Domeniul colinergicLucrare practica 10

Substanţe cu acţiune asupra sistemului colinergic

Sistemul nervos parasimpatic foloseşte doar acetilcolină (ACh) ca mediator. ACh acționeaza pe două tipuri de receptori: muscarinici si nicotinici. Transmisia se face în două etape:

• neuronul preganglionar eliberează ACh la nivelul formațiunilor ganglionare, când sunt stimulate. ACh acționeaza pe receptorii nicotinici ai neuronului postganglionar• neuronul postganglionar eliberează ACh care stimulează receptorii muscarinici ai organului efector

Mediaţia de tip colinergic este caracteristică următoarelor tipuri de sinapse : sinapse centrale - sinapse interneuronale (nicotinice) sinapse somatice - placa motorie terminala (nicotinice) sinapsele SN vegetativ: - sinapse neuroefectorii (muscarinice) - parasimpatice (fibre postganglionare) - simpatice - glande sudoripare - sinapse interneuronale (nicotinice) - ganglioni - medulosuprarenala (fibre preganglionare)

Etapele funcţionale ale mediaţiei colinergice :

1

1) Sinteza acetilcolinei : se realizează în butonul terminal al axonului fiind rezultatul reacţiei dintre colina şi acetil-

coenzima A , reacţie catalizată de colinacetiltransferaza sintetizată în ribozomii din corpul neuronilor colinergici ;

2) Depozitarea acetilcolinei : acetilcolina sintetizată este înmagazinată în vezicule sinaptice care care conţin fiecare 1000-

50.000 molecule de acetilcolină, care echivalează cu o cuantă ; veziculele sunt sintetizate în corpul neuronal de unde ajung în butonul terminal prin intermediul

fluxului axonal ; 3) Eliberarea acetilcolinei : se realizează prin :

eliberare spontană a unei cantităţi constante de o cuantă ; eliberarea sincronă prin impuls nervos a peste 100 cuante de acetilcolină , proces strict

condiţionat de ionul de Ca2+ ; acetilcolina se eliberează din veziculele sinaptice prin exocitoza, după cuplarea prealabilă a

veziculelor cu o zonă specializată a membranei presinaptice ; 4) Interacţiunea acetilcolinei cu receptorii colinergici :

acetilcolina şi alţi esteri ai colinei generează răspunsuri asemănătoare cu cele ale muscarinei şi nicotinei prin fixarea de 2 tipuri de receptori :

a) receptorii muscarinici – 5 subtipuri M 1 – M5

Receptori M1 - SNC - ganglioni - terminatii presinaptice

Receptori M2 - miocard

Receptori M3 - glande exocrine - muschi netezi - endoteliu vascular

Receptori M4 - SNC Receptori M5

- glande salivare

- SNCReceptorii muscarinici sunt receptori in serpentina cuplati cu proteina G.

b) Receptorii nicotinici Sunt acţionaţi specific de nicotină; Subtipuri de receptori nicotinici:

Neuronali (NN) - sunt situaţi în sinapsele interneuronale din toţi ganglionii vegetativi (parasimpatici si

2

simpatici) - SNC - Medulosuprarenala Musculari (NM) - Placa motorie Funcţioneaza prin declanşarea influxului rapid de Na+, consecutiv deschiderii canalelor

specifice.

5) Bioinactivarea acetilcolinei şi a esterilor de colină se realizează prin intervenţia sistemului colinesterazic, care include:

acetilcolinesteraza – prezentă în neuronii colinergici, sinapse colinergice, hematii şi alte ţesuturi

pseudocolinesterazele – din plasmă, ficat, intestin, piele, celule gliale şi alte ţesuturiÎn final, rezultă colina, care este reciclată în procesul de sinteză al acetilcolinei şi acidului acetic, care este degradat prin ciclul Krebs.

