L’HbA1c pour le diagnostic et le suivi du diabète ;et le ... · PDF fileHbA 1c pour le diagnostic et le suivi du diabète: le point de vue du diabétologue Etienne Larger, Amal

L’HbA1c pour le diagnostic et le suivi du diabète ;et le suivi du diabète ;

le point de vue du diabétologue

Pr. Etienne LARGERDiabétologie

Groupe Hospitalier Hôtel Dieu/CochinFaculté de Médecine Paris Descartes

HbA1c pour le diagnostic et le suivi du diabète le point de vue dudu diabète: le point de vue du

diabétologueg

Etienne Larger Amal Y Lemoine Céline GonfroyEtienne Larger, Amal Y Lemoine, Céline Gonfroy‐Leymarie & Caroline Borie‐Swinburne

Service de Diabétologie Hôtel Dieu de ParisService de Diabétologie, Hôtel Dieu de ParisUniversité René Descartes

• DéfinitionsR l ti l l é i• Relations avec la glycémie

• Variabilité non glycémique• Variabilité non glycémique

• Valeurs ciblesValeurs cibles

• HbA1c pour le diagnostic de diabète

Hémoglobine glyquée (glycatée)

HbA1c = cétoamine formée par réaction du glucose avec les valine N‐terminales des chaînes B de l’hémoglobineterminales des chaînes B de l hémoglobineHbA1c « labile »: autres liaisons (court terme) glucose‐valine N terminale (base de Schiff‐aldimine): à éliminer avant dosage HbA1= glycation de l’hémoglobine sur d’autres acides aminés (lysine) des chaînes A & B, sur l’acide aminé N‐terminal de la chaîne A.

Température (≈37°C)

HbA1c mmol/mol

Température (≈37 C)

Temps d’exposition (≈ 120j total, 60j moyen)mmol/mol

Concentration de glucose

Mesure•Différence de charge (HPLC)g ( )•Différence de structure

Immunodosage (DCA)Ch hi d’ ffi i éChromatographie d’affinité

HistoriqueHistorique

1958 F ti i hé l bi HbA é é• 1958 Fractions mineures hémoglobine: HbA1, séparées en a, b, c.

• 1962‐1968: Augmentation HbA chez les diabétiques1962 1968: Augmentation HbA1 chez les diabétiques.• 1976: HbA1 se forme progressivement au cours de la vie des GR (marquage 59Fe, immédiat HbA, progressif ( q g p gHbA1)

• 1976: HbA1 corrélée à glycémie sur plusieurs semaines• 1990: HbA1c utile au clinicien• 1993: DCCT: c’est l’HbA1c moyenne qui mesure le mieux le risque de complicationsle risque de complications.

• 1997‐2007 : Standard international

Standardisation des dosagesStandardisation des dosages

• Méthode de référence internationale, qui n’est pas utilisée en routine, ne sert que pour la standardisation.

• Standardisation des résultats par rapport à laStandardisation des résultats par rapport à la référence DCCT: les résultats de la méthode de référence étant plus bas que ceux auxquels lesréférence étant plus bas que ceux auxquels les cliniciens sont habitués, les résultats sont rendus en « équivalent DCCT »en « équivalent DCCT ».

• Définition d’une unité de mesure SI: mmol/mol

HbA1cHbA1c mmol/mol = (HbA1c%‐2,15)*10,929

% mmol/mol4 205 315 316 427 538 649 7410 8610 8611 9612 107





1439 diabétiques de type 1. Profils glycémiques 7 points (à jeun et 1h30 post‐q yp g y q p ( j pprandial, nocturne) et HbA1c trimestriels. 26.056 dosages HbA1c et profils capillaires, en moyenne 18 par patient.

500 sujets dont 268 diabétiques de type 1, 158 diabétiques de type 2 et 80 contrôles. CGMS® (Medtronic) 2 jours toutes les 4 semaines. 12 semaines. Calibration 8 points par jour (Hemocue) Profil à 7 points One Touch (Lifescan) 3 jours par semaine en dehors desjour (Hemocue). Profil à 7 points One Touch (Lifescan) 3 jours par semaine en dehors des périodes CGMS. Glycémie moyenne sur CGMS+One Touch.

