1

REFERENTIEL REGIONAL ONCO-LR Comité Onco-Hématologie

Lymphomes Cérébraux Primitifs

Groupe de travail : Dr Burcheri, Dr Donadio, Dr Garrido, Dr Legouffe, Dr Quinquenet, Dr Quittet, Dr Rolland, Dr Saad, Dr Vergely, Dr Waultier, Pr Cartron Version n°1 : avril 2008 Mise à jour le : mai 2013

2

Du fait de l’existence d’un référentiel proposé par le LOC, la prise en charge des lymphomes cérébraux repose sur l’application de celui-ci après validation en RCP. Il existe une RCP régionale à Nîmes avec le Dr Campello membre du LOC les mercredi soir. Nous recommandons que tous les cas de la région soit enregistré auprès du Dr Campello

3

LYMPHOMES PRIMITIFS DU SNC

(LPSNC)

DE L’ IMMUNOCOMPETENT

- Septembre 2012 –

4

Comité de rédactiono Dr Alexandra Benouaich-Amiel Neurologie, CHU Toulouse

o Dr Eillen Boyle Hématologie, CHU Lille

o Dr Nathalie Cassoux Ophtalmologie, Institut Curie, Paris

o Dr Sylvain Choquet Hématologie, GH Pitié-salpétrière, Paris

o Dr Hervé Ghesquières Hématologie, Centre Léon Bérard, Lyon

o Dr Remy Guillevin Neuro radiologie, GH Pitié-salpétrière, Paris

o Dr Patricia Moisson Radiothérapie, Institut Curie, Saint-Cloud

o Dr Franck Morschhauser Hématologie, CHU Lille

o Dr Carole Soussain Hématologie, Institut Curie, Saint-Cloud

o Dr Marie-Pierre Sunyach Radiothérapie, Centre Léon Bérard, Lyon

o Pr Luc Taillandier Neurologie, CHU Nancy

Comité de relecture o Dr Pascal Bourquard Hématologie, CHU Nîmes

o Pr Guillaume Cartron Hématologie, CHU Montpellier

o Dr Gandhi Damaj Hématologie, CHU Amiens

o Dr Rémy Gressin Hématologie, CHU Grenoble

o Pr Khê Hoang-Xuan Neurologie, GH Pitié-salpétrière, Paris

o Dr Caroline Houillier Neurologie, GH Pitié-salpétrière, Paris

o Dr Emmanuel Gyan Hématologie, CHU Tours

Coordination o Carole Soussain Hématologie, Institut Curie, Saint-Cloud

5

Table des matières

Liste des abréviations ................................................................................................. 6

1. Méthodologie ............................................................................................................. 7

2. Introduction .................................................................... Erreur ! Signet non défini.

5. Traitement des LCP ............................................................................................... 12

6. Lymphomes intra-oculaires isolés .................................................................. 22

7. Localisations intra-oculaires associées ......................................................... 26

8. Traitement intrathécal prophylactique .......................................................... 27

9. Méningites lymphomateuses (ML) .................................................................. 28

10. Bas grades histologiques ............................................................................... 29

11. Suivis neuropsychologiques ......................................................................... 35

12. Surveillance post thérapeutique – critères de réponse .................... 36

13. Annexes ................................................................................................................ 42

14. Bibliographie ....................................................................................................... 66

6

Liste des abréviations

BHE Barrière hémato-encéphalique

HD Haute dose

IO Intra-Oculaire

IPCG International Primary Central Nervous System Lymphoma Collaborative Group

IVT Intra vitréenne

LPSNC

LIOP

Lymphome primitif du système nerveux central

Lymphome intraoculaire primitif

LLC Leucémie lymphoïde chronique

LNH Lymphome malin non hodgkinien

kDa Kilodalton

MDRD Modification of the Diet in Renal Disease

MTX Méthotrexate

NP Niveau de preuve

7

1. Méthodologie

Ces recommandations de bonne pratique ont été rédigées à l’initiative du centre expert

national des lymphomes primitifs du SNC (LPSNC), par des spécialistes reconnus impliqués

dans la prise en charge diagnostique et thérapeutique pluridisciplinaire de la maladie

