lipid droplet (L) of a dead adipocyte

macrophages (M)

disrupted basal membrane (BM)

cytoplasmic remnants (CR)

cell debris (CD)

Cinti et al, J Lipid Res 2005

Visceral and Subcutaneous Adipose Tissue Volumes AreCross-Sectionally Related to Markers of Inflammation and

Oxidative StressThe Framingham Heart Study

Pou CM et al, Circulation, 20071.250

T. AdiposoInfiltrato dimacrofagi

SOVRACCARICOENERGETICO

InfiammazioneIpossiaApoptosiStress RE

INSUF F.

ADI

P.

LIPOTOSSICITÀSTRESS OSSIDATIVO

Adipochine

PAI-1IL-6LeptinaAdiponectinaTNF-AngiotensinogenoResistina

VisceraleVs

Sottocutaneo (sc)

VISC> SCVISC > SCSC > VISC

?VISC > SCVISC > SC

?

FFA

ADIPOCHINE

MECCANISMI ADATTATIVI E MALADATTATIVI DELL’INSUFFICIENZA ADIPOCITARIA

• Sovraccarico− (p. es.) Ipertensione

• Riduz. di funzione− Deficit di pompa

• Conseguenze dirette− Astenia, Riduz. Attiv. fisica

• Meccanismi (mala)adattativi− RAAS, Catecolamine− Riten. Idrosalina, Tachicardia

• Danno tissutale − Dilatazione e fibrosi

• Sovraccarico− (p. es.) Calorico,Obesità

• Riduz. di funzione− Deficit di effetto tampone

• Conseguenze dirette− Lipotoss.; Insulino-res.

• Meccanismi (mala)adattativi− Insulina, Adipochine− Più Obes e Ins. Res.

• Danno tissutale − Infiammazione e ateroscl.

INSUFFICIENZACARDIACA

INSUFFICIENZAADIPOCITARIA

INSULINO-RESISTENZALIPOTOSSICITÀ

STRESS OSSIDATIVOINFIAMMAZIONE

DIABETE

DISFUNZIONE ENDOTELIALEATEROSCLEROSIINFIAMMAZIONE

ADIPOCHINE

FFA

FFA

ADIPOCHINE

SINDROME METABOLICAIDF CONSENSUS 2005

OBESITÀ CENTRALE M F Europidi 94 80 Asiatici 90 80 Cinesi 90 80 Giapponesi 85 90

OBESITÀ CENTRALE M F Europidi 94 80 Asiatici 90 80 Cinesi 90 80 Giapponesi 85 90

più almeno 2 tra i seguenti criteri:

• Trigliceridi: >150 mg/dl• HDL-C: <40 (M) < 50 (F) mg/dl• Pressione arteriosa: > 130 Sist.

oppure

> 85 mmHg Diast.oppure

terapia ipotensivante• Glic. a digiuno: >100 mg/dl

1° International Congress on Prediabetes and the Metabolic Syndrome, Berlin 14/4/2005

