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BOLILE CELULEI STEM

Proliferarea

Diferentierea

Autoreannoirea Migrarea

Proprietati:

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CSH PLURIPOTENTA

CFU GEMMCFU-L

Protimoci

t

Pre-BBFU-E CFU-

E

CFU-MegCFU-GM

CFU-Eo

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Leucemia mieloida cronica

Majoritatea leucemiilor acute

Policitemia vera

MMM

Trombocitoza primara

HPN

Majoritatea limfoamelor

MM

Multe neutropenii cronice

Aplazia eritroida puraAnemia Fanconi

Anemia aplastica

Neutropenia ciclica

Sindromul Shwachman-Diamond

BOLILE CELULEI STEM

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LEUCEMII

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DEFINITIE

Boli clonale ale celulei stem limfoide(LAL),respectiv

ale celulei stem mieloide sau progenitori(LAM),ce se

caracterizeaza prin acumularea de celule imature(blas-

tice) in MO si teritoriile extramedulare(sange si altetesuturi).

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CLASIFICARE

Leucemii acute

Leucemii cronice

Leucemii mieloide

Leucemii limfoide

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INCIDENTA

3,6/100 000/AN

M>F

Creste cu varsta:1,765 ani)

Crestere semnificativa a incidentei

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ETIOLOGIE

1)Ereditatea:incidenta familiala crescuta

incidenta bolii crescuta la gemenii univitelini

incidenta crescuta in aneuploidii

Down,Klinefelter,Patau

imunodeficientele cong.(s. Wiscott-Aldrich)

boli cu fragilitate cromozomiala

Fanconi,Bloom,,ataxia-teleagiectazia

Kostmann

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ETIOLOGIE

2)Dobanditi fizici-radiatiile

Japonia-incidenta maxima la 5-7 ani

radiatiile terapeutice cresc aditional AA

chimici -benzen,fumat

-pesticide,ierbicide,vopsea

-coloranti,petrol,oxid de etilen

medicamente

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ETIOLOGIE

MedicamenteAnticanceroasele-cauza principala a LAM

AA-4-6 ani de la tratament

aberatii cromozomiale 5,7 Inhibitori de topoizomeraza II

1-3 ani de la tratament

11q 23 Cloramfenicol,fenilbutazona

Clorochina,methoxipsoralen

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ETIOLOGIE

Boli ce preced LA:

SMD

HPN

SMPC

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Cresterea celulelor normale este controlata de ungrup de gene numite protooncogene:

1.Factori de crestere sau receptori ai factorilor decrestere(G-CSF,GM-CSF,M-CSF)

2.Proteine implicate in conversia semnalului primitde receptorii membranari ai FC in reactii

biochimice intracitoplasmatice si intranucleare

care regleaza proliferarea celulara.

PATOGENIE

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CLONA

LEUCEMICA

AVANTAJ DE CRESTERE

INSUFICIENTA MEDULARA

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PATOGENIE

Defectul genetic suprima capacitatea de

diferentiere cu pastrarea capacitatii de proliferare .

FC(proprii,din micromediu)

clona leucemica

avantaj de crestere

insuficienta medulara

FI

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CLASIFICARE

Criterii:

morfologice

citochimice

imunologice

citogenetice

biologie moleculara

clinice

LAL

LAM

BIFENOTIPICA

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CLASIFICARE FAB A LAM

M0 = citelogie neindentificabilaM1 = mieloblastica fara diferentiere

M2 = mieloblastica cu diferentiere

M3 = promielocitara

M4 = mielomonoblastica(comp. monocitara > 20%)

M5 = monoblastica (comp. monocitara >80%)

M6 = eritroleucemia acuta (di Gugliemo)

eritroblasti>50%M7 = megacarioblastica

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Corp Auer

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LAM-M3

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LAM 4

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MO asp M6

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CLASIFICARE FAB A LAL

Criterii morfologice:

L1-microlimfoblastica(copii)

