Ministerul Snttii al Republicii Moldova

Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu

Catedra Farmacologie i Farmacie clinic

Tema:

Colinergicel eA efectuat: Grigora Ina1

gr.105 A verificat: dr., confereniar universitar Cheptea Eduard

Chiinu 2011

CuprinsIntroducere.....................................................................................................3 Definiia colinergicelor ................................................................................2 Importana colinergicelor............................................................................2 Clasificarea colinergicelor...........................................................................3 Mecanismul de aciune.........................................................................

2

Introducere

Atropos, una dintre cele 3 ursitoare, cea care taie firul vieii. n anul 1817 farmacistul Sertrner, din Hanovra, atrage atenia asupra pricipului extras din opiu, pe care l denumete morphium dupa Morfeu, zeul nopii i al somnului, care subliniaz efectul de baz al morfinei. Odat cu aceast descoperire, putem spune c ncepe cu adevrat studiul alcaloizilor, iar de aceti compui azotai i leag numele numeroi oameni de tiin: chimitii i farmacitii Pelletier i Caventou, Woskressenski, Dumas, Robiquet, Laurent, Gerhardt, Lassaigne, Roussin, Tanret. n 1818 Caventou i Pelletier descoper stricnina, pe care o izoleaz din nuca vomic (Nux vomica). n 1820 Runge gsete chinina n scoara de quinquina (Cinchona succirubra) i cafeina n cafea (Coffea arabica). n 1827 Gieseke reuete s extrag coniina din cucut (Conium maculatum), Passell i Reinmann3

separ nicotina (1828) din frunzele de tutun (Nicotiana tabacum), iar n 1831 Mein obine atropina prin tratarea beladonei.

Pilocarpina. Istoric i origine. Pilocarpina este alcaloidul principal obinut din frunzele unor tufe din America de Sud, cunoscute i sub numele de Piocarpus jaborandi i Pilocarpus microphyllus. Hardi a izolat alcaloidul n 1871. Dei indigenii tiau de mult vreme c mestecarea frunzelor provoac salivaie, primele experiene au fost efectuate n 1874 de un medic brazilian numit Coutinhou. Utiliznd un extract de pilocarpin, el a artat c substana provoac i transpiraie pronunat. Webwr a descris n 1876 aciunile pilocarpinei asupra pupilei, ct i asupra glandelor sudoripare i salivare. Au urmat rapid numeroase alte contribuii la farmacologia acestui alcaloid. Chimie, preparate i posologie. Pilocarpina bzic este un ulei incolor, vscos, care formeaz uoare sruri cu acizii minerali. Soluiile acestor sruri sunt dextrorotatoare. Ele exist sub form de clorhidrat i nitrat. Clorhidratul de pilocarpin const din cristale translucide incolore foarte hidroscopice. Nitratul de pilocarpin const din cristale incolore foarte strlucitoare, foarte solubile n ap i cu gust uor amar. Acesta este prparatul cel mai adesea n terapeutic. Doza medie pe cale bucl sau subcutanat de nitrat de pilocarpin este de 5-10mg pentru aduli. Mecanismul de aciune. Reaciile vegetative la pilocarpin se datoresc aciunii foarte selective a acestui alcaloid asupra celulelor inervate de nervi colinergici post4

ganglionari. Aceast aciune este direct asupra substanei reactive, producndu-se i dup degenerarea complect a nervilor. Alcaloidul acioneazastfel printr-un mecanism diferit de acela al fizostigminei. Pilocarpina este asemntoare cu muscarina i arecolina n privina proprietilor sale farmacologice i manifest majoritatea aciunilor de tip muscarinic ale acetilcolinei. Proprietile nicotinice manifestate de majoritatea esterilor colinei i de anticolinesteraze nu sunt pronunate dup administrarea pilocarpinei. Spre exemplu doze mari de pilocarpin (10mg/kilocorp) injectate la pisicile sau cinii atropinizai i ezerinizai nu provoac nici o cretere a presiunii arteriale, iar substana nu are un efect semnificativ asupra musculaturii striate. Totui Marrazzi n 1939, nregistrnd potenialuri din nervii simpatici postganglionari, a putut arta c pilocarpina crete reacia ganglionar la stimularea fiziologic i la cea electric (preganglionar) i c atropina neutraliza aceste efecte ale pilocarpinei asupra ganglionilor. El a emis ipoteza c exist deosebiri mai mult cantitative ntyre substanele care provoac o stimulare ganglionar de tip nicotinic i ntre acelea clasificate n mod obinuit ca avnd efect muscarinic exclusiv. Ambache 1949 de asemenea a artat la pisici c pilocarpina poate stimula ganglionii vegetativi (ganglionul cervical superior inervat i denervat), iar Feldberg i colaboratorii n 1934 au observat c lcaloidul stimuleaz eliberarea de adrenalin din medulara suprarenal, aciune pe care o suprim atropina. S-a mai artat c pilocarpina, ca i neostigmina mrete tonicitatea musculaturii striate la caprele cu miotonie congenital. Atropina constituie antagonistul farmacologic al pilocarpinei i mpiedec sau neutralizeaz toate reaciile vegetative fa de aceast substan ntr-o proporie destul de constant de 1 la 10. Proprieti farmacologice. Pilocarpina stimuleaz muchiul neted i glandele endocrine inervate de nervii colinergici postganglionari. Sunt ndeosebi reactive la pilocarpin glandele sudoripare i cele salivare. Celelalte aciuni ale alcaloidului n5

organism, cu excepia miozei au rareori importan terapeutic i constituie de obicei efecte secundare ne dorite. Din acest motiv pilocarpina nu se bucur pe scar larg de utilitatea pe care o au anticolinesterazicele i esterii colinei. Alcaloidul are puine ntrebuinri clinice i nu pare s fie indispensabil n medicin.

Istoria nicotinei Pare paradoxal, dar nu s-a fumat tutun dect dup anul 1500. n antichitate grecii i romanii se pare c fumau plante aromate cum ar fi piperul, eucaliptul, menta. Cu toate acestea n mormntul lui Ramses al II-lea s-au descoperit frunze de tutun, fapt care ridic numeroase ntrebri. tim sigur c civilizaiile amerindiene, att din America de Sud, ct i America de Nord, au fumat, utiliznd tutunul n pipe, sau pentru otrvirea vrfurilor sgeilor (denumindu-l petum). Indigenii l cultivau n insulele Tobago (Antilele Mici), incaii i aztecii l fumau zilnic sau la marile srbtori religioase. Indienii Huron din America de Nord au un mit despre originea tutunului. Se spune ca odata a fost o foamete mare si ca intreg pamantul era neroditor.6

Dupa mule rugaciuni, Marele Spirit a trimis o fecioara fara straie sa faca pamantul din nou roditor si sa salveze oamenii. Ea a atins pamantul cu mana stanga, si acolo au rasarit cartofii si pamantul a devenit fertil. Apoi l-a atins cu mana dreapta si acesta a dat nastere vegetatiei si porumbului. S-a asezat, si pe tot pamantul ramas a incoltit tutunul. Exista pentru nelipsite de pret. Oricare i-ar fi fost originea, tutunul era extrem de folosit de catre amerindieni la vremea la care sosea Columb. In secolul al XVI-lea doi capitani de vas au convins trei amerindieni sa-i insoteasca la Londra. Acestia isi facusera rezerve serioase de tutun pentru perioada calatoriei, iar unii dintre marinari l-au incercat, le-a placut si au realizat ca le este foarte greu sa renunte la el. Pentru a-si satisface propriile nevoi marinarii si exploratorii au plantat terenuri in Africa, Europa si America. Echipajul lui Magellan a lasat seminte in porturile din Philippine, precum si in alte porturi. Nemtii au adus tutunul de la hotentoti (bosimanii si populatia Bantu din Africa), iar portughezii l-au luat de la polinezieni. Curand, oriunde mergeau navigatorii, tutunul ii astepta, si pe la inceputul secolului al XVII-lea micile parcele devenisera mari plantatii, extinse peste tot in lume. Navigatorii fumau oriunde ar fi crescut acesta, asa ca plantatiile s-au extins si mai mult. Ca o boala contagioasa, fumatul s-a extins de la un numar mic de indivizi la intreaga populatie. Consumatorii au inteles rapid ceea ce amerindienii stiau de generatii: o data ce ai inceput, este greu sa renunti.7

doua

interpretari

ale

acestei

legende: stomac

(1) ca tutunul a fost un dar pentru minte, asa cum cartofii si porumbul au fost (2) ca tutunul a fost un mesaj (sau un blestem), ce arata ca darurile zeilor nu sunt