(hématologues, neurologues, ophtalmologistes, neuroradiologues, radiothérapeutes,

pathologistes). Elles reposent sur une revue exhaustive de la littérature, en privilégiant les

résultats des rares études prospectives multicentriques, et sur des consensus d’experts de

groupes collaboratifs nationaux et internationaux. L’unique guidelines international concerne les

critères d’évaluation thérapeutique et est détaillé dans ce référentiel. Les critères définissant

les niveaux de preuve figurent dans l’annexe 1.

Les recommandations ont été relues par des experts relecteurs n’ayant pas participé à la

rédaction initiale, et ont été complétées en tenant compte des commentaires et suggestions

émis.

Tous les rédacteurs et relecteurs sollicités étaient des experts du réseau national LOC ayant

rendu publique leur déclaration d’intérêt (à vérifier).

Ces recommandations nationales de bonne pratique seront soumises pour approbation par les

sociétés savantes concernées : le LYSA, la SFH (Société Française d’Hématologie) et

l’ANOCEF (Association des Neuro-Onologues d’Expression Française).

2. Définition – Incidence - Diagnostic

Les LPSNC sont des lymphomes malins extranodaux localisés dans le cerveau, la

moelle épinière, les méninges ou l’œil, à l’exclusion de toute localisation systémique. Ces

localisations de la maladie peuvent se présenter de manière associée ou apparemment isolée.

Une atteinte primitive et isolée méningée ou de la moelle épinière est très rare. L’incidence des

LPSNC est estimée aux Etats-Unis à 5/106 personnes par an. Ils représentent environ 3% des

tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) et environ 1-2 % des lymphomes malins

non hodgkiniens (LNH). L’incidence est estimée en France à 300 nouveaux cas par an

(Bauchet et al, 2007). Elle diminue dans la population des patients immunodéprimés, mais

continue d’augmenter dans la population immunocompétente. Les LPSNC sont actuellement

individualisés au sein des LNH dans la nouvelle classification de l’OMS (Swerdlow 2008). La

médiane d’âge se situe entre 50 et 60 ans. Le sexe ratio homme : femme est d’environ 1,5.

8

La présentation clinique des LPSNC est aspécifique. Ils se manifestent classiquement

par des signes neurologiques focaux (déficit sensitivo-moteur, troubles du langage notamment),

des signes d’hypertension intracrânienne ou des troubles cognitifs et du comportement, de

survenue sub-aigue. Les crises d’épilepsie inaugurales sont en revanche plus rares que dans la

plupart des autres tumeurs cérébrales. Une atteinte oculaire, habituellement révélée par une

baisse d’acuité visuelle uni ou bilatérale, est présente au diagnostic dans 10 à 20% des cas,

mais peut être asymptomatique et découverte dans le bilan ophtalmologique systématique.

L’imagerie cérébrale par scanner et IRM des LPSNC est souvent évocatrice du

diagnostic mais non spécifique. Une confirmation anatomopathologique est donc indispensable

au diagnostic et se fait le plus souvent par une biopsie cérébrale stéréotaxique. Celle-ci peut

être néanmoins évitée lorsque des cellules lymphomateuses sont retrouvées dans le liquide

céphalorachidien (10-30% des cas) ou dans un prélèvement de vitré en cas d’uvéite.

Même quand les anomalies visualisées à l’IRM apparaissent localisées, qu’il s’agisse

des prises de contraste ou des hypersignaux T2/ Flair, les LPSNC doivent être considérés

comme des tumeurs diffuses infiltrant largement le parenchyme cérébral, comme cela a été

illustré par les études autopsiques ( Lai 2002).

