LEUCEMIE AIGUE CHEZ L’ENFANT.

LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE

Définition.

Prolifération maligne monoclonale de cellules hématopoïetiques immatures de la lignée lymphoïde

Epidémiologie.

Incidence 4 pour 100000 par an.Pic 2 à 5 ans.Sex ratio=1,2LAL= 5xLAM

Physiopathologie

Remaniements chromosomiques.

Expression aberrante de pro-oncogênes, inhibition des gênes onco suppresseurs

Altération de facteurs de transcription.

Dysploïdie. Point de départ in utero.

Remaniement chromosomique.

Influence des gênes métabolisant les droguesDéficit homozygote ou hétérozygote en

thiopurine transférase: Plus d’effets secondaires Mais meilleur réponse au traitement

Absence du génotype de la glutathione S transférase associé à un moindre risque de rechute

Facteurs étiologiques

Pour les LALPour les LAL:: Trisomie 21 Syndrome de fragilité chromosomique: ataxie

télengiectasie Radiations ionisantes.

Pour les LAMPour les LAM:: Trisomie 21 Syndrome de fragilité chromosomique (Fanconi, Bloom) Neurofibromatose Anticancéreux (alkylant, inhibiteur des topoisomérase II)

Présentation clinique

Altération de l’état général Syndrome d’insuffisance médullaire:

Syndrome anémique Syndrome hémorragique Syndrome infectieux

Syndrome tumoral: Adénopathie superficielle voire profonde Splénomégalie.

Présentation clinique Complications:

CIVD Syndrome de leucostase aigue Localisation neuroméningée (paires craniennes,

hypoesthésie de la houppe du menton) Douleurs osseuses. Céphalées Augmentation unilatéral d’un testicule, d’une

amygdale.

Outils diagnostic.

Hémogramme et frottis sanguin (ne pas hésiter à appeler le labo s’il ne vous appelle pas avant!)

Myélogramme

Diagnostic biologique.

Hémogramme (réticulocyte) et frottis sanguin: Forme typique Leucopénie, ou hyperleucocytose avec une

blastose circulante avec hiatus de maturation. Neutropénie. « Hyperlymphocytose » ou lymphopénie.

Anémie normochrome normocytaire arégénérative.

Thombopénie.

Etapes diagnostiques: faîtes le myélogramme!

1) Etude cytomorphologique.2) Immunophénotypage.3) Cytogénétique (biologie moléculaire et

caryotype).

Cytomorphologie

Au myélogramme : Moëlle riche Diminution des lignées hématopoïetiques normales Blastes>20%: cellules jeunes, chromatine fine,

nucléoles importants, cytoplasme +/- abondant Pas de granulations sauf azurophiles, pas de corps

d’Auer Classification FAB:

LAL1: petit lymphoblaste homogêne LAL2: grand lymphoblaste hétérogène LAL 3: très basophiles (Burkitt like)

Histologie.

Place de la BOM: Utile en cas d’absence de blastose circulante et

moelle inaspirable; Etude de la richesse cellulaire, de

l’hématopoïèse résiduelle, de la nécrose. Augmentation de la trame cellulaire et

réticulaire. Ne permet pas distinguer une LAL 1 d’une 2. Biopsie de site d’atteinte extra-medullaire( peau,

testicule,ganglions) si rechute

Etape n°2: Immunophénotypage

Etude sur moelle ou sang voire sites extra-médullaires.

En immunohistochimie ou par cytométrie en flux.

Distingue les lymphoblastes B au T.

Etape n°3 : Cytogénétique.Caryotype et biologie moléculaire Suivi de la maladie résiduelleAvenir: puce à ADN, (DNA microarray)

détermine le profil génomique d’une leucémie

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Facteurs de mauvais pronostic cytogénétiques.

Diagnostic différentiel

Affections non malignes:Affections non malignes: Arthrite chronique juvénile Syndrome mononucléosique PTI Aplasie médullaire

Affections malignes:Affections malignes: Neuroblastome Lymphome Rhabdomyosarcome

Bilan d’extension: Ponction lombaire.