L2-macrolimfoblastica

L3-celule Burkitt-like

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MO in

LAL 1

MO L2

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MO asp L2

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MO asp L3

LAL 3 li i T

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LAL 3-linieT

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Bifenotipica

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CLASIFICARE IMUNOFENOTIPICA

Are semnificatie diagnostica si prognostica

LAM 0 -CD13,CD43

LAM 7- CD 41/CD 61

Pre-B- CD10,CD19, CD 20

Protimocit-CD2,CD 7,CD38, CD71

Timocit _CD1,CD2,CD 4,CD7, CD8, CD 38

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CD13

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CD43 imunofenotipare

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Fluorescenta PML-LAM3

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CLASIFICAREA CROMOZOMIALA

Cel mai important element prognostic

1) t(15;17) (q22;q12)-M3

2)inv (16) (p13q22)-M4Eo

t(8;21) (q22;q22)-M2

t(9;11) (p22;q23)-M5

11q23(translocatii)-M5

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CLASIFICAREA CROMOZOMIALA-

CARACTERISTICI CLINICE

t(8;21) si t(15;17) cu varsta tanara

del(5q) si del(7q) cu varsta avansata

t(8;21) (q22;q22)-sarcomul mieloid

t(15;17) CID

monosomia 7 -diabet insipid,febra,infectii

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CLASIFICAREA CROMOZOMIALA

T(9;22) -cromozom Ph -LAL ale adultului

T(12;21) -25% LAL la copii

7si 14 in LAL de linie T(receptorul )

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CLASIFICAREA MOLECULARA

t(15;17) -Pml/Rar(fuziumea Rar cr 17-Pml cr 15)

Rar alfa -codifica receptori nucleari

Pml-Rar alfa-proteina de fuziune care

suprima transcriptia genelor si blocheaza

diferentierea celulelor-ATRA elibereaza bloculinv(16)M4Eo subunitati ale fact. de transcriptie

t(8;21)M2 Cbf(core-binding factor)

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CLASIFICAREA MOLECULARA

Inv(16)-fuziunea CBFB(Pebp2) de pe q cu MYH 11

de pe bratul scurt

t(8;21)-CBFA(AML1) de pe cr. 21 se alatura cu ETO

pe cr.8 AML/Eto proteina care blocheazatranscriptia CBFA-CBFB

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CLASIFICAREA MOLECULARA

Majoritatea translocatiilor intre 11q23 rearanjeaza

MLL(leucemia de linie mieloida)

Gena are 2 regimuri care incorporeaza Zn fingers

anomalii ale MLL sunt relativ comune la pacienti

care au anomalii citogenetice ale 11q23

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TABLOU CLINIC

SINDROM ANEMIC

SINDROM HEMORAGIPAR

SINDROM INFECTIOS

SIMPTOME NESPECIFICE

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Sindrom anemic

astenie

paloare

palpitatii

Sindrom hemoragipar

cutanat(petesii ,echimoze)

mucos(epistaxis,gingivoragii)hemoragii (cerebrale,retiniene)

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Retina in LAM

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CID

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ALTE MANIFESTARI CLINICE

dureri osoase,articularesemne de leucostaza

adenopatii,hepatosplenomegalie

semne ale infiltratiei leucemiceinfiltratie cutanata

hipertrofie gingivala (M4-M5)

sindrom meningealparalizii de nervi cranieni

renale

sarcoame granulocitare -T(8,21)

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Hi ertrofie in ivala in LAM4,LAM 5

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Infiltratie cutanata in LAM 5

LAL

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LAL

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TABLOU PARACLINIC

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TABLOU PARACLINIC

SANGE PERIFERIC anemie-poate fi severa,normocroma,normocitara

trombocitopenie-100 000(25%

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EVALUARE DIAGNOSTICA

Anamnaza si examen fizic,status de performanta

HLTr si formula leucocitaraAspirat si biopsie medulara (crioconservare)Valori biochimie sangvina:electroliti,uree,creatinina

Ca,P,a.uric,TGO,TGP,Bi,LDH,amilaze,lipasa))Profil de coagulare(TP,,PTT,Fibrinogen,D-dimeri)Serologie virala(CMV,HSV-1,varicela zoster)Rdg. Toracica(PA si L)EKG,FEGrup sangvin,determinare HLA,crioconservare celuPL(simptomatici),RMN(dureri,parestezii,slabiciune

Evaluare stomatologica

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DIAGNOSTIC PARACLINIC

Dimens.

Nucleoli 1 - 2 2- 5

Citoplasma redusa moderataCorpi Auer absenti +/-(M2,M3 )

col. Sudan - +

peroxidaze -

esteraze - +

-

Limfoblast Mieloblast

Mor

folog

ic

Cito

chim

ic

Bif ti i

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Bifenotipica

i l id

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mieloperoxidaze

ol. PAS in LAL

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PAS in LAM 6

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E t ifi

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Esteraze nespecifice

oloratie Sudan in LAM

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Examen citochimic

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mieloperoxidaza plachetara

alfa-naftil-esteraza

PAS-LAL

Imunofenotipare

markeri eritrocitari:glicoforina A,spectrina

markeri trombocitari:GlicoproteinaIb,GPIIbIICD61,fvW

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DIAGNOSTIC POZITIV

Trei mari sindroame clinice

Prezenta blastilor >/=20% in MO si/sau

sangele periferic

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DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

Reactia leucemoida

LA aleucemica-SMD

Anemia aplastica

LGC

Mononucleoza infectioasa

Metastazele medulare(rabdomiosarcom,sarcom Ewing,cancer

bropnhopulmonar cu celule mici)

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EVOLUTIE,PROGNOSTIC,COMPLICATII

Boli incurabile curabile

Cele mai bune rezultate la copil(LAL)

Rezultate bune si la adult dupa transplant

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FACTORI DE PROGNOSTIC

Cel mai important remisiunea completa!!!!

