NOTAS CLÍNICAS

Linfangioleiomiomatosis: estudio de 15 pacientes

Antonio Román, Diana Aristizábal, Esther Pallisaa, Joaquim Majób, Marta Iscar, Víctor Monforte, Carles Bravo y Ferran Morell

Servei de Pneumologia. aServei de Radiologia. bServei d’Anatomia Patològica. Hospital General Vall d’Hebron. Barcelona.

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Correspondencia: Dr. A. Román.Servei de Pneumologia. Hospital General Vall d’Hebron.Passeig Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona.Correo electrónico: aroman@hg.vhebron.es

Recibido el 31-1-2000; aceptado para su publicación el 30-5-2000

FUNDAMENTO: Descripción y seguimiento de las pacientes diagnosticadas de linfangioleiomioma-tosis en un hospital con programa de trasplante pulmonar.PACIENTES Y MÉTODOS: Se efectuó un estudio retrospectivo de 15 mujeres (edad media en el mo-mento del diagnóstico, 43; rango, 36-52 años) diagnosticadas en el Hospital Vall d’Hebron delinfangioleiomiomatosis (9 pacientes) o remitidas de otros hospitales (6 pacientes) para evalua-ción preoperatoria de trasplante pulmonar.RESULTADOS: La disnea apareció en todos los casos y fue el síntoma más constante. Tambiénfueron muy frecuentes los problemas pleurales en fases tempranas de la evolución de la enfer-medad (12 de 15 pacientes). Por ello, se efectuó una pleurodesis química en 7 pacientes y una pleurectomía en dos (una bilateral). La tomografía computarizada (TC) torácica puso demanifiesto imágenes quísticas muy características, y la TC abdominal demostró la presencia de angiomiolipomas asociados en un caso. En 2 pacientes no se llegó al diagnóstico de linfan-gioleiomiomatosis hasta estudiar el pulmón explantado. El diagnóstico previo en estas 2 pa-cientes fue de enfisema y hemosiderosis pulmonar. La supervivencia actuarial desde el iniciode los síntomas fue del 82 y del 49% a los 5 y 10 años, respectivamente. Seis de las 8 pacien-tes en las que se realizó un trasplante pulmonar consiguieron una supervivencia postoperatoriaprolongada.CONCLUSIONES: Aunque podrían existir algunos casos con diagnósticos alternativos, la linfangio-leiomiomatosis parece que es poco frecuente en nuestro ámbito. El trasplante pulmonar es útilen fases avanzadas de la enfermedad, y en nuestros pacientes ha mejorado de forma prolonga-da la insuficiencia respiratoria en la mitad de los casos.

Palabras clave: Linfangioleiomiomatosis; Trasplante pulmonar; Angiomiolipomas.

Lymphangioleiomyomatosis: study of 15 patients

BACKGROUND: Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is an uncommon disease of not well-known evo-lution. We describe the clinical features and follow-up of a group of patients diagnosed of LAMin a hospital pulmonary transplantation programme.PATIENTS AND METHODS: 15 women (mean age: 43, range: 36-52) diagnosed of LAM, 9 at theHospital Vall d’Hebron and 6 referred from other hospitals, for preoperative evolution of lungtransplantation, were retrospectively studied.RESULTS: Dispnea appeared in all cases and it was the main symptom. Pleural problems in theearly evolution of the disease were also very frequent (12 out of 15 patients). For this reason,pleurodesis was performed in 7 patients and pleurectomy in 2 (one of them bilateral). ThoracicCT scan showed very characteristic cystic images and abdominal CT proved the presence of ex-trathoracic associated angiomyolipomas in one case. In two patients, LAM was diagnosed afterstudying the explanted lung. These two patients had been previously misdiagnosed of emphyse-ma and pulmonary haemosiderosis. Survival since the beginning of symptoms was 82 and49%, 5 and 10 years later, respectively. Six out of eight patients who underwent lung trans-plantation had a long postoperative survival.CONCLUSIONS: LAM seems to be as infrequent in Catalunya as in other countries, even if somecases could be misdiagnosed. Lung transplantation is useful in the advanced stages of the di-sease and, in our experience, it has improved respiratory insufficiency in half of the patients.