Tutunul nu poate fi folosit doar la fumat; el se poate si mesteca sau poate fi transformat in pulbere si inhalat sau a sub forma plantei de priza. nu este Consumarea neprelucrate

frunzelor

sale

suficienta pentru destindere sau placere, si nici o alta substanta nu este un substitut adecvat. Pe masura ce tutunul patrundea in tot mai multe tari, se lupta impotriva sa aproape intotdeauna, considerat fiind nociv si imoral. Incercarile de a-i restrange utilizarea nu au facut decat ca tutunul sa devina mai valoros, iar aplicarea de taxe a incurajat contrabanda. Tutunul a fost folosit adesea ca moneda de schimb datorita valorii sale ridicate. In cele din urma factorii economici au primat pentru mai marii lumii, ajungandu-se la castiguri importante din taxele mai sus mentionate in tari ca Marea Britanie, Italia, Franta, Rusia, Prusia si mai tarziu in Statele Unite. Pe masura ce guvernele s-au convins de pericolul folosirii sale, membrii acestora au majorat taxele, simtindu-se astfel cu constiinta impacata, asigurandu-si totodata venituri de milioane de dolari. Raspandirea tutunului, ca si a alcoolului, este rezultatul unui tip de comportament care nu putea fi eliminat nici prin lege, nici prin aplicarea de taxe si nici prin bula papala. Ravagiile provocate de sifilisul introdus in Lumea Noua de catre omul alb, palesc in comparatie cu numarul de decesuri si de boli cauzate de tutun in intreaga lume.8

S-ar putea spune ca astfel indienii s-au razbunat. Plantele de tutun au fost menionate pentru prima oar de Fernando Hernandez de Toledo, medicul lui Filip al II. Ctre mijlocul secolului XVI-lea este aclimatizat n Portugalia, iar ambasadorul Franei la Lisabona, Jean Nicot de Villemain trimite circa 1500 de frunze de tutun tocate Catherinei de Medici, descriind tutunul ca fiind capabil s calmeze migrenele. n 1690 agronomul Jean de la Quintinie descoper proprietile insecticide ale tutunului, iar extractul apos de tutun se folosea pentru stropirea pomilor. n 1735 botanistul Linne folosete pentru prima oar termenul de nicotin. n 1828 nicotina este izolat de ctre Posselt i Reinmann, sinteza sa fiind realizat prima oar de Pictet n 1913.

9

10

11

Sistemul nervos Cunoasterea sistemului nervos a cunoscut o evolutie lenta, mentinandu-se mult timp la un nivel vag, ipotetic astfel ca raportarea psihicului la creier era realizata intr-o maniera globala, fenomenologica. In secolul XVII-lea Descartes: intregul psihic era localizat in glanda epifiza, localizata la baza emisferei cerebrale, care avea, in compunerea lui, rol de dispecer a spiritelor animale, purtatoarele psihicului.

Willis (1664) - corpii striati Lancisi (1739) - corpul calos Incepand cu Meyer (anatomist german, 1779) apare ideea unei localizari distincte a proceselor psihice. Aceasta tendinta a atins punctul culminant la anatomistul austriac Fr. Gall (1822): scoarta cerebrala este un conglomerat de centri integratori, fiecare avand o functie psihica.

Neuronul este unitatea de baza a sistemului nervos. Este format din: - corp celular (somatic) i - procese protoplasmatice (dendrite i axoni).

12

(A) neuron unipolar (ex neuron zona somestezic senzorial, ganglion spinal); (B) neuron bipolar (ex neuron bipolar retinian) (C) neuron multipolar (ex motoneuron).

Neuron multipolar13

Dendritele Dendritele sunt scurte i transporta impulsurile catre corpul celular. Axonii:

variaza in lungime de la nanometri la 1 metru transporta impulsurile nervoase de la corp celular catre periferie in interiorul lor exista doua fluxuri axoplasmice:

nu contin corpusculi Nissl

- transportul axonal anterograd de la corpul celular catre terminatiile axonului - transportul axonal retrograd (de la terminatia distala a axonului catre corpul neuronal), avnd funcia de returnare a materialelor utilizate sau depreciate pentru a fi refacute. Atentie! Este calea prin care toxinele sI vitaminele sunt transportate spre SNC dinspre periferie. Axonii pot fi: mielinizati nemielinizati Mielina este un fosfolipid dispus in mai multe straturi, situat in interiorul celulelor de sustinere axonala. Cu cat stratul de mielina este mai gros, cu atat viteza de conducere este mai mare. Neuronii sunt: Unipolari (in ganglionii medulari spinali si in nervii cranieni).

Bipolari (caile vizuale, auditive si vestibulare)

Multipolari (toate celelalte)

14

(A) neuron unipolar (B) neuron bipolar (C) neuron multipolar

Sistemul nervos este format din:

sistemul nervos central creierul i maduva spinarii sistemul nervos periferic nervii cranieni, spinali, nervii autonomi i ganglionii spinali sistemul nervos vegetativ (simpatic i parasimpatic). Organizarea SN

15

Sistemul nervos central (SNC):

integreaza si controleaza intregul sistem nervos

primeste informatii (aferente) interpreteaza informatiile din mediu

furnizeaza semnale (aferente) pentru efectuarea activitatii

Sistemul nervos periferic (SNP) Sistemul nervos periferic (SNP) conecteaza sistemul nervos central cu organele si tesuturile corpului. Este format din nervi senzoriali (aferenti) si motori (eferenti). Sistemul Nervos Vegetativ (SNV) Controleaz ansamblul funciilor autonome (activitatea organelor interne) ale organismului).16

Este format din: - Sistemul nervos simpatic - Sistemul nervos parasimpatic

Simpatic

Parasimpatic----------- sistemul nervos vegetativ simpatic Repartizarea sistemul nervos SN vegetativ parasimpatic simpatic: Poriunea central este alctuit din neuronii vegetativi mduvei toracale nervoi simpatici. preganglionare i situai n coarnele laterale ale spinale, lombare vegetativi Fibrele sunt

unde formeaz centrii

mai

scurte

decit

la

SN

parasimpatic.

Poriunea periferic este alctuit din neuroni vegetativi situai n ganglionii simpatici latero-ventrali i n ganglionii simpatico-viscerali. Ganglionii simpatici latero-ventrali sunt situai de-o parte i alta a coloanei formnd 2 lanuri ganglionare. Ganglionii simpatici viscerali se afl aproape de organele pe care le

17

inerveaz. La om sunt trei ganglioni mai importani: ganglionul celiac, ganglionul mezenteric superior i ganglionul mezenteric inferior. n calitate de mediator servete Adrenalina, Noradrenalina .a. Repartizarea SN parasimpatic: Poriunea central este alctuit din neuronii vegetativi ai trunchiului cerebral i ai mduvei sacrale. Aceti neuroni sunt grupai n nuclei vegetativi parasimpatici. Nucleii vegetativi parasimpatici din trunchiul cerebral sunt: nucleul accesor al nervului oculo-motor din mezencefal; nucleul lacrimal i salivator superior din punte; nucleul salivator inferior; nucleul dorsal al vagului din bulb. n mduva sacral se afl centrul vezico-spinal al miciunii, centrul ano-spinal i centrul genito-spinal. Poriunea periferic este alctuit din neuroni vegetativi grupai sau nu n ganglionii viscerali parasimpatici. Acetia sunt situai periferic, n imediata vecintate sau n pereii organelor pe care le inerveaz. n calitate de mediator servete Acetilcolina. Neuronii ncep de la encefal si au terminatii preganglionare mai lungi decit la SN simpatic. Funciile SN parasimpatic - Creeaza conditiile pentru relaxarea organismului dupa efort-

Are centrii nervosi dispusi in bulb si punte (TC)