Efectele acetilcolinei

EFECTE MUSCARINICE

1. Efecte cardiovasculare : nodul sinoatrial : scade rata depolarizării diastolice spontane şi se întârzie atingerea pragului de

declanşare a potenţialului de acţiune, ducând la scăderea frecvenţei cardiace (efect inotrop negativ);

scade forţa de contracţie a miocardului; scade durata PA; scade perioada refractară efectivă; nodul atrio-ventricular (NAV): scade viteza de propagare a stimulului şi creşte durata perioadei

refractare; supresia automatismului fibrelor Purkinje, concomitent cu creşterea pragului pentru declanşarea

fibrilaţiei ventriculare; inhibă acţiunea stimulatoare a catecolaminelor asupra cordului; vasodilataţie în toate teritoriile vasculare prin participarea receptorilor M3 de la nivelul

endoteliului vascular,2. Efecte gastro-intestinale ;

stimulează secreţia gastrică prin acţiune directă asupra celulelor secretorii; facilitează eliberarea gastrinei de către celulele mucoasei antrale, amplificând indirect secreţia

gastrică; intensifică activitatea motorie digestivă cu creşterea tonusului, a amplitudinii contracţiilor şi

peristalticii tubului digestiv cu relaxarea concomitentă a structurilor sfincteriene; poate determina şi explica greţurile, vărsăturile, colicile intestinale, defecaţiile;

3. Efecte respiratorii : stimulează musculatura netedă din struct. bronhiilor şi activitatea secretorie a glandelor traheo

bronşice bronhospasmul şi hipersecreţia bronşică determină sindromul de obstrucţie bronşică ;

3

4. Efecte asupra tractului urinar : stimulează peristaltica ureterală ; contractă detrusorul vezical cu scăderea capacităţii vezicii urinare, concomitent cu relaxarea

zonei trigonului şi sfincterului vezical intern favorizându-se, astfel, micţiunea; 5. Efecte oculare :

mioză prin contracţia fibrelor circulare ale irisului; stimulează contracţia muşchilor ciliari cu accentuarea consecutivă a convexităţii cristalinului şi

focalizare pentru vedere la mică distanţă; creşte permeabilitatea canalelor Schlemm şi a spaţiului Fontana, cu facilitarea evacuării umorii

apoase şi scăderea presiunii intraoculare; 6. Efecte asupra glandelor exocrine :

stimulează secreţia glandelor exocrine lacrimale, salivare, sudoripare;

Muscarina : alcaloid extras din Amanita Muscaria şi alte specii de ciuperci ; este prototipul stimulării colinergice lipsită de efecte nicotinice ; intoxicaţia cu ciuperci din specia Amanita Muscaria, se caracterizează printr-o

simptomatologie variată ce se instalează în 20 – 30 minute de la ingestie, şi care constă în exagerarea efectelor de tip muscarinic:

digestive: sialoree, greţuri, colici abdominale, vomă, diaree respiratorii: bronhospasm, hipersecreţie traheo-bronşică cardio-vasculare: bradicardie, hipotensiune arterială vizual: mioză, tulburări de acomodare efecte neuropsihice: iritabilitate, agitaţie, halucinaţii, delir. uneori decesul apare prin insuficienţă respiratorie şi cardiocirculatorie. tratamentul constă în administrarea de atropină şi susţinerea funcţiilor vitale.

EFECTE NICOTINICE:

1)Sistemul nervos central: la nivelul nucleilor subcorticali ai sist. extrapiramidal, determină tremor şi convulsii stimulează şi, ulterior deprimă, centrii respiratori şi cardiovasculari stimulează zona chemoreceptoare a centrului vomei din bulb, determinând emeza stimulează nucleul supraoptic din hipotalamus, determinând reducerea diurezei, prin

eliberarea excesivă a hormonului antidiuretic.2) Pe receptorii senzoriali :

stimulează mecanoreceptorii ce răspund de puls sau tensiune (piele, mezenter, limbă, plămân, stomac)

termoreceptorii (piele şi limbă) algoreceptoriistimulează receptorii din glomusul carotidian, cu amplificarea reflexă a funcţiei respiratorii

3) Pe sistemul cardiovascular :iniţial, acetilcolina deprimă activitatea cardiacă prin creşterea tonusului parasimpatic. creşterea ulterioară a dozelor, determină stimularea ganglionilor simpatici şi

medulosuprarenalieni cu:4

intensificarea funcţiilor inimii vasoconstricţie creşterea TA

4) Pe tractul gastro-intestinal : creşte activitatea motorie şi secretorie a tubului digestiv absorbţia sistemică a nicotinei poate determina greaţă, vomă, colici abdominale, diaree în intoxicaţia acută cu nicotină, apariţia efectelor este rapidă şi include:

- greaţă - sialoree - dureri abdominale - vomă - diaree - transpiraţii reci - ameţeală - tulburări auditive şi vizuale - confuzie, convulsii - scăderea TA, puls slab, rapid şi neregulat şi, în final, se instalează colapsul.