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La linfangioleiomiomatosis pulmonar (LAM)es una enfermedad rara que afecta fun-damentalmente a mujeres en edad fértily, ocasionalmente, a mujeres premeno-páusicas o posmenopáusicas. Se carac-teriza por la proliferación de células mus-culares lisas en el parénquima pulmonary en los linfáticos del tórax y abdomen.Desde la primera descripción de la LAMen 1937, la bibliografía médica interna-cional ofrece casos aislados, y son esca-sas las series que reúnen un número im-portante de pacientes1-6. Como en otrasenfermedades pulmonares que condu-cen a insuficiencia respiratoria crónica, eltrasplante pulmonar ha demostrado serútil en fases avanzadas de la LAM paraprolongar la supervivencia y, especial-mente, incrementar la capacidad de ejer-cicio de las pacientes7. En consecuencia,los hospitales con programa de trasplantepulmonar pueden reunir una mayor ex-periencia en el tratamiento de la enfer-medad, sobre todo en el tratamiento delos casos más evolucionados.A pesar de los importantes avances quese han producido en el conocimiento deesta enfermedad y su tratamiento, aúnqueda mucho por saber y creemos queel estudio de series de pacientes es útil.El objetivo del presente estudio es reali-zar una revisión clínica y evolutiva de 15 pacientes seguidas en nuestro centro.En los casos propios el seguimiento fuedesde el diagnóstico, y en el resto de laspacientes desde que fueron remitidaspara valoración de trasplante pulmonar.Se hace especial hincapié en la aporta-ción de la tomografía computarizada (TC)al diagnóstico, en la eventual extensiónextratorácica de la enfermedad, así comoen los errores diagnósticos de pacientesque han llegado al trasplante pulmonar.

Pacientes y métodosDesde enero de 1992 hasta abril de 2000, 15 pa-cientes afectadas de LAM han sido estudiadas de for-ma prospectiva en el Hospital Vall d’Hebron. La edadmedia en el momento del diagnóstico fue de 43,3años (rango; 36-52). Nueve pacientes forman partede la casuística propia, y las otras seis fueron remiti-das al Hospital Vall d’Hebron para estudio preopera-torio de trasplante pulmonar. Todas fueron estudia-

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das mediante el mismo protocolo, que incluyó unaevaluación inicial, durante la cual se efectuaron unaanamnesis, radiografía de tórax, TC torácica, abdomi-nal (desde 1996), pruebas de función respiratoriacon gasometría arterial y prueba de caminar durante6 min. Estas exploraciones forman parte del protoco-lo de evaluación del programa de trasplante pulmo-nar del Hospital Vall d’Hebron8. En los casos sin diag-nóstico patológico previo, se realizó una biopsiapulmonar quirúrgica. Dos de las pacientes tenían undiagnóstico alternativo, y han sido incorporadas a laserie tras conocer el auténtico diagnóstico tras el es-tudio histológico postoperatorio del trasplante pulmo-nar. El seguimiento preoperatorio se efectuó median-te evaluación clínica, radiológica y funcional al menoscada 4 meses, siempre por el mismo médico. Loscontroles postoperatorios fueron realizados por elgrupo de neumólogos encargados del trasplante y entodos ellos se aplicó el mismo protocolo de diagnósti-co y tratamiento de las complicaciones postoperato-rias. Todas las pacientes fueron controladas desde eldiagnóstico en los casos propios, o bien desde el mo-mento de la evaluación preoperatoria de trasplantepulmonar hasta el 30 de abril del 2000, o hasta sufallecimiento si éste se produjo previamente. La pro-cedencia de las pacientes fue la siguiente: nueve deCataluña, dos de Asturias y una de Valencia, Murcia,Euskadi y Aragón, respectivamente.En todos los casos se obtuvo el preceptivo acuerdocon el médico que había diagnosticado y tratado ini-cialmente a las pacientes para su publicación en elpresente artículo.Para la descripción de los resultados se utilizó la me-dia (desviación estándar [DE]). El estudio de supervi-vencia se realizó mediante curvas de Kaplan-Meier.