- Controlul acestora se face de catre hipotalamus - Fibrele nervoase pot fi mielinizate sau nemielinizate Functiile SN simpatic Reacia de fug sau lupt mai este cunoscut i sub numele de rspunsul simpato-adrenal. In cazul activrii se secret acetilcolin care activeaz secreia de adrenalin(epinefrin) i noradrenalin(norepinefrin). Acestea sunt eliberate in snge. Sistemul nervos simpatic acioneaza autonom, far control contient, i pregtete corpul pentru aciuni n situaii periculoase:18

creterea ritmului cardiac constricia vaselor sanguine

dilatarea pupilelor dilatarea bronhiilor

piloerecia (pielea ginii)

scderea motilitii intestinului gros creterea transpiraiei creterea presiunii sanguine Actiunea SN simpatic si parasimpatic asupra organelor efectoare.EFECTORI EFECTELE SN SIMPATIC EFECTELE SN PARASIMPATIC

Muschi radiari ai irisului contractie dilatarea pupilei Muschi circulari ai contractie micsorarea pupilei irisului Muschi ciliari radiari relaxare vedere la distanta Muschi ciliari circulari contractie vedere de aproape Bronhii bronhodilatator bronhoconstrictor Inima cardioaccelerator cardiomoderator Vase coronare coronaroconstrictie coronarodilatator Vase din tegument vasoconstrictie vasodilatatie Vase din muschi vasoconstrictie vasodilatatie Vase din creier vasoconstrictie vasodilatatie diminuarea tonusului si cresterea tonusului si Stomac si intestin motilitatii motilitatii constrictia sfincterelor relaxarea sfincterelor contractia muschiului cal relaxarea muschiului cal Vezica urinara relaxarea sfincterului cal contractia sfincterului cal intern intern vasodilatatie,secretie Glande lacrimale glandulara abundenta Glande salivare secretie redusa de saliva secretie abundenta de saliva Glande gastrice si vascoasa apoasa intestinale inhibarea secretiei stimularea secretiei

19

Sinapsa Punct de contact ntre doi neuroni, la nivelul cruia se face transmiterea influxului nervos de la o celul nervoas la alta. Alte definitii ale sinapsei:

reprezinta jonctiunea dintre terminatia axonala i neuron, celula musculara sau glandular intre terminatia axonului i cealalta parte exista un spatiu numit fanta sinaptica; principala ei caracteristica este polarizarea (impulsul nervos este intotdeauna dirijat de la axon la urmatorul neuron din circuit) in fanta sinaptica sunt eliberati neurotransmitatorii, sintetizati i eliberati de neuron pentru a produce un raspuns la nivel postsinaptic. Sinapsa clasic Imaginea arat c ntotdeauna exist un soi de material care umple fanta sinaptic. Imaginea arat, de asemenea, prezena unor creste pe faa interioar a membranei post-sinaptice. Acestea fac parte din organizarea presinaptic. Butonul terminal al axonului conine cteva vezicule mici (20-40 nm) cu rol important n transmiterea

nervoas, pentru c au n interior moleculele unei substane transmitoare. Membrana pre-sinaptic este separat de cea post-sinaptic de o fant de 30-40 nm. Membrana post-sinaptic apare la microscop mai groas i mai dens dect cea pre-sinaptic. Prezena veziculelor sinaptice, precum i ngroarea post-sinaptic permit determinarea polaritii fiziologice, adic transmiterea impulsului nervos ntr-un singur sens, de la membrana pre-sinaptic la cea post-sinaptic.

20

Exist multe tipuri de sinapse o estimare rezonabil ar fi c, n SN exist 1014 tipuri de sinapse (sinapse clasice, sinapse electrice, sinapse temporare varicoziti, sinapse reciproce, sinapse n grup).(A) Varieti de sinapse (a) Sinaps electric; (b) Sinaps coninnd vezicule dense; (c) Sinapse n trecere sau varicozitate; (d)Sinaps inhibitorie (cu vezicule elipsoidale) pe segmentul iniial al axonului (e) Excrescen dendritic; (f) Sinaps prin excrescene; (g) Sinaps inhibitorie; (h) Sinaps axo-axonic; (i) Sinaps reciproc; (j) Sinaps excitatorie (B) Seciune transversal prin trei procese neuronale: 1 axon i dou dendrite. De jur mprejur sunt celule gliale. (C) Seciune transversal prin trei procese neuronale: 1 axon i dou dendrite. Dendritele formeaz o pereche reciproc i sunt aranjate n bucl de feed-back negativ (excitaia uneia determin inhibiia celeilalte). (D) Sinaps reciproc ntre dou dendrite. Aici exist un feed-back pozitiv (excitarea dendritei de jos determin excitarea dendritei de sus)

Neurotransmitorii Sunt de doua feluri:

1. Cu molecula mica si actiune rapida (acetilcolina si aminele biogenice) - sunt implicai in raspunsurile prompte ale SN (transmiterile senzoriale si motorii) 2. Cu molecula mai mare si actiune mult mai lenta (neuropeptidele) - produc modificari de durata (modificarea numarului de receptori, de sinapse, pe perioade lungi). 1. Cu molecula mica si actiune rapida21

- Acetilcolina (Ach) - Dopamina (DA) - Norepinefrina (noradrenalina) - Serotonina (5 HT) - Histamina - Transmitatorii aminoacizi2.

Cu molecula mai mare si actiune mult mai lenta (neuropeptidele)

- Opioidele - Neurohipofizarele - Tahikininele - Secretinele - Insulinele - Somatostatinele-

Gastrinele

Acetilcolina (ACh)- Singurul neurotransmitor care nu este aminoacid sau derivat al acestuia - Este secretat de neuroni din cortexul motor, ganglioni bazali, motoneuroni etc. - Au fost identificate dou sisteme colinergice (reticulat i limbic) - Aciunea central: activarea cortical i comportamental (i datorit legturilor cu sistemul reticulat) - n doze mici: ACh exercit efecte de facilitare a transmisiei sinaptice centrale i periferice - n doze mari: efecte puternic excitatorii, dar i inhibitor (inhibiia cordului de ctre nervii vagi) - Studiile arat c pacienii amnezici au un deficit marcat de Ach.

DOPAMINAFace parte din clasa catecolaminelor. Are trei ci:22

- de la substana neagr la ganglionii bazali (implicat n boala Parkinson), - din apropierea subst. negre pn la bulbul olfactiv (regleaz cogniia, emoia, memoria i nvarea, lezarea produce episoade echivalente celui schizofrenic) - n hipotalamus (implicat n secreia glandei hipofize) Norepinefrina (noradrenalina) - Provine din dopamin n creier exist dou ci adrenergice - ventral (bulb, punte, subst. reticulat, spre hipotalamus) - dorsal (punte, amigdal, hipocamp, cortex) Regleaz funciile cognitive (cortex), funciile afective (sist. limbic), funciile vegetative i endocrine (hipotalamus). Serotonina - Secretat de anumii nuclei din TC (nucleii rafeului) - Este mai puin studiat, pentru c lipsesc medicamentele care s stimuleze sau s inhibe sistemul serotoninergic - Scderea serotoninei: insomnie, hiperactivitate, explozivitate - Creterea serotoninei: sindrom comportamental anormal (tremur, micri lente, ale corpului, diminuarea ratei alimentare)-

Controleaz dispoziia psihic, inducerea somnului.

Sinapsa colinergicaSinapsele colinergice folosesc ca mediator chimic acetilcolina; se gasesc in: SNC, ganglioni vegetativi, sistem nervos somatic, in medulosuprarenala (MSR), in sinapse parasimpatice terminale. Acetilcolina este sintetizata in citoplasma neuronilor colinergici din colina (captata din mediul extracelular) i din acetil coenzima A, sub influenta colinacetil transferazei. - (CH3)3N+-CH2CH2OH + CoASCOCH3 (CH3)3N+-CH2CH2 OCOCH323

-

colina acetil Co A acetilcolina tesutul nervos. Acetilcolina mai este inactivata de butiril colinesteraza (pseudocolinesteraza) din plasma.