La grande majorité des LCP (>90%) sont des LNH diffus à grandes cellules B. Plus

rarement, il s’agit de LNH à cellules T ou de LNH de bas grade à cellules B. Dans le LCR et le

vitré, le diagnostic cytologique peut être difficile en raison de la paucité cellulaire.

L’immunomarquage et la recherche de clonalité peuvent aider au diagnostic. Le dosage de

l’IL10 est intéressant dans le vitré : un taux élevé est bien corrélé à l’origine lymphomateuse de

l’uvéite.

4. Bilan d’évaluation

Le diagnostic est en général porté sur une biopsie cérébrale stéréotaxique. Une fois le

diagnostic posé, le bilan a pour objectif d’apprécier l’extension du lymphome au sein du SNC et

d’éliminer toute atteinte systémique.

9

4.1. Bilan d’évaluation initiale

4 .1.1. Imagerie

L’IRM cérébrale, sans et avec injection de gadolinium, est l’examen standard. Elle

montre typiquement des lésions uniques ou multiples, profondes, périventriculaires, se

réhaussant de manière intense et homogène après injection de produit de contraste.

Cependant, des présentations atypiques peuvent simuler des maladies inflammatoires, telles

que la sarcoïdose, la sclérose en plaques ou l’encéphalomyélite aigue disséminée (ADEM), ou

d’autres tumeurs cérébrales (méningiomes, gliomes malins, métastases cérébrales). Le

diagnostic radiologique est particulièrement difficile en cas de lésions infiltrantes non

rehaussées par le produit de contraste, qui représentent 10% des cas. Toute prise de

corticoïdes peut faire diminuer voire disparaître la tumeur, ou donner à la prise de contraste un

aspect en cocarde. Dans les présentations atypiques, les IRM multimodalités (IRM de perfusion

et spectroscopie-IRM) (Calli Eur J Radiol 2006 ; Le Bihan Top Magn Reson Imaging, 1993,

Mangla AJNR, Weber Neurology 2006) peuvent argumenter en faveur du diagnostic de

lymphome, mais ne dispensent pas d’une confirmation anatomo-pathologique.

Les localisations lymphomateuses médullaires sont rares. Une IRM médullaire ne sera

réalisée qu’en cas de point d’appel clinique.

Recommandations

L’IRM cérébrale, avec injection de gadolinium, est l’examen standard au diagnostic et au

cours du suivi. Il pourra être utilement complété par une spectro-IRM et une IRM de

perfusion pour les centres qui en disposent.

En cas de contre-indication à l’IRM, on proposera une tomodensitométrie cérébrale

sans et avec injection de produit de contraste.

Les séquences recommandées figurent en annexe 13.1.

4 .1.2. Examen ophtalmologique L’examen ophtalmologique doit être systématique chez les patients présentant un lymphome cérébral, même en l’absence de symptômes. Il doit comporter : Un fond d’œil avec examen à la lampe à fente: en cas d’atteinte lymphomateuse intra-

oculaire, la hyalite est quasi constante. L'infiltration cellulaire du vitré est souvent très

10

marquée et peut gêner l'examen du fond d'œil (Whitcup SM, et al. Ophthalmology 1993). Le

vitré est souvent dense en périphérie de la rétine sur 360°, réalisant une sorte de bouée très

dense assez évocatrice (Cassoux N, et al Ocul Immunol Inflamm 2000.). L'examen de la

rétine permet le plus souvent de retrouver des altérations de l'épithélium pigmentaire assez

évocatrices. On peut également noter des infiltrats rétiniens punctiformes parfois confluents,

des infiltrats vasculaires occlusifs, des nécroses rétiniennes, des masses tumorales sous

rétiniennes, des décollements de rétine exsudatifs.

Une angiographie à la fluorescéine : Elle permet d'objectiver des remaniements de

l'épithélium pigmentaire (EP) de la rétine, des infiltrats tumoraux au niveau de l'EP se

traduisant par des taches rondes hypofluorescentes, des infiltrats rétiniens, des

décollements séreux rétiniens, des vascularites, une ischémie rétinienne, et parfois un

œdème maculaire cystoïde. L'alternance de taches rondes hypofluorescentes et d'altération

de l'EP est quasi pathognomonique du lymphome oculaire primitif (Velez et al, Retina 2002).