Resultados

La edad media de inicio de los síntomasfue de 34,5 (DE, 5,7; rango, 23-43) conun tiempo medio desde la aparición delos síntomas hasta el diagnóstico de 4,8(DE, 4,6; rango, 1-16) años. El síntomade inicio más constante fue la disnea, queapareció en el 87% de los casos. Otrossíntomas en el momento del diagnóstico ydurante el seguimiento se resumen en latabla 1. En todas las pacientes la enfer-medad se inició en la premenopausia. Enseis de las pacientes existía el anteceden-te de uso de estrógenos exó-genos.Las complicaciones pleurales de la enfer-medad aparecieron en 12 de las 15 pa-cientes, al inicio en tres y el resto a lo largo de su evolución, pero siempre pre-viamente a la situación de insuficienciarespiratoria crónica terminal. Once pa-cientes presentaron entre uno y tres episo-dios de neumotórax, excepto una pacien-te que sufrió 18 episodios. Tres pacientespresentaron derrame pleural exudativo,que en 2 casos fue bilateral. En todos los

TABLA 1

Síntomas iniciales y en el momento del diagnóstico

Signos y síntomas Al inicio Diagnóstico

Disnea 14 15Tos 10 15Dolor torácico 4 9Hemoptisis 4 8Neumotórax 3 11Quiloptisis 1 1Ascitis quilosa 1 1Hallazgo casual 1 1Acropaquía 2 3

Fig. 1. Correspondenciamacroscópica de una pie-za de neumectomía portrasplante (a) con su ima-gen en la TC torácica (b).Se pueden apreciar los ca-racterísticos quistes tantoen la preparación patológi-ca como en la TC.

a

b

casos estas complicaciones igualmenteaparecieron antes de la situación de in-suficiencia respiratoria terminal. El trata-miento mediante drenaje torácico se rea-lizó en todos los casos de neumotórax,excepto en que dos en que se resolvieroncon tratamiento médico. En 7 pacientesfue necesario practicar pleurodesis quí-mica, que en tres de los casos fue bilate-ral. En 2 pacientes se practicó una pleu-rectomía, en un caso bilateral, y a la otrase le realizó ligadura del conducto toráci-co como parte del tratamiento de un derrame quiloso.En la radiografía de tórax se observó unpatrón intersticial con volúmenes aumen-tados. La TC torácica puso de manifiestola presencia de imágenes quísticas múlti-ples en todos los casos. La mayoría delos quistes medían alrededor de 1 cm.Todas las pacientes tenían un mayor nú-mero de lesiones quísticas en los camposmedios e inferiores. En un único caso sehallaron adenopatías mediastínicas. Sola-

mente en las áreas pulmonares con ma-yor afectación observamos quistes demayor ta-maño, de configuración irregu-lar y pared delimitable en la TC de altaresolución (TCAR). Se realizó estudio deTC espiratoria en 7 pacientes, y en todosse observó una disminución del tamañode los quistes en espiración y en ningúncaso se apreció atrapamiento aéreo. Enuna paciente en la TC se detectó afecciónen vidrio deslustrado, líneas y nódulospulmonares difusos, de predominio enbases, con pocos quistes de configura-ción atípica (alargados) en lóbulos infe-riores. En otras 2 pacientes se visualiza-ron nódulos aislados menores de 0,5 cmde diámetro. La afectación pleural obser-vada mediante el TC consistió en engro-samientos y adherencias en 5 pacientes,en 2 pacientes áreas de neumotórax noreexpandido y en una derrame pleural bi-lateral.Se realizó TC abdominal a 10 pacientes.En una de las enfermas se detectaron

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Fig. 2. El marcador HMB-45 reconoce antígenos de células de estirpe melanocí-tica dando un aspecto pardo característico. Este hallazgo en una proliferación defibras musculares lisas en el pulmón es patognomónico de LAM.

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Fig. 3. Supervivencia actuarial desde el inicio de los síntomas (Kaplan-Meier).