- Acetilcolina este inactivata de colinesteraza ce se gasete in eritrocite i in

Mecanismul propagarii impulsului nervos prin sinapsa: 1. difuziunea mediatorului chimic - mediatorul eliberat in fanta sinaptica difuzeaza liber spre membrana postsinaptica; 2. actiunea mediatorului chimic asupra membranei postsinaptice - mediatorul chimic se fixeaza pe receptori (proteina-canal ionic) specifici si determina modificari de permeabilitate ce stau la baza raspunsului postsinaptic. Pentru a induce un potential de actiune proat, fiecare cuanta de mediator chimic trebuie sa deschida simultan 1000 - 2000 de canale ionice. In acelasi timp, mediatorul chimic poate actiona si asupra autoreceptorilor, reglandu-si propria eliberare din butonul sinaptic; 3. inactivarea mediatorului chimic - este necesara pentru ca membrana postsinaptica sa devina apta pentru receptionarea unui nou mesaj. Se efectueaza prin intermediul unor enzime hidrolizante din membrana postsinaptica, plasate in imediata vecinatate a receptorilor, desfac complexul mediator-receptor pe masura ce acesta se formeaza (ex.acetilcolinesteraza in cazul acetilcolinei); 4. recaptare - butonul presinaptic capteaza o parte din mediatorul eliberat in vederea reutilizarii sale.

24

Exista 2 tipuri de colinesteraze: - Acetilcolinesteraza numita si colinesteraza adevarata. - Butiril colinesterazasau pseudocolinesteraza care scindeaza legaturile esterice.Sunt 3 tipuri de interactiuni cu colinesteraza:-

Interactiunea numai cu centrul anionic de amoniu cuaternar (Edrofoniu are durata scurta de actiune, usor reversibil, se utilizeaza in scop diagnostic ).

25

-

Interactiunea cu sectorul anionic si esterofil aminele secundare si tertiare, reversibil, dar de o durata mai mare ( 8 h) Neostigmina etc. spre ex: Fizostigmina,

-

Se leaga de zona esterofila (esterificare dura) ireversibil. Aceste preparate actioneaza si prin actiunea directa asupra colinoreceptorilor. Au capacitatea de a sensibiliza receptorii la mediatori si pentru diferite preparate ale grupei predomina diferite efecte (M sau N). Spre ex: M - colinoreceptori Fizostigmina, iar pe N - colinoreceptori Neostigmina, Galantamina.

26

Definiia grupei

27

Colinomimeticele sunt preparate farmaceutice, ce imit aciunea acetilcolinei(agonisti ai acetilcolinei) sau inhiba hidroliza ei de catre colinesteraza si provoaca efecte, conditionate de activarea colinoreceptorilor in diferite organe.

Farmacologia clinic a remediilor colinergice. Ac-colina se produce deasemenea de unele esuturi ce nu au comun cu terminaiunile nervoase, de exemplu placent i celulele epiteliului ciliat in care ea indeplinete funcia de hormon local i acioneaz asupra receptorilor din teritoriul dat. Efectele Ac-colinei sunt bine cunoscute. Putem constata unele detalii: 1) influenele asupra sistemului simpatic sunt nivelate de aciunea asupra celui parasinaptic i se pot manifesta numai la administrarea atropinei. 2) SNC deobicei are loc mai intai stimularea funciilor cu inhibarea lor ulterioar. E caracteristic excitarea, confuzie mintal, nelinite, insomnie (somnul dac survine este cu vise neplcute), tremor, dizartrie, iar uneori convulsii i com. 3) Vasele sanguine stimularea receptorilor colinergici postsinaptici duce la dilatarea vaselor. In plus la aceasta, mai esenial, este vasodilatarea fiziologic a arteriolelor i capilarelor, prin mecanisme ionice i de sintez a oxidului nitric, nereglate de SNV. Remediile anticolinesterazice poteniaz efectele Accolinei, indiferent de inervaie. 4) Efectele cauzate de excitarea ganglionilor simpatici i sinapselor neuromusculare (deci receptorii din regiunile ce ii au inceputul din SNC) sunt nicotinice, iar cele de excitare a receptorilor postsinaptici ai SNV i ganglionilor parasimpatici, glandele sodoripare i special din vase sunt28

muscarinice. M-colinomimeticile Muscarina nu prezint interes terapeutic, ci doar farmacologic. In cantiti mici se conine in ciupercile Amanita muscaria (bureii pestrii). Ele au primit aceast denumire deoarece provocau moartea mutilor domestice (Musca domestic), iar muscarina provine de la substana insecticid din ciuperci. Ins cu timpul s-a constatat c muscarina comparativ nu este toxic pentru mute. Ciupercile in afar de aceasta mai conine substane cu proprieti colinolitice i GABAergice, deareea i manifest efecte psihoactivitoare asupra omului. Intoxicaiile cu ciuperci se manifest prin simptome colinolitice, colinomimetice i GABA ergice, toate de origine central. Pentru determinarea strii pacientului e necesar de al examina minuios. O cantitate mai mare de muscarina se conine in ciupercile din familia . Locuitorii Siberiei de Est folosesc ciupercile (burei) ca stimulatori ai SNC. Vikinghii strbuni se foloseau de ele pentru majorarea voinei de lupt. Neurtransmisia colinergic este destul de distribuit in organism, formand domeniul colinergic subdivizat convenional in cel central i periferic. Acetilcolina este neuromediatorul prin care se realizeaz transmisia impulsului nervos. Ea este eliberat din vezicule prin exocitoz permanent in cantiti mici pentru meninerea tonusului funcional, precum i cantiti mari sub influena influxului nervos i potenialului de aciune. Reglarea eliberrii se face prin intermediul auto- i heteroreceptorilor (alfa-, serotonin- i histaminergiic) presinaptici, liganzilor endogeni i preparatelor colinergice, precum i a unor ioni. Astfel, la excitarea29

autoreceptorii presinaptici i utilizarea preparatelor cu aciune M-colinomimetic se constat micorarea eliberrii Acetilcolinei din membrana presinaptic. Efect similar se denot i la administrarea antagonitilor de calciu, analgezicelor opioide precum i la excitarea alfa-adrenoreceptorilor presinaptici i prezena ionilor de magneziu. In acelai timp la stimularea heteroreceptorilor presinaptici serotoninici sau la aplicarea ionilor de calciu eliberarea acetilcolinei crete. In loc deosebit in domeniul colinergic il ocup receptorii postsinaptici, subdivizaia in M i N -, iar fiecare din ei in subtisurile M1-M4 i N1 i N2. Acetea sunt situai pe membrana postsinaptic, iar prin intermediul proteinelor G meduleaz activitatea canalelor ionice i enzimele membranare. Astfel, la stimularea Mcolinoreceptorilor sunt influenate dou sisteme efectoare fosfolipaza C (prin intermediul proteinei Gq) i adenilatciclaza (prin intermediul proteinei Gi). Fosfolipaca C activat metabolizeaz fosfatidilinozitol difosfatul cu formarea mesagerilor secundari intracelulari inazitaltrifosfai (IP3) i diacilglicerol (D A G). Primul din acetea (IP3) elibereaz calciul din reticului endoplasmatic care formeaz un complex cu calmadulina i activeaz calciu calmodulin Kinaza ce asigur fosforilarea proteinelor intracitoplasmatice. DAG prin stimularea protinkinaza c, intensific de asemenea fosforilarea acestora.30