Efectul letal se instalează în câteva minute prin insuficienţă respiratorie şi circulatorie.

Modalitati de interferare medicamentoasa a functiei sinapselor colinergice:

1) Inhibarea sintezei de acetilcolina cu ajutorul: metilcolina, hemicolina care impiedica recaptarea colinei in butonul terminal.

2) Modificarea procesului de eliberare a acetilcolinei: - stimulare - Ca2+ - veninul de paianjen vaduva neagra - inhibitie - Mg2+ - toxina botulinica - betabungarotoxina (serpii Cobra)

3) Impiedicarea inactivarii acetilcolinei- medicamente anticolinesterazice

4) Actiune la nivelul receptorilor: - medicamenente agoniste - parasimpatomimetice (sinapsa terminala) - nicotinice (ganglioni) - curarizantele depolarizante (placa motorie) - medicamente antagoniste - parasimpatolitice (sinapsa terminala) - ganglioplegice (ganglioni) - curarizante antidepolarizante (placa motorie)

5

Clasificarea medicamentelor sistemului colinergic dupa locul de actiune:

I. Medicamente cu actiune la nivelul sinapsei terminale - parasimpatomimetice - parasimpatoliticeII. Medicamente cu actiune la nivelul ganglionar - nicotinice - ganglioplegice – III. Medicamente cu Actiune la nivelul placii motorii - curarizantele depolarizante - curarizante antidepolarizante

I. Medicamente cu actiune la nivelul sinapsei terminale

A. Parasimpatomimetice – Agoniste colinergice (Acetilcolinomimetice)

reproduc, parţial sau total, efectele acetilcolinei se clasifică, în funcţie de mecanismul de acţiune, în:

1. Parasimpatomimetice directe - acetilcolina şi esterii sintetici de colină - parasimpatomimetice de origine naturală (pilocarpina, muscarina) şi analogii lor sintetici

Acetilcolina este prototipul clasei; Efecte farmacologice: - scade frecventa cardiaca si debitul cardiac - scade tensiune arteriala - la nivelul tractului gastrointestinal stimuleaza secretia si motilitatea gastrointestinala - la nivel urinar – creste tonusul detrusorului vezicii urinare si relaxeaza sfincterul vezical intern

- ochi - pupila - mioza - creste convexitatea cristalinului – vedere de aproape - scade presiunea oculara

valoarea terapeutică nesemnificativă, deoarece nu are specificitate de acţiune, iar pe de altă parte, efectele ei sunt de scurtă durată, datorită bioinactivării sale rapide.

Esterii sintetici de colină :

Metacolina - selectivitate mai pronunţată, interacţionând preponderent cu receptorii muscarinici(RM), efectele

6

cele mai semnificative vizând aparatul cardiovascular.

Betanecol - asemanator cu actilcolina dar nu este inactivat de acetilcolinesteraza Efecte farmacologice: - acţiune predominant muscarinică, acţionând selectiv pe tractul gastrointestinal şi căile urinare, Indicatii: - urologie – caz de vezica atona ce poate aparea postoperator - cresterea motilitatii tractului intestinal se este folosit in combaterea atoniei gastrice postoperatorii Reactii adverse: - stimulare excesiva vagala

Carbacol- nu este inactivat de acetilcolinesteraza, este activ aproximativ o ora Efecte farmacologice: - acţiune muscarinica si nicotinica - cardiovasculara - gastrointestinala - medulosuprarenala ( determina eliberare de adrenalina) - mioza Indicatii - agent miotic in oftalmologie (determina scurgerea umorii apoase, folosit in tratamentul glaucomului)

Parasimpatomimetice de origine naturală

Pilocarpina - alcaloid extras din specii ale genului Pilocarpus, cu efecte predominante de tip muscarinic.