MICRO-ALBUMINURIA

Lipolisi

Insulina

PAI-1IL-6

ResistinaTNF-α

Adiponectina

VLDLApoBPCR

GlucosioFFA

FFA

VLDLHDL

LDL

Colesterolo

Trigliceridi

CETP

Trigliceridi

CETP

Colesterolo

SmallLDL

VLDLHDL

LDL

Colesterolo

Trigliceridi

CETP

Trigliceridi

CETP

Colesterolo

VLDLHDL

LDL

Colesterolo

Trigliceridi

CETP

Trigliceridi

CETP

Colesterolo

SmallLDL

SmallLDL

Glucosio

SNSSNSSNS

RAS

STRESS OSSIDATIVO

DIABETE

INSULINO - RESISTENZA

NAFLD

NASH

IFG

IGT

Insulina

INSULINO-RESISTENZA

CVD

OBESITÀ ADDOMINALEINSULINO-RESISTENZA

LIPOTOSSICITÀINFIAMMAZIONE

STRESS OSSIDATIVODISFUNZIONE ENDOTELIALE

DISLIPIDEMIA

IPERTENSIONE IFGIGT

DIABETE

IPERURICEMIA

NAFLDNASH

MICROALBUMINURIA

MICRO-ALBUMINURIA

Lipolisi

Insulina

PAI-1IL-6

ResistinaTNF-α

Adiponectina

VLDLApoBPCR

GlucosioFFA

FFA

VLDLHDL

LDL

Colesterolo

Trigliceridi

CETP

Trigliceridi

CETP

Colesterolo

SmallLDL

VLDLHDL

LDL

Colesterolo

Trigliceridi

CETP

Trigliceridi

CETP

Colesterolo

VLDLHDL

LDL

Colesterolo

Trigliceridi

CETP

Trigliceridi

CETP

Colesterolo

SmallLDL

SmallLDL

Glucosio

SNSSNSSNS

RAS

STRESS OSSIDATIVO

DIABETE

INSULINO - RESISTENZA

NAFLD

NASH

IFG

IGT

Insulina

TERAPIA

Terapia farmaco-

logica

Modifi-cazioni

del comporta-

mento

Attivitàfisica

Nutrizione equili-brata

Trattamento integrato

Moderata riduzione di peso (5-10%) a lungo termine

Modificazionidel peso = -

Terapiacomportamentale

AttivitàFisica Metabolismo

Basale

TermogenesiFarmaci

Dieta

Farmaci

Modificazione dello stile di vita

Chirurgia

Obiettivi della perdita di peso

I soggetti con Obesità e Sovrappeso che fanno parte di un programma ben articolato possono ottenere una perdita di peso pari al 10% del peso iniziale, valore che può essere mantenuto per 1 o più anni.

Evidenza di Categoria A

Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

Riduzione del rischio cardiovascolare già con un dimagrimento del 10-15% (Albu J. et al., Diab Rev 3:2,335-347, 1995)

Aumento di colesterolo HDL con un dimagrimento del 5-10%(Schwartz, R.S. Metabolism 36:165-171, 1987)

Miglioramento della sensibilità insulinica, del compenso glicemico, riduzione della terapia ipoglicemizzante con una diminuzione del 5-10% del peso corporeo in pz. obesi e diabetici(Wing R.R. et al., Archiv Intern Med 151:97-102, 1991)

Evidenze dei benefici della perdita di peso

Terapia Dietetica

Le diete ipocaloriche (LCD) sono

raccomandate per la perdita di peso in

pazienti sovrappeso ed obesi.

Evidenza di Categoria A

Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

Le diete ipocaloriche possono ridurre il peso corporeo totale in media dell’8 percento, e possono aiutare nella riduzione del tessuto adiposo

addominale in un periodo di 6 mesi. Evidenza di Categoria A

Terapia Dietetica

Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

Dieta Ipocalorica (LCD)

800-1500 Kcal die

composizione modificata per ridurre i fattori di rischio cardiovascolari (colesterolo, ipertensione)

perdita di peso lenta ma progressiva

Vantaggi

Deficit calorico

BMI > 27 e < 35: 300-500 Kcal die ~ 250 g /sett.~ 10% BW /6 mesi

BMI > 35: 500-1000 Kcal

die ~ 500-1000 g /sett.~ 10% BW /6 mesi

La riduzione dei grassi come parte di una dieta ipocalorica è un modo pratico per ridurre le calorie. Evidenza di Categoria A

Deficit calorico

Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

Dieta ricca di grassi

scarso effetto termogenetico

scarso effetto sull’appetito

scarso effetto saziante

non modificapasto successivo

aumento dei depositi di grasso

bilancio energetico positivo

aumento introitocalorico

COSTO METABOLICO COSTO METABOLICO OBBLIGATORIOOBBLIGATORIO

SPESASPESA ENERGETICAENERGETICA

METABOLISMMETABOLISMOO BASALEBASALE

EFFETTO TERMICO EFFETTO TERMICO DEL CIBODEL CIBO

ATTIVITÀ ATTIVITÀ FISICAFISICA

~60%

~30%

~10%

Componenti della spesa energetica

Effetto termogenetico degli alimenti

proteine 20-30% EE

lipidi 0-3% EE

carboidrati 5-10% EE

Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

Composizione Nutrizionale per Una Dieta Ipocalorica

Fibre 20-30 g die

Calcio 1000-1500 mg die

Cloruro di sodio < 100 mmol die (~2.4 g Na o 6 g NaCl)

Carboidrati 55% o più delle calorie totali

Proteine 15% delle calorie totali

Colesterolo < 300 mg die

Acidi grassi polinsaturi 7-10% delle calorie totali

Acidi grassi monoinsaturi 10-15% delle calorie totali

Acidi grassi saturi 8-10% delle calorie totali

Grassi totali 30% delle calorie totali

Calorie 500-1000 kcal die in meno rispetto all’introito consueto

Nutrienti Apporto raccomandato

Diete fortemente Ipocaloriche (VLCD)

500-800 Kcal die

composizione modificata per rimpiazzare i deficit proteici e vitaminici: 0.8-1.5 g prot. die

vitamine e sali minerali

perdita di peso rapida

Vantaggi

Svantagginon applicabilità a lungo termine

Efficacia dei regimi dietetici

36 pz. obesi/diabetici:I gruppo

VLCD LCDII gruppo

LCD

8 sett.