Inhibarea adenilatciclazei este responsabil de diminuarea biosintezei i concentraiei AMPc, mesager secundar, ce activeaz proteinkinaza A. Receptorii M- i N- colinergici sunt distribuii atat in SNC, cat i la periferie. Astfel, in SNC ei au o rspandire larg, dar predomin densitatea M1 i M4. N1colinoreceptorii sunt concentrai in nucleul interpeduncular i habemel, precum i terminaiunile presinaptice ale neuronilor corticali i meza-striatile. La nivelul mduvei spinrii N1-receptorii sunt responsabili de stimularea, celulelor Renshaw. In sistemul limbic se afl exclusiv M1 i M4 colinoreceptorii, iar in cortex, corpii strici, hipocamp- M1, cerebral M2. Colinoreceptorii nicotinici sunt situai in ganglionii vegetativi simpatici i medulosuprorenale (N1), plcile neuromusculare (N2). In acelai timp cei muscarinici au o distribuire exclus in organele interne la terminaiunile pre- i postganglionare parasimpatice dup cum urmeaz: M1-ganglionii parasimpatici; M2-miocard, musculatura neted (vascular); M3glandele exocrine, musculatura neted (organele interne). Atat N1, cat i N2colinoreceptorii sunt cuplai cu canalele ionice, indeosebi Na- i mai puin K-, Ca+ +, cu deschiderea lor i influxul ionilor in celule i respectiv apariia unor efecte stimulatoare. M-colinoreceptorii sunt legai preponderent cu sistemele enzimatice dup cum urmeaz. M1 i M4 cu adenilatciclaza cu micorarea coninutului AMPc i apariia efectelor deprimante. Concomitent M2 i M3 le inchid, relevand respectiv aciune de deprimare i stimulare. Domeniul colinergic regleaz multiple funcii fiziologice (nervoas superioar,31

vegetativ i somatic), dar are i implicaii fiziologice complexe atat nivel central, cat i periferic. Hipofuncia sistemului colinergic in SNC este responsabil de tulburri de invgare i memorie spaial, demenia tip ezheimer, iar hiperfuncia de boala Parkinson (tremor, rigiditate, bradichinezei). La nivel periferic atat hipofuncia, cat i hiperfuncia pot fi cauza a diferitor maladii i stri patologice (bradicardie, bloc atrio-ventricular, hipotensiune arterial, branhospasm, colici viscerole, ulcer gastro-duodenal, hipersecreia glandelor, miastenia etc). Arecolina Alcaloid din nucile Areca catechu (betelea) pe care le utilizeaz populaia din regiunile estice. Ea provoac o dependen uoar deoarece stimuleaz SNC. Cu scop terapeutic nu se folosete. Pilocarpina alcaloid din Pilocarpus jaborandi. a) f.l.colir 1 i 2% 10-15ml ; pelicule oftalmice cu 0,0027 pilocarpin. 1. Se folosete in tratamentul diferitor forme de glaucom. Mioza i spasmul acomodaiei sunt mai puin durabile ca micorarea presiunii intraoculare. Mioza dureaz de la 3 la 24 ore Spasmul acomodaiei dispare peste 2 ore Efectul de micorare a presiunii intraoculare incepe peste 10-15 min, max 30 min, durata 4-8 ore. 2. Regimul de dozare: a) Se aplic cate 1-2 pic sol. 1% 2-6 ori pe zi. In cazuri mai grave sau neeficitate se utilizeaz in concentraii mai mari (pan la 6%) sau sub form de unguent;32

b) Unguentul se aplic 1-2 ori cate 1cm sau pe varful beiorului de sticl dup pleoapa de jos; c) In cazuri grave se recomand membranele oftalmice 1-2 ori in zi sau ocusert (preparat ce exercit un efect durabil pan la 7 zile); d) E posibil utilizarea cu simpatomimeticele, beta-adrenoblocante, inhibitorii carboanhidrazei etc; e) In glaucomul acutse utilizeaz sol. 4% la fiecare 5-15 min de 5-6 ori, in continuare la 30 min 3 ori, apoi in funcie de necesitate. 3. Reaciile adverse: a) rar-cefalee; b) la utilizarea indelungat conjunctivit folicular, dezvoltarea toleranei; c) in caracat incipient poate provoca dereglri de vedere. 4. Contraindicaii: a) irit; b) iridociclit; c) maladii oftalmice in care mioza nu e dorit Aceclidina f.l. colir 2,3,5%, ung 3 i 5%. Efectul de micorare a presiunii intracelulare se dezvolt peste 10 min, max. 30 min, durata 6 ore i mai mult. Duc aceste considerente se indic preponderent in glaucomul cronic cate 3-4 instilaii pe zi in sacul conjunctival in atonia intestinal se indic sol. 0,2% 1-2 ml s/c, iar in caz de necesitate se repet de 2-3 ori la interval 20-30 min. Cu scop de cercetare radiologic a tubului digestiv se administreaz 0,5 1 ml sol.0,2% s/c cu 15 min inainte de procedeu. Carbachol - fl.colir 3% - 10 ml. Reprezint un M-N-colinomimetic ce const din: carbamoil colina i hidroxietilceluloz. Spre deosebire de Ac-colin nu se hidrolizeaz de colinesteraz i excit efect mai pronunat i mai indelungat. Mioza se dezvolt peste 15-20 min i dureaz 4-833

ore. Micoreaz presiunea intraocular efectul incepe peste 20-30 min, max 2 ore. Hidroxietilceluloza contribuie la penetrarea in iris. Indicaii glaucomul acut i cronic. Regimul de dozare 1-2 pic. Sol. 3% 2-4 ori pe zi. Reaciile adverse. 1) cefalee 2) hiperemie uoar a conjunctivitei 3) senzaie de nisip, usturime in ochi 4) la persoanele dup 40 ani sunt posibile modificri in cristalin Contraindicaii sensibilitate la componeni Precauii la bolnavii cu defecte ale irisului. Preparatele anticolinesterazice Se subdivizeaz dup: I. Timpul aciunii. 1) uor reversibile (10-20 min) edrofoniul; 2) moderat reversilile (1-8 ore) neostigmina, fizostigmina, piridostigmina, galantamina, distigmina, ambenoniul, amipiridina; 3) ireversibile - compuii organofosforici: a) ca medicamente paraoxon, arniun, ecotiopat; b) ca insuficiente - carbofos, diclofos etc; c) ca arme chimice zorin, zoman, etc. II dup aciunea preponderent asupra organelor: Cu insuficien asupra tubul digestiv, vezicii urinale: neostigmin fizostigmin piridostigmin distigmin34

galantamin amipiridin B. Cu insuficiena asupra ochiul: fizostigmin ecotiopat paraoxon armin neostigmin demecoriul C. Cu insuficien asupra musculaturi striate: galantamin ambenoniu edrofoniut piridostigmin neostigmin distigmin Cu insuficien asupra SNC galantamina fizostigmina Farmacocinetica preparatelor anticolinesterazice Modul de administrare depinde de grup dup apartenena de grup dup structur chimic. Din acest punct de vedere destingem: 1) anume teriare galantamina, firostigmina 2) anume biscuaternare neostigmina, piridostigmina, ambenonial, edrofoniul, demecariul, distigmina Aminele teriare se absorb bine i mai uor traverseaz barierele i membranele biologice, inclusiv i cea hematoencefalic.35

Aminele biscuaternare posed o absorbie slab i inegal la administrarea peroral, practic nu penetreaz bariera hematoencefalic. Se administreaz de obicei parenteral (s/c; i/m; i/v). Dozele pentru administrarea peroral sunt de 20-30 ori mai mari decat pentru cele parenterale. Dup durata efectului la administrare per os constituie: neostigmina 2-3 ore; piridostigmina 3-6 ore, pentru formele prolongate (retard) 4-10 ore; ambenomul 5-10 ore; distigmina pan la 24 ore. Tabelul 1. Durata efectelor oftalmice (micorarea presiunii intraoculare) ale anticolinesterazicelor. Preparatul nceputul max durata Not Neostigmina 10 min 30 min 2-3 ore Slab penetreaz in mediile ochiului Fisostigmina 10 min 30 min De la 4-8 la 24-48 ore Nu este avantajor in cura prelungit. Demecariul 20 min 4-24 ore 4-5 zile Potena mare i durabil Ecotiopatul 15 min 1-2 spt. Efectul este intens i durabil. La administrarea i/v. durata efectului constituie la: edrofoniu circa 10-20 min (survine) peste 15-30 sec; neostigmin circa 20 min (survine) peste 1 min; fizostigmin circa 10-20 min Dup injectarea s/c sau i/m la neostigmin efectul survine peste 10 min, cu o durat de 3-4 ore; la fizostigmin peste 10-20 min cu o durat de 2-4 ore; la36