Relation glycémie HbARelation glycémie HbA1c

HbA Gl é i ill i Gl é i ti éHbA1c Glycémie capillaire moyenne Glycémie estimée% mmol/mol mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl4 20 3.5 655 31 5 5 100 5 4 975 31 5.5 100 5.4 976 42 7.5 135 7 126

7 53 9.5 170 8.6 1548 64 11.5 205 10.2 1839 74 13.5 240 11.8 21210 86 15.5 275 13.4 24011 96 17.5 310 14.9 26912 107 19.5 345 16.5 298

Variabilité durée de vie GR et HbA1cRM Cohen Blood 2008RM Cohen Blood 2008

6 diabétiques et 6 contrôles. Mesure de la durée de vie moyenne et vitesse de glycation.Age moyen de GR: 39 à 56 j chez les Diabétiques, 38 à 60 contrôles.

%HbA1c en fonction de l’âge des GR gchez 3 contrôles et 3 diabétiques.

Autres sources de variabilitéAutres sources de variabilité

I d d l ti ( t t h i di id• Index de glycation (constant chez un individu). AM

Wilson Diabetes Care 2011 (index de glycation ou durée de vie des GR?)vie des GR?).

• Effet de la variabilité glycémique en plus de la moyenne (déglycation?) JC Kuenen Diabetes Care 2011moyenne (déglycation?) JC Kuenen Diabetes Care 2011.

• Variabilité du transport intraérythrocytaire du glucose? PK Khera Diabetes 2008: variabilitéglucose? PK Khera Diabetes 2008: variabilité interindividuelle du gradient (extra‐intra GR) de glucose. Pas pour l’urée. Gradient glucose pas

élé à l l é élé ( dé écorrélé à la glycémie. Corrélé (modérément, au « glycation gap »

Erreurs d’interprétationp1 Anomalie de l’espérance de vie des globules rouges

Hémolyse, quelle qu’en soit la causey , q qPertes sanguines chroniquesCarence en fer nutritionnelleAutre cause de variabilitéAutre cause de variabilité

Carence en ferCarence en fer

T i t l P di t i I t 1999 11 f t• Tarim et al Pediatrics Int 1999: 11 enfants non diabétiques avec carence en Fer; HbA1c 7,7±1,3 6,3±1,2 après supplémentation., , p pp

• Coban et al Acta Haematol 2004: 50 adultes (36±12 ans) non diabétiques HbA1c 7,4±0,8 6,2±0,6 après 3

i ttt F ( l ti t ôl 5 9±0 5)mois ttt Fe (population contrôle 5.9±0.5). • Kim et al Diabetes Care: NAHNES. Probabilité plus élevée d’avoir une HbA > 5 5% quand on a uneélevée d avoir une HbA1c > 5,5% quand on a une carence en fer.

• Hypothèses: durée de vie ↗? Changement yp gconformationnel de l’Hb qui favorise la glycation? Erythropoïèse GR plus jeunes?

Insuffisance rénale EPO et HbA1CNg et col. Diabetes Care 2010

• 30 diabétiques de type 2, cl Creat 15‐45 ml/min/1,73m². Contrôle glycémique stable g y q(pas de modif de ttt, CGMS, profils à 7 points). 15 au début d’un ttt par fer 15 au début EPO15 au début d un ttt par fer, 15 au début EPO.

• TTT martial: HbA1c 7,4 7%

• TTT EPO: HbA1c 7,3 6,6%

• Pas de corrélation de la↘HbA1c avec↗Hb• Pas de corrélation de la ↘HbA1c avec ↗Hb.