Efecte farmacologice - actiuni asemanatoare cu ale acetilcolinei

- la nivelul ochilor - mioza - creste convergenta cristalinului - creste drenarea umorii apoase – scade tensiunea oculara – tratamentul glaucomului Indicaţii:

- glaucom - intoxicatie acuta cu atropina

Reactii adverse : - bronhoconstrictie

- hipersalivatie - bronhoree antidotul în intoxicaţia cu pilocarpină = atropina

2. Parasimpatomimetice indirecte (Anticolinesterazice)7

Compuşi care prelungesc prezenţa la nivelul sinapsei a acetilcolinei eliberate din terminaţiile nervoase colinergice, prin inhibarea acţiunii hidrolizante a colinesterazelor.După durata de actiune sunt: reversibile şi ireversibile

a. Anticolinesterazice reversibile

Fizostigmina - alcaloid, extras din seminţe de Physiostigma venenosum- stimularea a receptorilor muscarinici si nicotinici

Efecte farmacologice: aparatul cardiovascular – asupra miocardului, efect deprimant cu scăderea debitului cardiacstimulează acţiunea secretorie gastrică, precum şi funcţia motorie cu creşterea tonusului şi

peristalticii tubului digestiv stimulează miometrul şi peristaltica ureterală ocular: mioză, tulburări de acomodare la distanţă stimulează activitatea secretorie a glandelor exocrine penetrează bariera hematoencefalică, determinând efecte de tip excitator

Indicatii: - oftalmologie - glaucom - atonie gastrica sau vezicala - intoxicatie acuta cu atropina, fenobarbital sau antidepresive triciclice reacţii adverse:

hipersalivaţie, greaţă, vomă, crampe abdominale, diaree,mioză, spasm ciliar, nistagmus, cefalee, aritmii cardiace, crampe musculare, fasciculaţii, paralizie bronhospasm, hipersecreţie bronşică efecte centrale: tip confuzie, ataxie, convulsii, agitaţie, anxietate, comă

Antidotul = Atropina

Neostigmina are o molecula mai polara si nu penetrează bariera hematoencefalică Efecte farmacologice:

- actiuni muscarinice - stimuleaza musculatura neteda gastrointestinala - indicat in hipotonia gastrica, constipatie- actiuni nicotinice - determina cresterea acetilcolinei in fanta sinaptica - daca doza este prea mare determina paralizie

Indicatii: - miastenia gravis (boala autoimuna in care se formeaza anticorpi pentru receptorii nicotinici) - intoxicatii cu substante depolarizante Reactii adverse:

8

- colici, diaree- hipersalivatie- bronhospasm

Contraindicaţii: obstrucţii mecanice ale tubului digestiv sau căilor urinare peritonită astm insuficienta cardiaca sarcina boala Parkinson

EndorfoniuEfecte farmacologice: - actiune similara cu neostigmina pe musculatura striata - nu are actiuni muscariniceIndicatii: - diagnosticul miasteniei gravis

b. Anticolinesterazice ireversibile

- reprezentate de compuşii organofosforici, care inhiba ireversibil colinesteraza.Sunt folositi ca insecticide, substante toxice de lupta (Tabun, Sarin, Soman), si mai rar ca medicamente

acţionează prin blocarea procesului de hidroliză enzimatică a acetilcolinei cu acumularea acesteia la nivelul structurilor colinergice.

Parationul - insecticid - se transforma in organism in paraoxonSemnele intoxicatiei cu compusi organofosforici = criza colinergica

expunerea oculară produce mioză, congestie conjunctivală, spasm ciliar, perturbarea acomodării la distanţă ; odată cu absorbţia sistemică se instalează midriaza

expunerea inhalatorie determina rinoree, congestia mucoasei căilor respiratorii, apoi insuficienţă respiratorie, datorită bronhospasmului, laringospasmului şi hipersecreţiei bronşice.

ingestia toxicului determină anorexie, greaţă, vomă, crampe abdominale, diaree.efectele produse la nivelul SNC, sunt: confuzie, vorbire dificilă, abolirea reflexelor

osteotendinoase (ROT) , respiraţie Cheyne-Stokes, convulsii generalizate, comă, deprimarea centrului respirator şi cardiovascular

decesul apare minute-ore prin insuficienţă respiratorie, prin edem pulmonar acut (EPA) şi paralizia muşchilor intercostali şi a diafragmului, la care se adaugă insuficienţa cardiocirculatorie.