galantamin efectul evolueaz mai lent dar mai durabil ca la neostigmin. Indicaiile i elecia anticolinesterazicelor 1. Glaucom fiziostigmin, demecariu, ecotiopat, neostigmin, armin; 2. Atonia intestinal postoperatorie neostigmin, piridostigmin, distigmin, galantamin, amipiridin; 3. Examenul radiologic al organelor tubului digestiv neostigmin, fizostigmin, distigmin; 4. Atonia vezicii urinare neostigmina, piridostigmina, galantamina, distigmina 5. Intoxicaii cu atropin antidepresive triciclice, fenotiazine fizostimnin, neostigmin, galantamin, amipiridin; 6. Miastenia ambenoniu, galantamin, neostigmin, piridostigmin, distigmin; 7. Criza miastenic, diagnosticul miasteniei edrofoniu, neostigmin; 8. Sechelele poliomelitei, traumele nervilor periferici neostigmin, amlenoniu, galantamin, piridostigmin, distigmin; 9. Nervite, polinervite, radiculit galantamin, neostigmin, piridostigmin; 10. Sechelele traumei SNC, ictusului, meningitelor, meningoencefalitei galantamin; 11. Decurarizarea miorelaxantelor antidepolarizante neostigmin, galantamin, piridostigmin; 12. Tahicardie paroxistic supraventricular neostigmin. Contraindicaiile i precauiile remediilor anticolinesterazice. astm bronic parkinsonism obstricie mecanic a intestinului i vezicii urinare peritonit bradicardie epilepsie37

hipotensiune arterial I trimestru al graviditii boala ulceroas - maladii cardiovasculare Particularitile farmacologice ale unor preparate: 1) Neostigmina f.l.-compr.0,15, fiole 0,005%-1ml i 5ml. Aspecte farmacocinetice: 1) compus cuaternar de azot; 2) se absoarbe insuficient i variat din tubul digestiv; se indic cu 30 min inainte de mas; 3) traverseaz greu membranele biologice inclusiv cea hematoencefalic; 4) se inactiveaz parial la prima trecere prin ficat; 5) este in parte hidrolizat de colinesteraz; 6) parial se elimin prin urin. Efectele farmacologice sunt cauzate de insuficiena asupra M i colinoreceptorilor i determinate de dozele utilizate. Aciunea preponderent, in ordine descrescand, asupra sistemelor i organelor poate fi reprezentat astfel: tubul digestiv, vezica urinar = sinapsele neuromusculare > SCV > ochiul. Particularitile regimului de dozare in dependen de sistemul cardiovascular. 1) atonia intestinal postoperatorie, constipaie aton, pregtirea pentru urografie, retroneumoperitoneum - oral 1-2 compr./zi sau s/c, i/m cate 0,5-1 ml sol.0,05%), cu repetare la necesitate; 2) retenia urinar postoperatorie - 0,5 ml i/m sau s/c, cu repetare la nevoie in dependen de situaia clinic; 3) miastenie - oral 75-300 mg/zi in 3-4 prize sau 1-4 ml s/c; i/m, concomitent cu atropin.38

N-

4) antagonist al miorelaxantelor antidepolarizante - i/v 1-2,5 mg sau 2-5 ml la nevoie se repet pan la 5 mg (10 ml). Concomitent sau anterior se indic atropina 0,6-1,2 mg parenteral; 5) tahicardie paroxistic supraventricular dac alte metode eueaz; 6) glaucom primar i secundar. 4) Piridostigmina (Kalymin, mstinon) f.l. compr.0,01; dragee 0,06; fiole 1 ml sol. 0,1%. Este similar dup proprieti cu neostigmina i se caracterizeaz prin: 1) se absoarbe mai bine din tubul digestiv; 2) efectul se dezvolt mai lent (este 2 ore) i dureaz 3-6 ore iar din comprimatele retard se elibereaz lent cu o durat de la 4 la 10 ore; 3) acioneaz preponderent asupra muchilor scheletici, cordului, tubului digestiv; Particularitile regimului de dozare in dependen de indicaii: 1) miastenie -1-3 dragee 2-4 ori pe zi sau 120-200 mg/zi in 3-4 prize parenterale se indic s/c; i/m; i/v cate 0,0005 de 5 ori/zi sau 1-5 mg/zi; 2) ca antagonist al miorelaxantelor antidepolarizante se administreaz i/v lent 0,005 cu 0,5 mg atropin; 3) atonie intestinal, constipaie atona - cate un comprimat dimineaa i seara, sau 1 drageu fiecare 4 ore); Utilizarea piridostigminei necesit precauie primele 3 luni de sarcin; precum i la asocierea cu morfin, barbiturice. Fizostigmina (eserina) alcaloid din seminele mature de Phisostigma venenosum. F.l. fiole 2ml cu 2 mg fizostigmina salicilat; colir 0,1-1%. Particularitile farmacologice in de: 1) efectul este mai manifest asupra ochiului, intestinului i SNC; 2) penetreaz bariera hematoencefalic i inltur efectele colinomimeticelor, fenotiazinelor i antidepresivelor triciclice;39

3) interacioneaz cu ambele colinesteraze de care este hidrolizat; 4) se elimin prin urin sub form de metabolii; 5) colirul nu este stabil i se coloreaz in roz la aciunea luminii, cu formarea de metabolii ce exercit aciune iritant asupra conjunctivei. Particularitile regimului de dozare: a) glaucom colir 0,1-1% -1-2 pic 4-6 ori/zi (efectul apare peste 5-10 min i dureaz 4-5 ore ); b) keratite, ulcere trofice ale corneei (alterand cu atropina pentru a impiedica aderena irisului) c) s/c sau i/v in intoxicaii cu colinolitice, fenotiazine, antidepresive triciclice -2 ml lent la nevoie cate 2-4 ml (2-4 mg) la fiecare 2-4 ore. Distigmina (ubretid). F.l. compr.0,005 N20; fiole 1 ml 0,05 sau 0,1% (0,5 sau 1 mg): Distigmina se caracterizeaz prin : 1) efect anticolinesterazic de lung durat (pan la 24 ore); 2) predomin efectele M-colinomimetice; 3) Indicaii: a) atonia intestinal postoperatorie b) constipaii hipo-sau atonie, megacolon c) atonia vezicii urinare i ureterelor d) paralizii periferice a musculaturii striate e) miastenia. 4) Regimul de dozare: a) i/m 0,5 mg; urmtoarea injecie peste 24 ore. In caz de tratament individual se prevede intrerupere 2-3 zile. b) Intern in doza iniial 5 mg pe zi. In dependen de reacia pacientului doza se poate mri la 2 comprmate/zi sau micorarea la un comprimat in40

2-3 zile. Galantamina (nivalin) F.l.- fiole 1 ml-1%; 2,5; 5 i 10%; 1%-5 ml/i/v; compr 0,001; 0,005 N20 i 50. Particularitile farmacologice: 1) insuficien preponderent asupra musculaturii striate i tubului digestiv; 2) aciune iritant asupra conjunctivei din care cauz nu se folosete in oftalmologie; 3) penetreaz bariera hematoencefalic; 4) este mai puin toxic ca fizostigmina; 5) Indicaiile de preferin sunt: sechelele polimielitei, nervit, polinervit, radiculit, radiculonervit, paralizii spastice, scheleledup accidente vasculare, procesele inflamatorii, afeciuni toxice, traumatice (ictus, meningit, mielit, meningoencefalit etc.), antagonist al miorelaxantelor antidepolarizante. Regimul de dozare. La aduli s/c de la 2,5-25 mg/zi. Tratamentul se incepe cu doze minime, care treptat se majoreaz. Dozele mari se subdivizeaz in 3 prize. Cura pan la 50 zile. Se poate repeta peste 1-1,5 luni de 2-3 ori. Preparatul se recomand de utilizat concomitent cu procedurile de fizioterapie masaj, gimnastic curativ etc, care trebuie incepute peste 1-2 ore dup adminstrarea preparatului. Ca decurarizant i/v 10-20 mg la aduli. Edrofoniul F.l. flacoane a 10 ml (10 mg intr-un ml) Proprietile farmacologice: 1) aciune intens asupra musculaturii striate prin mecanism direct, musculotrop i indirect;