La vitrectomie permet de poser le diagnostic de lymphome intraoculaire en cas de cytologie

positive dans le vitré. Cette confirmation cytologique n’est pas nécessaire si le diagnostic de

LCP est déjà posé par une biopsie stéréotaxique cérébrale.

La technique d’analyse cytologique du vitré est extrêmement délicate en raison de la grande

fragilité des cellules malignes dans le vitré, et ne doit se faire que dans les laboratoires de

cytologie entrainés à cette technique. L’examen cytologique doit être complété dans la

mesure du possible par un immunomarquage, une recherche de clonalité en biologie

moléculaire et un dosage d’IL10 et d’IL6.

Intérêt du dosage de l’IL10 et de l’IL6:

Dans la chambre antérieure de l’œil, si le taux d’IL10 est supérieur à 50 pg/ml et que le rapport

IL10/IL6 est supérieur à 1, le diagnostic de lymphome est hautement probable (sensibilité =

0.89 ; specificité = 0.93) (Cassoux Invest Ophthalmol Vis Sci 2007). Ce dosage peut être utile

pour le suivi de la localisation IO sous traitement.

Dans le vitré, un dosage d’IL 10 supérieur à 400 pg/ml est très en faveur d’un lymphome

(sensitivité = 0.8 ; specificité = 0.9). La liste des centres effectuant ces dosages figure en

annexe 13.10.

Recommandations

Au diagnostic

11

Pour les patients présentant un lymphome cérébral, l’examen du fond d’œil et un

examen à lampe à fente doivent être systématiques et éventuellement complétés par

une angiographie à la fluorescéine. La vitrectomie n’est pas requise pour conclure à

un lymphome oculo-cérébral en cas d’uvéite associée.

Pour les patients suspects de présenter un LIO isolé, une vitrectomie est

indispensable au diagnostic et doit comporter un examen cytologique, un

immunomarquage, une recherche de clonalité (étude du réarrangement des gènes

des immunoglobulines par PCR) et un dosage de l’IL10 et de l’IL6.

4 .1.3. Ponction lombaire exploratrice standard

Le rendement diagnostique de l’examen cytologique et de la cytométrie de flux est

optimisée lorsque la quantité de LCR prélevé augmente et que le délai entre le prélèvement et

l’analyse diminue (Ahluwalia et al, Cancer 2012) (Cf annexe 13.2).

Recommandations

Au diagnostic

La PL fait partie du bilan systématique des LPSNC (en l’absence de contre

indication : volumineuse lésion cérébrale avec risque d’engagement) et des LIO.

Outre la biochimie standard et un examen cytologique, un examen en cytométrie de

flux et une recherche de clonalité sont recommandés.

4.2. Bilan d’extension

Il comportera :

- un scanner TAP éventuellement complété par un TEPScan ;

- une biopsie ostéo-médullaire

- une échographie testiculaire chez l’homme

4.3. Test neurocognitifs

Recommandés au diagnostic et au cours du suivi (Cf chapitre 11)

12

4.4. Bilan biologique préthérapeutique

LDH; Biologie standard (NFS ; créatinine ; transaminases, bilirubine totale et libre, �GT,

Phosphatases alcalines ; Electrophorèse des Protéines sériques ; sérologies HIV, hépatite B et

C

5. Traitement des LPSNC

Les études disponibles sont toutes, à l’exception de deux d’entre elles, non randomisées et

concernent des effectifs de petite taille.

5.1. Patients âgés de moins de 60 ans

Hors protocole d’étude, le traitement de référence repose aujourd’hui sur une poly-

chimiothérapie comportant du MTX HD en courte perfusion (< 4 heures) pour une meilleure

diffusion cérébrale (Dukic Eur J Cancer 2000), associée ou suivie de cytarabine HD (Ferreri

Lancet 2009) et d’une radiothérapie encéphalique in toto en consolidation.