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80

60

40

20

00 5 10 15

Porcentaje (11 pacientes) (4 pacientes) 2 pacientes)

Años

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angiomiolipomas renales. Observamosadenopatías hipodensas retroperitonea-les en tres, y el conducto torácico au-mentado de tamaño en una. Una de lasenfermas con adenopatías retroperitone-ales también tenía ganglios mediastíni-cos. Como hallazgos asociados encontra-mos un adenoma hepático, un teratomaovárico y quistes ováricos en otro caso.Los valores espirométricos en el momentode la evaluación inicial en nuestro centrodemostraron obstrucción al flujo aéreo,con atrapamiento aéreo y descenso mar-cado de la capacidad de difusión del mo-nóxido de carbono (DLCO) en todos loscasos. Estos datos y el resto de valoresfuncionales se resumen en la tabla 2.El diagnóstico se realizó por histología entodos los casos. En dos pacientes la biop-sia transbronquial fue diagnóstica; en 11lo fue la biopsia pulmonar quirúrgica, y endos el diagnóstico se realizó en la piezade neumectomía tras realizarse el tras-plante pulmonar. En una de estas últimaspacientes el diagnóstico de presunciónpretrasplante fue enfisema, y en otra, he-mosiderosis pulmonar idiopática diag-nosticada previamente mediante biopsiapulmonar quirúrgica. El aspecto macros-cópico de los pulmones afectados deLAM fue muy característico, y se observóuna mezcla en diversas proporciones deengrosamiento intersticial y áreas seudo-quísticas de tamaño variable y distribu-ción homogénea, que alcanzaron ocasio-nalmente hasta 3 cm de diámetro yproporcionaban un aspecto aplanado, sinpérdida importante de volumen. Este as-pecto se correlacionó bien con los hallaz-gos de la TC, como se representa en la fi-gura 1. El diagnóstico anatomopatológicose realizó con las tinciones habituales dehematoxilina-eosina y tricrómico. En todoslos casos se utilizó y fue positivo el HMB-45, que marca estas células musculares,como se observa en la figura 2. La super-vivencia actuarial de las 15 pacientes ha

sido del 82 y el 49% a los 5 y 10 años deiniciados los síntomas, respectivamente,como se observa en la figura 3.El tratamiento médico inicial consistió en una combinación de tamoxifeno (20mg/día) y progesterona oral (10-15 mg/día)en 10 pacientes. La progesterona o el ta-moxifeno solos se utilizaron previamente ala inclusión en este estudio en 2 y unapacientes, respectivamente. La ooforecto-mía se practicó a 4 pacientes, siemprecon posterioridad al tratamiento médico.Ocho pacientes fueron aceptadas paratrasplante pulmonar y finalmente tras-plantadas. El tipo de trasplante realizadofue bipulmonar secuencial en 6 pacien-tes y unipulmonar en dos por presentarpaquipleuritis extensa contralateral. Delas 8 pacientes sometidas a trasplantes,seis han presentado una supervivenciaprolongada: cuatro siguen vivas en el mo-mento de cerrar el estudio con un segui-miento postoperatorio que oscila entre 11y 36 meses, y 2 pacientes murieron a los17 y 19 meses del postoperatorio. Lamortalidad temprana se debió en un casoa fallo primario del injerto, y en otro acomplicaciones intraoperatorias no rela-cionadas con la enfermedad. La mortali-dad tardía fue debida a rechazo crónico

TABLA 2

Pruebas de función respiratoria en la primera evaluación en el hospital

Valor* Desviación típica

FVC 63,9% 13,50FEV1 40% 0,5RV 204% 54TLC 100% 27DLCO 40% 24KCO 52% 23PaO2 (mmHg) 65 9PaCO2 (mmHg) 31 2Prueba de caminar

durante 6 min (distancia en m) 186 124

*Los datos de la espirometría, volúmenes y disfusión del COse expresan en porcentaje del teórico.

en un caso, y hemoptisis con insuficien-cia respiratoria en otro. Todas las pacien-tes que sobrevivieron al trasplante pul-monar consiguieron una mejoría de sucapacidad respiratoria, que llegó a sernormal en 4 pacientes, y las dos restan-tes consiguieron pasar de disnea de re-poso y necesidad de oxigenoterapia en elpreoperatorio a disnea de medianos es-fuerzos en el postoperatorio.