41

2) efectele asupra musculaturii striate se atinge la doze care nu influeneaz Mcolinoreceptorii; 3) spre deosebire de neostigmin efectul are laten i durat scurt de aciune. 4) Indicaiile specifice sunt: a) antagonist al miorelaxantelor antidepolarizante. b) diagnosticul miasteniei; c) criza miastenic. Regimul de dozare 10 mg i/v, efectul dureaz 10 min. Interaciunile anticolinesterazicelor 1) Anticolinesterazicele poteneaz efectele: suxametoniului; colinomimeticelor; b -adrenoblocantelor; simpatoliticelor. Combinaii periculoase se constat la asocierea cu ultimele 2 grupe; 2) Efectele anticolinesterazice se sumeaz la asocierea cu: antidiabeticele orale, anesterazicele generale, analgezicele opioide, psihostimulantele SNC (excitantele SNC), glicozidele cardiace, hipnoticele, vasodilatatoarele; 3) Efectele anticolinesterazicelor se micoreaz la asocierea cu: a , b adrenomimeticele, a - adrenomimeticele, anestezicele locale; 4) Anticolinesterazicele micoreaz efectul: miorelaxantelor antidepolarizante, anticolinergicelor (M-colinoblocantelor, ganglioplegicelor), miorelaxant al aminoglicozidelor; 5) Anticolinesterazicele manifest antagonism cu: b - adrenomimeticele, antiaritmicele, antidepresivele triciclice, antiparkinsonienele, anticonvulsivantele, neurolepticele. M-colinoblocantele Clasificarea: I dup structura chimic. Amine teriare: atropina, scopolamina, platifilina, homatropina.42

Compui biscuaternare : metociniul, pirenzepina, telenzepina, ipratropiul, oxitropiul, butlscopolamina, metilscopolamina, propantelina. II. dup provenien. a) Naturale (alcaloizi) - atropina, hiosciamina, scopolamina, platifilina; b) Sintetice: butilscopolamina, metilscopolamina, metociniul, ipratropiul oxitropiul, propantelina. III. dup utilizarea clinic. a) midriatice homatropin, atropin, tropicamid, scopolamin; b) antispastice platifilin, metociniul, metilscopolamina, butilscopolamin, propantelin; c) antiasmatice ipratropiu, oxitropiu, metociniu; d) antisecretorii pirenzepin, telenzepin. IV. dup influena asupra receptorilor. a) Neselective atropin, homotropin, scopolamin, platifilin, metociniu, butilscopolamin, tropicamid, ipratropiul, metilscopolamin, propantelin, oxitropiu. b) Selective - M1-CB pirenzepin, telenzepin, M2-CB himbacin, galantamin, M3CB-hexahidrozildifendiol. Atropina Alcaloid din frunze i rdcinile plantelor solanacea Atropa belladona (mtrguma) i Datura Stramoniun (ciumfaia). Reprezint un racemat din pri egale de L i D-hiosciamin. In plantele proaspete se gsete indeosebi Lhiosciamina are care este activ farmacodinamic. Atropina se formeaz in timpul43

uscrii plantei i al extragerii alcaloidului. Intensitatea aciunii sale este cu jumtate din cea a hiosciaminei Farmacocinetica a) se absoarbe rapid dup administrarea parenteral sau oral cu o biodisponibilitate mare; este o amin teriar ce uor penetreaz membranele i barierele biologice; c) difuzeaz in toate organele i esuturile organismului in cantiti mici trec in laptele matern i in sangele fetal; d) dup administrarea intern i i/m sub form de soluie efectul maxim se dezvolt peste o or, iar cea i/v 0,32 mg peste 15-20 min; e) dup utilizarea inhalatorie a 0,5-1,5 mg efectul maxim survine peste 30-90 min; f) 40-50 % se cupleaz cu proteinele plasmatice; g) parial se metabolizeaz in ficat in metabolii inactivi prin hidroliz enzimatic; h) se elimin 75-95% prin urin 30-50% sub form neschimbat. dup injectarea i/v cantitatea de substan neschimbat eliminat prin urin crete; i) T0,5 dup administrarea intern i parenteral constituie 13-16 ore, care crete pan la 38 ore la utilizarea repetat, iar dup folosirea inhalatorie de la 4-5 ore la 24 ore. Farmacodinamia depinde de doze i cile de administrare. Atropina uor traverseaz BHE excit centrul respirator, inhib pe cel vomitiv, micoreaz tremorul i incordarea muscular. Preparatul micoreaz vdit intensitatea proceselor anabolice. Efectul bronhodilatator se manifest la nivelul bronhiilor de44

diametru mare i mediu. Concomitent inhib activitatea motorie a cililor epiteliului bronhiilor, cu diminuarea transportului mucociliar. Provoac hiposecreia glandelor bronice ce deseori constituie un dezavantaj la pacienii cu astm bronic. Atropina inhib eliberarea mediatorilor din macrofagi ce constituie la efectul antiasmatic. La tratamentul sistematic cu M-colinoblocante se preintampin hipertrofia musculaturii netede a bronhiilor i hiperplazia glandelor bronice. Efectul bronholitic survine peste 20-40 min, max 1-2 ore durata 4-5 ore. In doze mici (0,2-0,8 mg) poate micora frecvena contraciilor cardiace (FCC) datorit stimularea centrului nervului vag, iar in doze mari (2 mg s/c) crete conductibilitatea, neinsemnat presiunea arterial i micoreaz presiunea in artera pulmonar. La doze foarte mari scade PA datorit inhibiiei centrului vasomotor i aciunii N-colinoblocante. Reduce preponderent secreia bazal i nocturn, aciditatea volumul i activitatea, activitatea enzimatic a sucului gastric. Din partea ochiului provoac midriaza cu un efect maxim peste 30-40 min i restabilirea funciei peste 7-10 zile. Sensibilitatea M-colinoreceptorilor din esuturi i organe poate fi preconizat astfel (in ordine descrescand): glandele salivare = glandele bronice > m.sphincter pupilae = m.ciliaris = cordul > musculatura neted a organelor interne > glandele gastrice i motilitatea stomacului (consecutiv se cresc i dozele atropinei). Asupra SNC atropina (in doze mari) provoac excitaie motorie i verbal, (la copii pan la 3-6 luni ea lipsete in intoxicaii).45

La copii mici controlul vagusului e nedesvarit deaceea i efectul atropinei poate fi neinsemnat sau chiar paradoxal. Preparatul in doze insuficiente la copii mici, i mai ales nou-nscui, poate s induc sau s mreasc bradicardia (datorit inhibrii Mcolinoreceptorilor presinaptici i creterii eliberrii acetilcolinei). Deaceea atropina trebuie indicat in doze terapeutice depline - la nou-nscui i sugari 0,018 ml/kg; 1-5 ani 0,014 ml/kg; 11-14 ani 0,012 ml/kg. Dup 3 ani aciunea atropinei este similar cu cea declanat la adult. Contraindicaii le atropinei sunt: - ateroscleroz i insuficien cardiac avansat; - glaucoma; - ileus paralitic (atonie intestinal); - hipertrofia, adenom de prostat, retenia urinar; - psihoze, tahicardie, graviditate, maladii respiratorii sputa vascoas, lactaie cu precauiela nou-nscui i copii mici. Regimul de dozare s/c la aduli 0,25-1 mg (0,25-1 ml) 1-2 ori/zi; in urgene se poate introduce i i/v. La copii 1-7 ani- 0,2-0,4 ml 1-2ori/zi, 7-15 ani 0,5-1 ml 1-2 ori/zi (sau reieind din doza la kg/corp i varsta copilului. In premedicaie la aduli-0,02 mg/kg (cel mult 0,5 ml) i/m cu 30-60 min inaintea induciei sau nemijlocit inaintea acestea i/v, iar la copii 0,002 mg/kg i/m cu 3060 min sau oral cu 2 ore inainte de inducie.