Lorsque la radiothérapie est omise après les chimiothérapies conventionnelles actuelles, le

risque de rechute semble significativement augmenté (Ekenel et al, Cancer 2008, Thiel 2010,

Gerard et al, Leukemia lymphoma 2011, Omuro et al, 2010). Cependant, le bénéfice de la

radiothérapie encéphalique de consolidation demeure controversé en terme de survie globale.

La seule phase III ayant tenté de répondre à la question de l’intérêt de la radiothérapie en

consolidation souffre de trop nombreuses limites méthodologiques pour être contributive (Thiel

Lancet Oncol 2010 ; Ferreri Lancet Oncol 2011 ; DeAngelis Nat Rev Clin Oncol. 2011 ;

Gavrilovic JCO 2006)

Recommandation de grade B. Niveau de preuve IIa.

5.1.1. Traitement de première ligne (Figure 1) Il n’est pas encore possible d’établir la supériorité d’une combinaison de chimiothérapies

comportant du MTX HD par rapport à une autre. Trois chimiothérapies sont habituellement

utilisées en France et peuvent être recommandées en première ligne selon les habitudes des

centres (Annexe 10). Il s’agit du MVBP (du groupe GOELAMS et repris dans le protocole

PRECIS) suivi de 2 cures de cytarabine (selon PRECIS), ou du COPADEM (selon le protocole

R-C5R sans dépocyte) ou du MPV-A (selon le protocole « CNS lymphoma », adapté de celui de

l’équipe du Memorial MSKCC).

13

Dans l’état actuel des connaissances, une radiothérapie encéphalique de consolidation

est recommandée. Les modalités de la radiothérapie pourront se faire selon l’un des 2

schémas proposés (chapitre 5.1.6) pour homogénéiser la prise en charge des patients.

L’intérêt des IT prophylactiques n’est pas prouvé (ref Khan, J Neurooncol 2002, Pels, J

Neurooncol 2009, J Neuroonco 2011). En cas d’atteinte méningée initiale, se reporter au

Chapitre « atteinte méningée ».

Le rôle du rituximab reste à préciser (cf chapitre 5.1.7). Compte tenu des données de la

littérature actuelle, aucune recommandation formelle ne peut être établie. L’adjonction du

Rituximab à la chimiothérapie de première ligne restera à l’appréciation de chaque centre.

Figure 1. Schéma du traitement de première ligne hors protocole des patients < 60 ans

*

* : Cf modalités de la radiothérapie en annexe 13.9

Essais thérapeutiques de première ligne en cours en France Protocole R-C5R (GELA) clos en novembre 2011. Analyse prévue en mars 2012. « Phase II

prospective, multicentrique évaluant l’adjonction du rituximab et du DepoCyte® en intrathécal

au protocole de chimiothérapie C5R chez les patients porteurs de LCP et de lymphomes

systémiques diffus à grandes cellules B avec envahissement neuro-méningé au diagnostic »

14

Protocole PRECIS (Intergroupe GOELAMS, ANOCEF, Autres centres). En cours. « Phase II

prospective, multicentrique, randomisée, évaluant en parallèle l’intérêt de la radiothérapie

encéphalique ou d’une chimiothérapie intensive après chimiothérapie conventionnelle»

5.1.2. Traitement de la première rechute (figure 2)

Les chimiothérapies conventionnelles de seconde ligne permettent d’obtenir, pour les

meilleures d’entre elles, des taux de RC entre 30 et 40% mais avec des médianes de PFS

courtes, dépassant rarement un an (Revue dans Sierra del Rio et al, Oncologist 2009). La

reprise d’une chimiothérapie à base de méthotrexate à hautes doses, chez des patients ayant

eu une réponse complète durable au methotrexate en 1ère ligne, peut permettre d’obtenir de

réelles chances de rémission prolongée (ref Plotkin et al, clin cancer res, 2004). L’intensification

avec l’association de busulfan, thiotepa et cyclophosphamide + AutoCSP donne des résultats

encourageants avec une probabilité de survie à 5 ans de 62 % chez les patients présentant une

rechute chimiosensible (Soussain et al, Haematologica 2012)

Recommandation de grade B. Niveau de preuve IIa.