Măsurile care se impun în intoxicaţiile cu compuşi organo-fosforici:• generale:

- decontaminarea- menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii

9

- susţinerea mecanică a respiraţiei şi administrarea de O2

- combaterea convulsiilor ( Diazepam 5 – 10 mg,i.v.)- perfuzii cu plasma- combaterea şocului

• specifice: - Atropină 2 – 4 mg i.v., apoi 2 mg la 5 – 10 minute, până la dispariţia semnelor de intoxicaţie

colinergica - Antidot (Reactivatori de acetilcolinesteraza): Obidoxima (Toxogonin) in primele 72 de ore

IzoflorafatulMecanism de actiune - se leaga ireversibil de colinesterază - imposibila ruperea legaturii dintre acetilcolinesteraza si anticolinesteraza de catre antidot

Antidot: - Pralidoxima care intra in competitie cu acetilcolinesteraza pentru anticolinesteraza.Efecte: - stimulare de tip colinergic - paralizie motorie a diafragmului - convulsiiIndicatii: - unguent oftalmic pentru glaucomul cu unghi inchis

Ecotiopatul - asemanator Izoflorafatului

II. Medicamente cu actiune la nivelul ganglionar

B. Parasimpatolitice - Antagoniste colinergice (Acetilcolinolitice)

- substanţe medicamentoase care antagonizează efectele acetilcolinei

Muscarinolitice

au afinitate faţă de receptorii muscarinici (RM), dar sunt lipsiţi de activitate intrinsecă acţionează prin blocarea interacţiunii acetilcolină-receptori muscarinici (Ach-RM) şi anularea

efectelor specifice la nivelul tuturor structurilor colinergice ce prezintă receptori muscarinici

Antagonişti muscarinici neselectivi

ATROPINA

- alcaloid extras din Atropa belladona

Efecte farmacologice :

10

Musculatura neteda: deprimă peristaltica tubului digestiv, secreţia gastrică, de mucus şi enzime proteolitice efect antispastic - gastrointestinal scade motilitatea - scade motilitatea cailor biliare - scade motilitatea ureterala

Glande exocrine: - scade secretia salivara (xerostomie) - scade secretia bronsica - scretia de acid clorhidric - efectul dureaza 3-4 ore Ocular:

- midriază cu fotofobie şi dispariţia reflexului fotomotor - cicloplegie - relaxează muşchiul ciliar, cristalinul fiind fixat pentru vedere la distanţă - scade drenarea umorii apoase - creşterea tensiunii intraoculară – contraindicata la bolnavii cu glaucom - efect invers fata de pilocarpina

Cardiovascular: - tahicardie - creste conducerea atrioventriculara - suprima reflexele vagale cardioinhibitorii - vasodilatatie prin actiune directa Sistemul nervos central (S.N.C.):

= dozele terapeutice determină o uţoară creştere a tonusului vagal, în timp ce dozele toxice acţionează în manieră bifazică, producând iniţial efecte stimulatorii, ulterior deprimante (insuficienţă respiratorie, circulatorie).

Efecte adverse - uscăciunea gurii, tulburări de deglutiţie, tulburări de vedere - midriaza cu cicloplegie şi fotofobie - tahicardie, palpitaţii, aritmii - constipaţie - retentie urinaraIntoxicatie cu atropina

• tahicardie, tahipnee, hiperpirexie, stimulare marcată a SNC (agitaţie, confuzie, reacţii psihotice de tip paranoic, halucinaţii, convulsii, delir), tegumente uscate şi hiperemice;• în intoxicaţia severă , stimularea centrală este urmată de deprimare, cu comă, insuficienţă respiratorie şi circulatorie; Tratament intoxicatie acuta: Antidot – Fizostigmina, Neostigmina, Pilocarpina Impachetari umede

Indicatii: - antispatic pentru cai biliare si renale - colon iritabil

11

- oftalmologie – tratamentul unor irite si pentru fundul de ochi - cardiologie – bradicardie - preanestezie – pentru a determina o scadere a secretiei bronsice - antidot pentru substante parasimpatomimetice

