de jugement indisponible– les patients arrêtent de se faire suivre par l'investigateur– impossibilité de les inclure dans l'analyse

Risque de biais d’attrition

Solution– pas de perdus de vue (0%)– remplacement des données manquantes de manière conservatrice

• biais maximum

• LOCF Last observation carried forward

MMSE