Le traitement de la première rechute dépendra du traitement de première ligne et en particulier

des antécédents éventuels d’irradiation encéphalique et de chimiothérapie intensive avec auto

CSP, et de la durée de la première RC, ainsi que de l’état fonctionnel des patients.

Schématiquement, les premières rechutes jusqu’à 60 ans seront traitées soit par une

chimiothérapie de rattrapage suivie d’intensification + autoCSP (en l’absence d’antécédents

d’intensification et de contre-indication à l’intensification), soit par une chimiothérapie de

rattrapage suivie d’une radiothérapie encéphalique (en l’absence d’irradiation antérieure).

La chimiothérapie intensive recommandée est l’association de thiotepa, busulfan et

cyclophosphamide (Annexe 13.7) pour au moins deux raisons :

1. il s’agit de la seule chimiothérapie intensive dont les résultats soient connus en consolidation

d’une deuxième ligne de chimiothérapie ;

2. la chimiothérapie de type BEAM a montré des résultats très décevants en première ligne

(Abrey JCO 2003).

15

3. Par ailleurs, des résultats encourageants ont été rapportés avec l’association thiotepa –

busulfan en cas de rechute après une première autogreffe conditionnée par du thiotepa-

carmustine (Kasenda B et al Biol BMT 2011).

Figure 2. Schéma du traitement de la première rechute hors protocole des patients < 60 ans

5.1.2.1. La chimiothérapie de rattrapage

Elle dépend du type de

chimiothérapie de première ligne, de la réponse à cette chimiothérapie et de la durée de la

rémission complète. (Figure 3)

Niveau de recommandation B. Niveau de preuve IIa, voire III

Nous pouvons distinguer les cas suivants :

RC > 1 an

Chimiothérapie de 2ème ligne: Chimiothérapie à base MTX HD + Ara-C HD +/- Rituximab selon

le schéma thérapeutique de la première ligne

RC < 1 an

Chimiothérapie de 2ème ligne: plusieurs options proposées

4 cures de DHAP (Sierra del Rio J Neurooncol 2011)

ou DHAC voire DHAOx (Machover et al Ann Oncol 2001)

ou ICE (si le traitement de première ligne comprenait de l’Ara-C) +/- Rituximab

Concernant le rôle du Rituximab et les modalités de la radiothérapie, se reporter au

(Chapitres 5.1.6 et 5.1.7)

16

Figure 3. Schéma de la chimiothérapie de deuxième ligne hors protocole des patients < 60 ans

5.1.3. Au delà de la première rechute Plusieurs chimiothérapies ont montré une activité dans des essais non contrôlés :

Temozolomide seul, ifosfamide, topotecan, PCV (procarbazine, CCNU, vincristine) (revue

dans Sierra del Rio et al Oncologist 2009). L’activité encourageante de l’association

Temozolomide + Ritux (500 mg/m²) (Enting Neurology 2004 ) n’a pas été confirmée dans une

étude prospective (Nayak L et al Leukemia lymphoma 2012),

Niveau de recommandation C

Protocoles de rechute en cours

Aucun essai ouvert à ce jour.

Trois essais de phase II devraient ouvrir entre fin 2012 et début 2013 : un essai associant

Rituximab et lenalidomide (promotion Institut Curie), un essai avec un inhibiteur de la voie

Hedgehog, le Vismogenib (promotion LYSA) et un essai avec du Myocet.