Gena 1-rezistenta multipla la tratament

Varstnici-pompa de eflux mdr1

t(8;21),inversiunea 16,t(15;17)-prognostic bun

5q-;7q-;12p -prognostic f. prost

inv(3)-rar RC

FACTORI DE PROGNOSTIC

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FACTORI DE PROGNOSTIC

Varsta ,statusul de performanta

Anomalii citogenetice

Citopenia sau afectiunile hematologice preexistent

citopenia>1 L

L,mieloblasti numerosi

LA dupa tratament citostatic si/sau iradiere

TRATAMENT

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TRATAMENT

Obiective-obtinerea RC

Mijloace-complex

Polichimioterapie

Iradierea

Transplantul de M.O.

Tratament adjuvant

(antibiotic,substitutiv,simptomatic)

TRATAMENT ADJUVANT

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TRATAMENT ADJUVANT

Hemoragiile severe-MT(20 000/mmc)

CID -doze mici de heparina:50 u/kg la 6 h

-MT,plasma,crioprecipitat(T>50 000;F>100mg)

-profilactic H la pacientii cu CID fara sangerar

Febra si granulocitopenie

Insuficienta renala,hipervascozitate

ME pentru Hb>80g/L(filtrat,iradiat,neg CMV)

TRATAMENT ANTIBIOTIC

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TRATAMENT ANTIBIOTIC

Imipenem

Piperacilin-aminoglicozid

Cefalosporine gen. III ceftazidim,cefapim

Combinatii dublu lactam

piperacilina-ceftazidim

Aztreonam-AG/chinolona

Vancomicina (neutropenie si febra>3Z)

Amfotericina din ziua 7 daca persista febra

TRATAMENT ADJUVANT

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TRATAMENT ADJUVANT

Factori de crestere

Nu cresc rata RC

supravietuirea

Recomandati la:

varstnici

scheme agresive

infectii necontrolate

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Cateter multilumen AD prin tunel cutan

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TRATAMENT-POLICHIMIOTERAPIE

Prednison

Vincristina-microtubulii fusului mitotic

L-asparaginaza- asparagina celulara scazuta

Metotrexat-inhiba dihidrofolat reductaza

Daunorubicina-intercalare baze azotate

Citozin-arabinozid-analog pirimidinic

Tioguanina-analog purinic

Mercaptopurina-analog purinic

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CRITERII DE REMISIUNE COMPLETA

Sange periferic normal(N>1500;T>100.000)

Absenta altor determinari

20%,C.Auer -

12 citoreductie 6

10 celule tumorale

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BOALA MINIMA REZIDUALA

RT-PCR-anomalii moleculare

FISH-aberatii citogenetice

TRATAMENTUL LAL

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TRATAMENTUL LAL

I INDUCEREA REMISIUNII

adult daunorubicina

L asparaginaza

vincristin

prednison

II PROFILAXIA RECADERII SNC

metotrexat intratecal

radioterapie craniana

TRATAMENTUL LAL

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TRATAMENTUL LAL

III.MENTINEREA REMISIUNII

6 mercaptopurina

metotrexatIV.CONSOLIDARE

vincristin

prednisonmetotrexat

ciclofosfamida

TRATAMENTUL LAL

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TRATAMENTUL LAL

Rata remisiunii:85% copii,50% adulti

Durata remisiunii 10-12 L

Transplantul de MO:

a doua remisiune la copil

prima remisiune la adult

TRATAMENTUL LAM

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TRATAMENTUL LAM

I INDUCEREA REMISIUNII

Citozin-arabinozid pev continua 100-200mg/mp/ zi

7 zile Antraciclina

Daunorubicina 45mg-60/mp /zi, zilele 1,2,3.