20° sett.p<0.05

-18.6 kg

-10.1 kg

1 annop n.s.

-8.6 kg

-6.8 kg

Wing R.R. Diab Rev 1995

Formula di Harris-Benedict per il calcolo del metabolismo basale

Maschi:

66 + (13.7 x kg + 5 x cm - 6.8 x anni)

Femmine:

665 + (9.5 x kg + 1.8 x cm - 4.7 x anni )

Formula per il calcolo del metabolismo basale

Maschi:

900 + (10x kg)

Femmine:

700 + (7x kg)

Physical Activity

“Late 20th century urban life is a paradise of energy conservation at the level of the individual. People never need to run, they rarely need to walk, and they can often sit.”

IJO 1996;20:S1-S8

CALO PONDERALE

Spesa energetica totale

Massa magrafino al 30% del tot.

Controllo adipostatico (leptina)

che si oppone ai cambiamenti di peso

Indotta da regimi ipocalorici proteolisi gluconeogenesi epatica.

ESERCIZIO FISICO COME STRUMENTO PER LIMITARE LA PERDITA DI MASSA MAGRA

DIMINUZIONE DELLA MASSA MAGRA: RIMEDI

Esercizio fisico:

• Aerobico (endurance)Aumenta la VO2 max, migliora la fitness CV. Aumenta la spesa energetica tot. (ancora controverso se aumenti spesa energ. a riposo).

• Anaerobico (potenziamento)Aumenta la forza e la massa muscolare; il migioramento globale delle funzioni muscoloscheletriche fa aumentare l’attività fisica spontanea.

ALLENAMENTOFrequenzacardiaca

Tipo di esercizio Effetto allenante Substratoutilizzato

50-60% aerobico Perdita di peso lipidi/glicogeno

60-85% aerobico/anaerobico Cardiovascolare erespiratorio

glicogeno/lipidi

>85% anaerobico Potenza muscolare glicogeno

Frequenza cardiaca massimale = 220-età

EFFETTO DI DIETA + ESERCIZIO FISICO

Pavlou et al. Am J Clin Nutr ,1989

- 16

- 12

- 8

- 4

0

% P

eso

- 20

(mesi) 0 12 36

+ Es. fisico

Solo dieta

TRATTAMENTO FOLLOW-UP

STRATEGIA TERAPEUTICA

Attività fisica

Spontanea: 100 Kcal die

Volontaria: 300-400 Kcal/3-4 volte sett.(1 ora di corsa leggera = ca. 400 Kcal)

American Heart Association Dietary Guidelines (2000)

Raccomanda di svolgere regolare attività fisica (almeno 1500-2000

Kcal/sett.)

CRONOLOGIA DEGLI INSUCCESSI FARMACOTERAPICI DELL’OBESITÀ

FarmacoData Effetto

1893

1934

1937

1967

1971

1997

Estratti tiroidei

Dinitrofenolo

Amfetamina

Pillola “arcobaleno” (digitale, diuretico)

Aminorex

Fenfluramina + FenterminaDexfenfluramina + Fentermina

Ipertiroidismo

Cataratta; neuropatia

Dipendenza

Morte

Ipertensione polm.

Valvulopatie

Areetattili

olfattivevisive

AreagustativaprimariaArea

gustativasecondaria

Nucleodel trattosolitario

Nucleo Paraventr.