Discusión

La presente serie, que es la más extensapublicada en nuestro país dado el núme-ro de pacientes reunidos, parece confir-mar que, al igual que en el resto delmundo, la LAM es una enfermedad pocofrecuente en nuestro medio. Atendiendoa los datos de Cataluña, la prevalenciaestimable puede estar entre uno y 2 pa-cientes por millón de habitantes. La pre-sentación clínica y radiológica es similaral resto de series publicadas, y destaca laafección pleural precoz, que ocurrió entodas las pacientes. En este sentido, laposibilidad de tratar a las pacientes me-diante un trasplante pulmonar en fasesavanzadas de su evolución hace que lostratamientos agresivos de la enfermedadpleural que puedan presentar deban so-pesarse con cautela. Una pleurodesis y,más aún, una pleurectomía pueden pro-vocar una paquipleuritis tan importanteque puede, por sí sola, ser un problemaque impida el posterior trasplante pulmo-nar7,9. A pesar de este conocido incon-veniente, en la mitad de las pacientestrasplantadas (cuatro de ocho) se habíapracticado pleurodesis química, en doscasos bilateral, y a una se le realizó pleu-rectomía unilateral que obligó a un tras-plante unipulmonar contralateral. En to-dos los casos estos antecedentes depleurodesis y/o pleurectomía previas com-plicaron la intervención y el postoperatorioinmediato. Por ello, parece adecuado re-

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comendar una actitud conservadora in-tentando evitar pleurodesis o pleurectomí-as, siempre que ello sea posible9.Clínicamente la LAM se caracteriza porepisodios de neumotórax recidivantes,disnea progresiva, hemoptisis ocasional,quilotórax y, raramente, ascitis quilosa1-6.En una mujer joven con un patrón inters-ticial sin pérdida de volumen en la radio-grafía de tórax y obstrucción en la espiro-metría, el diagnóstico de LAM compitecon pocas enfermedades. Sin embargo,ante la eventualidad del error diagnósti-co, el estudio anatomopatológico pulmo-nar es siempre necesario para establecerel diagnóstico. La biopsia transbronquialpuede ser suficiente para el diagnóstico,en especial si se sospecha y se realiza elestudio inmunohistoquímico con HMB-4510,11. Sin embargo, la presencia de le-siones quísticas hace prever en estas pa-cientes un riesgo de neumotórax mayordel habitual en otros pacientes y, por ello,la mayoría de casos publicados se handiagnosticado mediante biopsia pulmo-nar por toracotomía, que se sigue consi-derando el procedimiento de elección.Un aspecto importante en el diagnósticoes la sospecha del mismo. Cabe señalarque en la presente serie una paciente fueinicialmente diagnosticada de hemoside-rosis pulmonar idiopática por biopsia pul-monar quirúrgica, en una fase tempranade su evolución. La paciente presentabaepisodios de hemorragia pulmonar reci-divante. Este hecho ocurre en la LAMcuando la proliferación de células mus-culares lisas afecta a las venas pulmona-res y provoca obstrucción y hemorragiasecundaria6. Por último, se llegó al diag-nóstico de LAM tras el análisis anatomo-patológico de los pulmones explantados.Lo mismo ocurrió en otra de nuestras pa-cientes con diagnóstico clinicorradiológi-co de enfisema en el preoperatorio, en laque también se hallaron las lesiones ca-racterísticas de LAM en el pulmón extraí-do. Esta eventualidad también se ha des-crito en 5 de 69 pacientes que recoge elregistro nacional francés12. Por tanto, es-tos datos apoyan firmemente la necesi-dad de la sospecha clínica que ha deconducir a una, hoy por hoy, necesariabiopsia pulmonar para el diagnóstico. Enla mayoría de los casos, el patólogo, juntocon la sospecha clínica, llega al diagnós-tico con las tinciones habituales. El únicoestudio obligado para la confirmacióndiagnóstica es la tinción con HMB-45,que ha demostrado ser específica paramarcar las fibras musculares lisas patoló-gicas de la LAM10,11.La TC se ha revelado muy útil en el estu-dio de esta enfermedad. En efecto, el ha-llazgo de múltiples lesiones quísticas enel parénquima pulmonar de una mujerjoven ha de alertar al médico sobre estediagnóstico, especialmente si se trata de