Hémolyse, quelle qu’en soit la causey , q qPertes sanguines chroniquesCarence en fer nutritionnelleAutre cause de variabilitéAutre cause de variabilité

2 Artéfacts de dosage (±résolubles)Hémoglobine carbamylée (insuffisance rénale)Hémoglobine acétylée (aspirine)Hémoglobine acétylée (aspirine)Hémoglobine FHémoglogbine S, G, D, C, E

Interférences selon NGSP

HbS, HBC, interférences11 éth d d d é11 méthodes de dosage comparées

WL Roberts Clin Chem 2005

Différence moyenne par rapport à une méthode de référence du résultat du dosage de l’HbA1c. 76 contrôles (AA), 46 HTZ HBC (AC), 76 HTZ HBS (AS). 11 méthodes de dosage.


Hémoglobinopathies (Thalassémies, S, C, E & D)g p ( , , , )Anomalies des érythrocytes (sphérocytose)Pertes sanguines chroniquesCarence en fer nutritionnelleCarence en fer nutritionnelleAutre cause de variabilité

2 Artéfacts de dosage (±résolubles)Hémoglobine carbamylée (insuffisance rénale)Hémoglobine carbamylée (insuffisance rénale)Hémoglobine acétylée (aspirine)Hémoglobine FHé l bi S G D C EHémoglogbine S, G, D, C, E

3 autresRéduction de la glycation par vitamine C & EHypertriglycéridémie et hyperbilirubinémieAntirétroviraux (haptoglobine basse, VGM↗)AgegDifférences ethniques (> 0,5% afro‐caraïbéens)Hépatopathies (hypersplénisme, saignement)

Diabetes Care 2002Diabetes Care 2002

Ann Intern Med 2011

A è j t t lAprès ajustement pour la glycémie à jeun, les marqueurs de glycation restent plus élevés chezrestent plus élevés chez les sujets noirs.Possiblement glycémie PP plus élevée?plus élevée?





Quelle valeur cible?Quelle valeur cible?

• Fonction ATCD– Durée de diabète

– HbA1C antérieure

Complications établies– Complications établies

– ATCD cardiovasculaires

– Comorbidités

• Fonction âge, espérance de vieFonction âge, espérance de vie

• Fonction des souhaits du patient.

Quelle valeur cible?Quelle valeur cible?

Type 1 Type 2 Fréquence dosage

HAS 7,5% 6 à 7 % selon 4/an

ADA 7% 7% 2 à 4/an

NICE 7 5% 6 5% 2 à 4/anNICE 7,5% 6,5% 2 à 4/an

CANADA 7% 7%

SUISSE 7% 7%

Bien entendu, toutes les recommandations proposent des objectifs moins stricts chez les personnes dont l’espérance de vie est réduite et chez les nourrissons et très jeunes enfantstrès jeunes enfants.