IpotalamoLaterale

Nucleo Arcuato

Sistema nervoso simpatico

5HTNADA

FARMACI ANORESSIZZANTI

Noradrenergici (amfetamina, fentermina,

dietilpropione, mazindolo, fenilpropanolamina)

Serotoninergici (fenfluoramina, dexfenfluramina, fluoxetina)

(sibutramina)

Noradrenergici / Serotoninergici

RECENTI/ATTUALI FARMACI ANTI-OBESITÀ

Farmaco Bersaglio Meccanismo StatusInibitori introito calorico ( anoressizzanti)

Fenfluramina Neuroni serotoninerg. reuptake/ release Ritirato

Fentermina Neuroni noradrenerg. reuptake Ritirato

FenfluraminaFentermina (Fen / Phen)

Neuroni Serot./noradr. reuptake/ release Ritirato

Dexfenfluramina Neuroni serotoninerg. reuptake/ release Ritirato

Sibutramina Neuroni serot./noradr. reuptake Approvato

Inibitori assorbimento dei grassi

Orlistat Lipasi pancreatiche assorb. grassi Approvato

Meccanismo d’azione: inibizione del re-uptake

di noradrenalina e serotonina.

Dose: 10-15 mg/die in unica

somministrazione

SIBUTRAMINA

SIBUTRAMINA

FARMACI INIBENTI L’ASSORBIMENTO DEI GRASSI

Inibitori delle lipasi gastrichee pancreatiche:

Orlistat

• Deriva per idrogenazione dalla lipstatina, molecola estratta dal microrganismo Streptomyces toxyricini.• Inibisce l’assorbimento di circa il 30% dei grassi ingeriti.

Lume intestinale

Cellula della mucosa

Linfatici

FA

MG

LipasiGastrointestinali

TG

MicelleAcidi biliariMG

FA

MG

Lipasi + Orlistat

TG

MicelleAcidi biliariMG

Lume intestinale

Cellula della mucosa

Linfatici

30%

ORLISTAT

RIMONABANT

Bloccante selettivo del recettore 1 degli endocannabinoidi (CB1).

Conclusa la fase III di sperimentazione.

RIMONABANT

NUOVE MOLECOLE IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA

Molecola Fase Casa Farmaceutica

Axokine (CNTF) III RegeneronLeptina II Amgen

CON AZIONE SUL SNCRimonabant (CNR1 antagon.) III Sanofi-SynthelaboBupropione II GlaxoSmithKlineTopiramato III Johnson & Johnson

INIBITORI DELLE LIPASI PANCREATICHEATL-962 I Alizyme

AGONISTI 3-ADRENERGICISB-418790 (AZ-40140) II GlaxoSmithKlineLY-377604 I Eli LillyN-5984 I Nissin Kyorin Pharm.

AGONISTI DEL RECETTORE-A DELLA CCKGI-181771 II GlaxoSmithKline

AGONISTI DEL RECETTORE DELLA TIROXINAAgonisti TH-R-IBristol-Myers Squibb

IPOTALAMONucleoArcuato

MeccanismiEffettori

TRHMCHGABAaltri

NPY-R

MC4-R

-

+

+

Ipofisi:TSHaltro

SimpaticoParasimpatico

MCH-R

MC4-R

CART-R

CortecciaIpotalamoAreeolfattorie

TRH-R

Barriera

Emato-encefalica

POMC(MSH)CART

NPYAgRP

Leptina

OB-R

OB-R

Stimolioressizzanti

Stimolianoressizzanti

CHIRURGIA CHIRURGIA BARIATRICABARIATRICA

Altri interventi non Altri interventi non malassorbitivimalassorbitivi

GastroplasticaGastroplasticaOrizzontaleOrizzontale

GastroplasticaGastroplasticaVerticaleVerticale

•• Suppression of ghrelin productionSuppression of ghrelin production by the excluded stomach may be another mechanism of weight loss.by the excluded stomach may be another mechanism of weight loss.

•• PoriesPories et al. reported 58%, 55%, and 49% loss of excess weight (definedet al. reported 58%, 55%, and 49% loss of excess weight (defined as the patient’s weight minus the patient’s as the patient’s weight minus the patient’s estimatedestimated "ideal" body weight) at 5, 10, and 14 years postoperatively. "ideal" body weight) at 5, 10, and 14 years postoperatively. •• A gastrojejunostomy produces a dumping syndrome if the patientA gastrojejunostomy produces a dumping syndrome if the patient ingests high-carbohydrate foods.ingests high-carbohydrate foods.•• Deficiencies of iron, calcium, thiamin, and vitamins A,Deficiencies of iron, calcium, thiamin, and vitamins A, C, D, and BC, D, and B

1212 have been observed, and long-term have been observed, and long-term

supplementationsupplementation is recommendedis recommended

Bypass gastrico Roux-en-YBypass gastrico Roux-en-Y (SRVG-RGB)(SRVG-RGB)