46

In oftalmologie se indic atropina sub form de colir (picturi oftalmice) 1% cate 1-2 picturi cu scop de tratament sau de diagnostic. Edrofoniul F.l. flacoane a 10 ml (10 mg intr-un ml). 1) aciune intens asupra musculaturii striate prin mecanism direct, musculotrop i idirect; 2) efectele asupra musculaturii striate se atinge la doza care nu influeneaz Mcolinoreceptorii; 3) spre deosebire de prozerin efectul are laten i durat scurt de aciune, 4) indicaii: a) antagonist al miorelaxantelor antidepolarizante; b) diagnosticul miasteniei i criza miastenic; 5) doza 10 mg i/v, efectul dureaz 10 min. 6) preparatul se recomand de utilizat concomitent cu procedurile masaj, gimnastic curativ etc, care trebuie inceput peste 1-2 ore dup administrarea preparatului. Scopolamina are proprieti asemntoare atropinei dar se deosebete de ea prin: - nu mai puternic influenat asupra ochilui i secreiei unor glande; midriaza survine peste 20-30 min i dureaz 2-5 zile; - acioneaz timp mai scurt ca atropina; - in doze terapeutice exercit efect sedativ cu somnolen i somn; - sub form, aeron se utilizeaz in cimetoze (raul de micare); - acioneaz deprimant asupra sistemului extrapiramidal i transmiterii excitaiei de la cile extrapiramidale spre motoneuronii creierului; - practic totalmente se metabolizeaz in organism; - butilscopolamina (Bucospan, Spanil, Hioscin H), derivat al scopolaminei se livreaz in compimate 0,01; supozitoare rectale 0,01 i 0,0075 pentru copii,47

suspensie a 0,005g-5 ml); fiole 1 ml-0,02g. Exercit un efect spasmolitic, M-colinoblocant i ganglioplegic util in colicole renale, biliare, intestinale. Micoreaz secreia glandelor gastrice efect benefic in acutizarea ulcerului gastric i duodenal. La aduli i copii peste 6 ani 1-2 comprimate sau o lingur suspensie sau 1-2 supozitoare de 3-5 ori/zi. In cazurile acute s/c; i/m sau i/v 1-2 ml (pan la 5 ml). La copii 1-6 ani 1-2 lingurie de ceai sau un supozitor 3 ori/zi; s/c; i/m; i/v 0,25-0,5 ml 3 ori/zi. Homatropina se deosebete de atropin prin: - efectul midriabic este maxim peste 40-60 min i dureaz 15-20 ore. Se utilizeaz preponderent in oftalmologie cu scop diagnostic i mai rar de tratament sistamatic. Tropicamida (midriacil, midrium) reprezint un M-colinoblocant ce induce midriaza peste 5-10 min, max 20-45 min i o durat 1-2 ore cu restabilirea la iniial dup 6 ore. Se livreaz sub form de colir 0,5 i 1% - 10-15 ml. Platifilina, un alcaloid teriar, este mai puin activ ca atropina. Midriaza i paralizia acomodaie survine peste 20-40 min cu o durat 3-6 ore. Se deosebete de atropin prin aciune ganglioplegic moderat i spasmolitic miotrop direct, inhibiia centrul vasomotor. Acestea fac s fie un preparat de elecie in colicele renale, biliare intestinale utilizarea ei se poate constata o hipotensiune arterial.48

Metociniul, un M-colinoblocant sintetic, compus cuaternar de amoniu cu un efect bronholitic mai puternic. Ipratropiul, i oxitropiul sunt M-colinoblocante cu aciune bronholitic mai selectiv i se utilizeaz inhalator in astmul bronic. Spre deosebire de atropin manifest o afinitate fa de M-colinoreceptorii bronhiilor. In mecanismul de aciune se presupune c preparatele micoreaz eliberarea tromboxanului A2 cel mai puternic agent bronhospastic, implicat in patogenia bronhospasmului de diferit origine efectul bronholitic survine peste 5-10 min, max. 30-120 min i o durata 6-8 ore. Se indic (cate 1-2 doze 2-3 ori pe zi cu scop de profilaxia acceselor de bronhospasm, de regul, de origine vagal. Pirenzepina (gastrozepina) este livrat sub form de comprimate a 25 i 50 mg i flacoane sau fiole ce in 10 mg pulbere liofilizat. Este un preparat selectiv ce blocheaz M1-colinoreceptorii din ganglionii parasimpatici intramurali ai stomacului i celulelor enterocromafinice asemntoare. Acestea din urm contribuie la diminuarea secreiei gastrice bazale i induse de agenii specifici. Concoitent se micoreaz i secreia de pepsinogen, precum i gastrin ca rspuns la aciunea alimentelro. Sunt date precum c pirenzepina exercit efect gastroprotector, indiferent de hiposecretor, i ce nu este realizat, probabil, prin intermediul prostaglandinelor. Efectele sistemice, tipice M-colinoblocantelor, neselective, indeosebi atropinei nu sunt manifestate. Pirenzepina este un compus triciclic, derivat de benzodiazepine ce manifest numai aciuni periferice. Dup administrarea intern se absoarbe circa 30-50%. Concnetraia maxim in ser peste 3-4 ore. Nu penetreaz prin bariera49

hematoencefalic i placent. Circa 10% se cupleaz cu proteinele. In organism practic nu se supune metabolismului i se elimin prin rinichi sub form neschimbat. In ulcerul activ se indic se regul, cate 50 mg de 3 ori pe zi primele 2-3 zile cu 30 minute inaintea mesei, apoi cate 50 mg de 2 ori pe zi. Pentru profilaxia recidivelor se administreaz cate 25 mg de 2 ori pe zi. In situaiile mai grave (dureri, erozii, sangerri) se recurge la introducerea i/v sau i/m a 5 mg la fiecare 12 ore timp de 23 zile, apoi se trece la ingerarea intern. In sindromul Zollinger-Ellis sau dozele recomandate obinuit sunt de 150-200 mg/zi, iar in cazurile rebele 10 mg de 3 ori pe zi i/v sau i/m. Tropicamida (midriacie) se livreaz sub form de colir in flacoane a 10-15 ml soluie de 0,5 i 1%. Este un M-colinoblocant utilizat preponderent in oftalmologie. Se caracterizeaz printr-un efect rapid i de scurt durat (vezi tabelul 2).tendina de cretere a presiunii intraoculare e mai slab pronunat ca la atropin. Cu scop diagnostic se folosete pentru cercetarea retinei (1-2 picturi soluie 0,5% cu 15-20 min (1-2 picturi soluie 1% de 2 ori la interval de 5 min cu repetare la necesitatea prolongrii efectului peste 20-30 min). cu scop curativ se utilizeaz soluia 0,5%-1-2 picturi picturi pan la 6 prize pe zi. De regul, se suport bine. Reaciile adverse (accese de glaucom, dereglrile acomodaiei, fotofobia i cele sistemice) apar doar la dozele mari. Tabelul 2 Efectele oftalmice ale M-colinoblocantelor. Preparatele Midriaza Cicloplegia50

Max (min) Durata Max (min) Durata Atropina 30-40 7-10 zile 40-60 8-12 zile Scopolamina 20-30 3-5 zile 30-60 5-7 zile Homatropina 40-60 24 ore 40-60 24-36 ore Platifilina 20-40 3-5 ore 30-60 5-6 ore Tropicamida 20-45 1-2 ore 20-45 6 ore Interaciuni medicamentoase 1) M-colinoblocantele manifest antagonism cu: a -adrenoblocantele; b -adrenoblocantele, simpatoliticele; inhibitorii colinesterazei; M-colinomimeticele; vasodilatatoarele; anestezicele generale (micoreaz durata i profunzimea anesteziei). 2) Efectele se sumeaz la asocierea cu: - Adrenomimeticele; - antiaritmicele (chinidina); - antiparkinsonienele; - ganglioplezicele; - neurolepticele; - hipnoticele; - corticoizii; - anestezicele locale. 3) Combinaii periculoase pot fi la asociere cu: - opioidele (micoreaz analgezia); - digitalicele (poate provoca extrasistolii); - clonidin (induce dereglri ale conductibilitii); - fluorotan (tahicardie supraventricular). 4) Atropina este incompatibil in soluii cu:51

- heparin, strofantin, bicarbonat de sodiu, cefalotin, hidrocortizon hemisuccinat, soluii alcaline, tiopental sodic, aminofilin. Interaciunile medicamentoase ale miorelaxantelor. Efectele miorelaxantelor sunt accentuate de: - aminoglicozide, amfotericin B, clindamicin, lincomicin, polimexine (parenteral), colistin (parenteral), acidul etacrinic, furosemid, tiazide diuretice, propranolol, chinidina, MgSO4, tranchilizantele, neuroleptice. Anestezicele generale accentuiaz deprimarea respiratorie a miorelaxantelor. Micorarea efectelorse constat la asocierea cu: - anestezicele generale i/v, - opioidele, - hipnoticele. Efectele miorelaxantelor antidepolarizante sunt antagonizate de remediile anticolinesterazice. Se consider combinaie periculoas asocierea cu IMAO.

52