ACCORD‐ADVANCE‐VADTACCORD ADVANCE VA‐DT

Effectifs 10 200 11 100 1 800Effectifs 10.200 11.100 1.800

Age à entrée 62 66 60

D é di bèt 10 8 12Durée diabète 10 8 12

HbA1c 8,1 7,2 9,4

ATCD vasculaire 35 32 40

HbA1c cible <6 <6,5 DELTA 1,5

Insuline 77 vs 55 41 vs 24 95 vs 88

Metformine 95 vs 87 74 vs 67 65 vs 58

Sécrétagogue 87 vs 74 94 vs 62 57 vs 42Sécrétagogue 87 vs 74 94 vs 62 57 vs 42

TZD (Rosi) 92 vs 58 17 vs 11 68 vs 58

ACCORD 6,4 VS 7,5

ADVANCE 6 4 VS 7 0 VA DT 6 9 VS 8 4ADVANCE 6,4 VS 7,0 VA‐DT 6,9 VS 8,4

ACCORD ADVANCE VA‐DT

Durée de suivi 3,4 5 5,6

Décès 5,0 vs 4,0† 8,9 vs 9,6 10 vs 11

Décès CV 2 6 vs 1 8† 4 5 vs 5 2 4 2 vs 3Décès CV 2,6 vs 1,8† 4,5 vs 5,2 4,2 vs 3

Infarctus 3,6 vs 4,6† 2,7 vs 2,8 7,1 vs 8,7

Statine 88 vs 88 46 vs 48 84 vs 83

Ttt HTA 91 vs 92 89 vs 88

Aspirine 76 vs 76 57 vs 55 89 VS 87

Prise de P 3,5 vs 0,4 0 vs 1† 7 vs 3Prise de P 3,5 vs 0,4 0 vs 1 7 vs 3

Hypog. Sévère 3,1 vs 1 0,7 vs 0,4

ACCORD le non cardiovasculaireACCORD, le non‐cardiovasculaire

F. Ismail Beiji, ACCORD, Lancet 2010

ACCORD, NEJM 2010

En pratiqueEn pratique

• En France, étude ENTRED 2007. Echantillon national représentatif; HbA1c rapportée par le p 1c pp pmédecin.

• 183 diabétiques de type 1 HbA moyenne• 183 diabétiques de type 1, HbA1c moyenne 7,9%. 26% des patients < 7%

• 2.232 diabétiques de type 2, HbA1c moyenne 7,1%. 34% ≤6,5%; 54% < 7%7,1%. 34% ≤6,5%; 54% 7%

• Ceci représente une ↘ de 0,3% en 4 ans.

A. Fagot‐Campagna, BEH 2009

En pratique: Allemagne/Autrichep q g /J Rosenbauer Diabetes Care 2012

• 30.708 diabétiques de type 1, enfants et adolescents.

• L’HbA1c moyenne a diminué, de 8,7±1,8 en 1995 à 8 1±1 5 en 20091995 à 8,1±1,5 en 2009.

• Le traitement par multiinjection est associé à une moins grande fréquence de mauvais contrôle (A1c>9%) mais pas à une HbA1c pluscontrôle (A1c 9%) mais pas à une HbA1c plus basse.





HbA1c pour le diagnostic de diabèteHbA1c pour le diagnostic de diabète

• En 2009 l’ADA a proposé que le diagnostic de diabète soit porté sur l’HbA1c. En 2011 l’OMS psuit les mêmes recommandations.

• Le diagnostic de diabète est porté lorsque• Le diagnostic de diabète est porté lorsque l’HbA1c ≥ 6,5%, à 2 reprises, ou sur un seul

l l é l/l ( /l)dosage si la glycémie est > 11 mmol/l (2 g/l).

Diabetes Care 2011

uece de la

diabétiqu

Prévalen

inop

athie

réti

6,1 6,3 6,8 7,9

1,16 1,25 1,40

, , , ,

Pool de 9 études, 44.623 participants

la

10 ans

1 26 /lositive de

pathie à 1

1,26 g/l

édictive po

e la ré

tino

Valeur pré

alen

ce de

6,5%6,0%

Vprév

Arch Ophthalmol, 2011

Avantages/désavantagesglucose vs. HbA1c

Glucose HbA1c

Préparation du patient Oui (jeûne) Nonp p (j )

Processing Conditions strictes, dosage rapide

Jusqu’à 12 h à TA, sinon stable 1 semaine à 4°C

Dosage Facilement disponible Pas disponible partout

Standardisation Oui Oui

C lib ti d ti O i O iCalibration de routine Oui Oui

Interférence maladie Oui Non

Hémoglobinopathie Pas de pbme Possible interférenceHémoglobinopathie Pas de pbme Possible interférence

Coût Acceptable partout Inacceptable dans certains pays

Annexe 3, document OMS 2011

Arguments pour/contreArguments pour/contre

• Stabilité du dosage

• Pas d’influence des

• Disponibilité

• Coûtpathologies intercurrentes

• Facteurs affectant fiabilité

• Pas de recouvrement • Complication chronique

du diabète donc il faut un d i flè é

absolu des populations concernées (moins de

dosage qui reflète un état chronique

patients diabétiques selon critère HbA1c)

• Ne parle pas aux malades.

ConclusionConclusion

• Un outil indispensable:– Diagnostic.g

– Mesure du risque de complication.

Objectif thérapeutique– Objectif thérapeutique.

• Mais pas dépourvu de variabilité interindividuelle.

• Ne « parle pas » aux maladesNe « parle pas » aux malades.

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