Farmacografie: - fiole de sulfat de atropina - pulbere de beladona - extract de beladona - tinctura de beladona

SCOPOLAMINA

Alcaloid asemanator cu atropina dar carea are si alte efecte: - blocheaza memoria de scurta durata - sedativ psihomotor puternic - antivomitiv in kinetoze - mai putin potenta pe cordIndicatii: - rau de miscare - stari de agitatie - preoperator pentru blocarea memoriei de scurta durata

BUTILSCOPOLAMINA (SCOBUTIL)

- parasimpatolitic foarte activ pe tractul digestiv - indicat in afectiuni spastice biliare sau digestive

Antagonişti muscarinici selectivi

PIRENZEPINA

selectivitate pe receptorii muscarinici M1, situaţi la nivel plexului nervos al stomaculuiutilizat ca antisecretor in ulcerul gastric si duodenal lipsită de efecte adverse centrale

II. Medicamente cu actiune la nivelul ganglionar

Nicotinomimetice – Agoniste nicotinitice

NICOTINA

- alcaloid extras din nicotina tabacumMecanism de actiune: - stimulare a receptorilor nicotinici de la nivelul ganglionilor simpatici si parasimpatici

12

- la doze mici (initial) – stimularea membranei postsinaptice – depolarizare – excitatie - doze mari (dupa stimulare) – membrana inexcitabila – paralizie ganglioni vegetativiEfecte farmacologice - doze mici – creste TA si frecventa cardiaca prin eliberarea de catecolamine din medulosuprarenala - doze mari (prin paralizia ganglionilor vegetativi) – scade TA si scade peristaltismul

Ganglioplegice

Mecanism de actiune - blocare a receptorilor nicotinici ganglionari → nu se mai produce depolarizarea membranei postsinaptice → paralizie a ganglionilor vegetativi

TRIMETAFAN - singurul ganglioplegic folositIndicatii: - HTA ce determina edem pulmonar acut - anevrismul disecant de aorta - hipotensiune controlata – in anumite interventii chirurgicaleEfecte secundare: - hipotensiune arteriala ortostatica brutala → colaps - furt sangvin in ateroscleroza

III. Medicamente cu actiune la nivelul placii motorii - Curarizante

Curara – extract brut din Chondodendron Tomentosum= Sunt blocante neuromusculare

Blocante neuromusculare

1. Relaxante musculare centrale - diazepam - baclofen 2. Relaxante musculare periferice • directe pe musculatura – dantrolen (scade eliberarea Ca2+ din teticulul endoplasmic) si impiedicate cuplajul excitaţiei cu contracţia şi efectele metabolice asociate • prin receptorii nicotininici (NM) - antagonisti pe receptorii nicotinici – curarizante antidepolarizante - agonisti pe recptorii nicotinici – curarizante depolarizante Efecte farmacologice ale curarizantelor - placa motorie - inhibitie - fus neuromuscular inhibitie - ganglioni vegetativi – actiune ganglioplegica - actiune histaminoeliberatoare

13

Indicatii: - interventii chirurgicale – relaxare musculara – mai ales in interventii pe abdomen

Curarizante antidepolarizante

PANCURONIU (PAVULON)

Efecte farmaco-dinamice

Doze mici - blocare receptori NM → inhibitie depolarizare → inhibitie contractie - actiune neantagonizata de anticolinesteraziceDoze mari - blocare canale ionice → inhibitie depolarizare → inhibitie contractie

Produc succesiv hipotonie, atonie şi, în final, paralizia musculaturii striate - sunt interesate în ordine:

- musculatura oculară - musculatura capului şi gâtului - musculatura extremităţilor superioare şi inferioare - muşchii abdominali şi toracali - diafragmul - recuperarea funcţiilor respectă ordinea inv

TUBOCURARINA

GALAMINA (FLAXEDIL)

Curarizante depolarizante

SUXAMETONIU (LYSTHENON)

DECAMETONIU

Mecanism de actiune: - se fixeaza pe receptorii NM ai placii terminale → depolarizare → prelungirea depolarizarii → inexcitabilitate

14