Idarubicina 12-13mg/mp pe zi,zilele 1,2,3

+/-Eto ozide imbunatateste durata RC

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TRATAMENT LAM

Remisiunea completa se obtine de obicei in 4S la 75

O treime necesita doua cicluri de tratament:C5-A2

Administrarea de G-CSF uman recombinat dupa 1

Allotransplant daca nu se obtina remisiunea

TERAPIA POSTREMISIUNE

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TERAPIA POSTREMISIUNE

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TRANSPLANT MEDULAR

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Allotransplant(singenic)

AutotransplantGrefa cu celule stem periferice

TMO CHI

R1 30-60% 20-70%LAL

R2 30-60% 10%

R1 40-60% 10-50%

LAM

R2 30% 10%

TRATAMENTUL LAM3

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TRATAMENTUL LAM3

ATRA 45mg/mp/zi po + CT(7si3)

10% Sdr. de acid retinoic

10%cei cu CT mor cu DIC

Mentinere RC :ATRA /CT

Arsenic trioxid -formele refractare la ATRA

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

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LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

Def.-boala clonala caracterizata prinproliferarea de limfocite cu aspect morfologicadult cu evolutie relativ lunga.

Epidemiologie

-cea mai frecventa forma de leucemie(30%)

-incidenta 30/100 000

-M:F=2:1,varsta>60 ani

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LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

75%de linie B`

Trisomia 12 factor de prognostic negativ

T(14;15)(q32;q13)

ETIOPATOGENIE-necunoscuta

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Tablou clinic

Debut:descoperire intamplatoare

oboseala,astenie,fatigabilitate

infectii frecvente

adenopatie

hepatomegalie,splenomegalie

HAI,PTI

aplazie pe seria rosie

T bl li i

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Tablou clinic

Examen obiectiv:

adenopatie

hepatomegalie,splenomegaliemanifestari hemoragipare cutaneo-muc

paloare

infiltrarea tegumentelor,ggl. salivareinfiltrarea tubului digestiv

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EVALUAREA PACIENTULUI CU LLC

HLG cu formula leucocitara

Biochimie-afectare organica

Electroforeza

BMO

Ecografie,CT pentru adenopatii,H,S

Diagnostic paraclinic

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g p

Sange periferic :limfocitoza(umbre Gumprecht)

anemietrombocitopenie

Punctiesternala:infiltrarea cu acelasi tip de celule

confirma diagnosticul la Ly 4000

Biopsia ganglionaraAnomalii cromozomiale:Trisomia 12,cromozom 13

Investigatii imunologice:

hipogamaglobulinemie,marker CD5

tulburari ale imunitatii celulare(Ts/Th)

CLASIFICAREA RAI

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O.Risc scazut Limfocitoza >10ani

Infiltrat medularI.Risc intermediar Limfocitoza+ 7 ani

adenomegalie

II.Risc intermediar Limfocitoza+ 7 ani

splenomegalie+/-

hepatomegalie

III.Risc inalt Limfocitoza+ 1,5 ani

anemieIV.Risc inalt Limfocitoza+ 1,5 ani

trombocitopenie

BINET (5 arii limfatice:cervicali,axilari,

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( , ,

inghinali,F,S)

A. Fara anemie,trombocitopenie >10

Mai putin de trei arii ganglionare

B. Fara anemie,trombocitopenie 7

Mai mult de trei arii ganglionare

C. Hb

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Citogenetic

Complicatii,prognostic

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p p g

Linie B:

AHAITI

hipogamaglobulinemie

sindromul Richter

infectiile sunt principala cauza de mortalitate,morbiditatesangararile secundare trombocitopeniei

Prognostic :

IPI pentru limfomul non-Hodgkin

secventa imunoglobulinelor si CD38 (prognostic mai bun)infiltrat medular difuz

limfocitoza peste 100 000

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Sindrom Richter

TRATAMENT

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TRATAMENT

Stadiile I si II:

organomegalii

AHAI

hiperslenism

S diil III i IV (i di ii b l d

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Stadiile III si IV (indicatii absolute de

tratament)

Momochimioterapia:

clorambucil p.o

fludarabina i.v.

asocieri rituximab,alemtuzimab

RADIOTERAPIA adenopatii compresive

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RADIOTERAPIA adenopatii compresive

organomegalii inmportante

IMUNOGLOBULINELE IV

o data pe luna de obicei in std.avansatt

SPLENECTOM :AHAI,TI refractare

TRATAMENT ADJUVANT

hidratare,allopurinol

tratamentul infectiilor,anabolizante

TRANSPLANTUL DE MO allogenic la tineri

LEUCEMIA CU CELULE PAROASE

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Barbati>40 ani

Pancitopenie Splenomegalie importanta

Fibroza medulara

Manifestari de vasculita Prezenta celulelor cu aspect parostipic

10-15 microni,citoplasma albastru-gri

Prelungiri,nucleu excentric,cromatina laxa Fosfataza acida rezistenta la tartrat

Markeri de limfocit B

8/7/2019 Leucemii 2007

103/104

8/7/2019 Leucemii 2007

104/104

TRATAMENT

INTERFERON ALFA

PENTOSTATIN

CLADRIBINE-RC cu supravietuire

indelungata