Envahissement extra-médullaire de la leucémie.

Facteur de risque: LAL de mauvais pronostic cytogénétique LAL T LAL hypercytaire

Définition (children’s cancer group) : plus de 5 GB/l et présence de blastes.

CNS 1 <5GB/l et pas de blastesCNS 2 <5GB/l et présence de blastesCNS 3 ≥5GB/l et présence de blastes, ou

atteinte d’un nerf cranien.

Bilan des complications

Biologie: CIVD: TP, TCA, fibrinogène, PDF, d-dimères,

Fact V Marqueur de lyse tumorale: kaliémie, calcémie,

phosphorémie, LDH, acide urique Fonction rénale et hépatique

Radio pulmonaire: syndrome de leucostase

Bilan préthérapeutique.

Biologie: bilan « standard »: ionogramme, fonction rénale

et hépatique Protidémie, albuminémie Groupe sanguin ABO, rhésusx2, sérologie

HIV,HBV, HCV, CMV. Typage HLA du patient et de la fratrie.

Echographie cardiaque.CECOS

Traitement étiologique.

Protocoles+++ Indication dépend du pronostic de la maladie Induction:

Préphase de Corticoïdes, Vincristine L-asparaginase Anthracycline doxorubicine ou daunorubicine si LAL de

mauvais pronostic (t(9;22);t(4;11)) (LAL 3 traité comme des lymphomes de Burkitt)

Traitement

Prévention neuroméningée: En prévention des rechutes à localisation

neuroméningée A partir de l’induction Chimiothérapie intrathécale: MTX-hemisuccinate

d’hydrocortisone-cytarabine. Plus de radiothérapie

2ème phase: consolidation: MTX haute dose Cytarabine haute dose Etoposide Anthracycline (daunorubicine, doxorubicine) Alkylant (cyclophosphamide, ifosfamide) PL

Place de l’allogreffe

Réservée au LAL de mauvais pronostic.Allogreffe de CSH périphérique ou de

cordon?Géno ou phéno identique.

3ème phase: traitement d’ entretien.

Injection hebdomadaire de MTX et mercaptopurine per os.

Selon protocole: associé à de la vincristine et corticoïdes

Durée totale du traitement: 24 mois.

Indications et facteurs pronostics

BON pronostic:BON pronostic:LAL BAbsence de localisation neuroméningéeGB<100000/mm3HyperdiploïdieAbsence de translocation de mauvais pronosticCorticosensibilité

Mauvais pronostic:Mauvais pronostic:Phénotype indifférenciéLocalisation neuroméningéeT(9;22);t(4;11)Corticorésistance à J8Absence de RC à l’induction.MRD>10-2 au myelogramme de J35

Facteurs de mauvais pronostic cytogénétiques.

Traitement symptomatique.

Transfusion Irradiée. Complication aigue du traitement:

Syndrome de lyse cellulaire Infection Thromboembolique Pancréatite Choc anaphylactique.

Complication à long terme: cancer secondaire (étoposide), diminution de la fertilité.

Surveillance et évaluation:

La sensibilité de la maladie au traitement doit être évaluée précocément: A J8 après une semaine de corticoïdes: mauvais

pronostic si >1000 blastes/mm3 dans le sang A J35-J42: Myélogramme d’évaluation: Rémission

complête cytologique et cytogénétique. A J35-42: Evaluation de la maladie résiduelle: grave si

>1%

Surveillance et évaluation la réponse

Rémission complête est Cytologique: <5% de lymphoblastes dans la

moelle avec une récupération de l’hématopoïèse

Cytogénétique.

Importance du suivi de la maladie résiduelle associée à une meilleure survie sans événement

Survie globale 80%, EFS à 5 ans: 80%

Quel avenir?

Compréhension de la pharmacogénétique

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Quel avenir?

Conclusion

Maladie grave.Mais curable!Intérêt des protocolesNouveaux outils: puce ADNAvenir passera par la compréhension de

toute la cytogénétique.