una paciente no fumadora6,13. Sin embar-go, la TC torácica, incluso la de alta defi-nición, en la actualidad no es suficientepara el diagnóstico definitivo. Otra utili-dad importante de la TC ha sido la defini-ción de la extensión extratorácica de laenfermedad, que puede afectar al híga-do, riñones, útero, páncreas y gangliosretroperitoneales13. Solamente se han ha-llado angiomiolipomas en un caso de 10 estudiados, lo que contrasta con otrasseries en las que se llegó a encontrar en-tre el 15 y el 57% de los casos14-16. El es-caso número de casos de la presente se-rie puede ser el causante de estehallazgo. A pesar de este resultado, laposible existencia de angiomiolipomas dela zona renal, con sus complicacionesasociadas, en especial la hemorragia, ha-cen recomendable incluir la TC abdomi-nal en el estudio de estas pacientes.Se han descrito múltiples tratamientos dela enfermedad. Sin embargo, el trata-miento médico parece no afectar demodo significativo a su curso4. Estudiosmetaanalíticos sobre la eficacia del trata-miento médico incluyen, fundamental-mente, casos aislados y tropiezan con se-rias dificultades para la evaluación de susresultados17. Sin embargo, a pesar de la falta de evidencias sobre su eficacia, lamayoría de los médicos, ante el diagnós-tico de un nuevo caso, optan por algúntipo de manipulación hormonal. Tres sonlas pautas más utilizadas: la progesteronaoral, el tamoxifeno o su combinación y laooforectomía, sea funcional o quirúrgi-ca18-21. En todo caso, la impresión es queel beneficio real de estas terapéuticas noparece muy importante4,17. Existen algu-nos casos publicados en los que el derra-me pleural asociado a LAM ha mejoradoy desaparecido coincidiendo con un tra-tamiento hormonal3,4. Otras veces, conmanipulaciones dietéticas podemos mejo-rar un derrame quiloso22. A pesar de to-das estas limitadas evidencias, dada lagravedad de la enfermedad y la ausenciade opciones reales en fases tempranas desu evolución, parece obligado intentarefectuar tratamiento médico. Según nues-tro criterio, la combinación de 10-20 mgal día de progesterona y 20 mg al día detamoxifeno por vía oral constituye la pri-mera elección por su sencillez y efectossecundarios asumibles. Serán necesariosestudios multicéntricos prospectivos paraestablecer en el futuro el valor real de estos tratamientos.La evolución de la LAM desemboca inde-fectiblemente hacia la insuficiencia respi-ratoria crónica. La supervivencia observa-da en la presente serie fue del 49% a los10 años del inicio de los síntomas, cifraque no es diferente de las obtenidas enotras series3,4. En fases avanzadas de laenfermedad, cuando las pacientes pre-sentan una vida gravemente limitada por

la disnea, el trasplante pulmonar ha de-mostrado ser útil para mejorar su supervi-vencia y, sobre todo, su calidad de vida7.Efectivamente, 6 de las 8 pacientes de laserie sobrevivieron a un trasplante pulmo-nar y consiguieron un notable incrementode la capacidad de esfuerzo, que consti-tuye el mejor parámetro de su incrementode calidad de vida. El momento idóneopara plantear el trasplante en estas pa-cientes es cuando presentan una limita-ción grave de la actividad normal y cum-plen los criterios generales de trasplante7.En definitiva, la LAM es una enfermedadgrave, en la que el neumotórax y la afec-tación pleural son muy frecuentes a lo lar-go de su evolución, y que aboca a la insu-ficiencia respiratoria invalidante en unospocos años. Sería importante conocermejor su fisiopatología ya que este cono-cimiento permitiría en el futuro hallar untratamiento médico efectivo que impidaesta evolución a insuficiencia respiratoriacrónica. Mientras tanto, el trasplante pul-monar permite a algunas pacientes supe-rar su situación de insuficiencia respirato-ria crónica, y mejorar su supervivencia ycalidad de vida.

AgradecimientoLos autores agradecen la colaboración de lossiguientes médicos y hospitales, que remitie-ron pacientes para estudio preoperatorio detrasplante pulmonar y dieron su autorizaciónpara la publicación de los datos: Dr. AlbertMarín (Hospital Parc Taulí, de Sabadell); Dr.José Mosquera (Instituto Nacional de Silicosis,de Oviedo); Dra. Pilar Roche (Hospital MiguelServet, de Zaragoza); Dr. Robert Rodríguez-Roisín (Hospital Clínic, Barcelona). Tambiénqueremos expresar nuestra gratitud a RosaLlòria por su ayuda técnica en la confeccióndel manuscrito.

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