Dans l’attente de la mise en place de tels protocoles, on peut proposer l’association de

Rituximab et de Revlimid 20 mg/j pendant 21 jours avec reprise à J28, compte tenu des

données de ce produit dans les LNH systémiques (avec recueil rétrospectif des données). Il est

recommandé de n’associer une corticothérapie initiale qu’en cas d’oedème cérébral significatif.

60 ans Chimio de rattrapage

RC ≥ 1 an

Chimiothérapie à base MTX +Ara-C +/- Rituximab

RC < 1 an

DHAP ou DHAC ou DHAO ou ICE

si Ara-C dans le traitement de première ligne +/- Rituximab

17

5.1.4. Modalités de la radiothérapie

Les modalités d’irradiation rapportées dans la littérature sont très variables. Les doses

délivrées à l’encéphale in toto varient entre 26 et 54 Gy, et certaines équipes privilégient une

irradiation à dose réduite sur l’encéphale in toto avec un surdosage sur le lit tumoral (lésion

prenant le contraste à l’imagerie). Il n’y a pas d’argument dans la littérature actuelle en faveur

des surdosages sur le lit tumoral. Dans la seule phase II du RTOG évaluant la RT avec un

protocole comportant une dose de 40 Gy sur l’encéphale in toto et un « boost » de 20 Gy sur la

zone prenant le contraste, près de 80% des récidives survenaient dans la zone ayant reçu le

surdosage. (Nelson, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992)

La réduction de dose de la RT sur l’encéphale in toto doit être prudente. En effet, Bessell et al

(JCO 2002) suggèrent dans une étude rétrospective que la réduction de dose de 45 à 30.6 Gy

chez les patients de moins de 60 ans ayant obtenu une RC après une chimiothérapie de

première ligne à base de MTX HD, résultait en une augmentation significative du taux de

rechute et une diminution significative de la survie. En l’absence de consensus, les deux

modalités d’irradiation les plus fréquemment utilisées en France sont les suivantes (annexe

13.9) :

40 Gy sur encéphale in toto (fraction de 1.8 à 2 Gy), ou

26 Gy encéphale in toto + surdosage de 30 Gy sur la zone tumorale prenant le contraste

(avec marge de 1.5 cm sur T2) ou 40 Gy en bifractionnée sur l’encéphale in toto en cas de

tumeurs multiples ou de gros volume.

La réduction de dose en cas de RC après chimio est en cours d’évaluation dans plusieurs

études prospectives internationales (Shah J Clin Oncol 2008, et protocole HOVON Hollande-

Nouvelle Zélande-Australie en cours) et n’est pas recommandée hors essai clinique.

18

5.1.5. Place du Rituximab Le rôle du Rituximab dans les LCP reste à préciser. La taille (145kD) de cet anticorps

monoclonal est un obstacle théorique à son passage à travers une barrière hémato-

encéphalique (BHE) intacte. Son passage méningé après injection intraveineuse est faible

(Shah J Clin Oncol 2008).

Une étude de phase II en monothérapie menée chez 12 patients en rechute a montré un taux

de réponse radiologique chez 5 patients (42 %) avec une PFS médiane de 8 semaines et une

EFS de 7 mois chez les patients répondeurs (Batchelor Neurology 2011).

Des études de phase II associant du Rituximab à une chimiothérapie comportant du MTX

à haute dose, rapportent des résultats thérapeutiques à court terme encourageants (Shah J

Clin Oncol 2008, Fritsh Ann Oncol 2011 ; Chamberlain et al, Neurooncology 2010), mais la

contribution spécifique du rituximab à ces résultats reste difficile à déterminer dans l’attente des

résultats d’une phase III en cours (étude HOVON).

5.2. Patients âgés de plus de 60 ans

5.2.1. Place de la radiothérapie chez les patients de plus de 60 ans

Le risque de neurotoxicité centrale sévère induit par l’association chimio à base de MTX-

radiothérapie chez les personnes de plus de 60 ans (Abrey et al, J Clin Oncol 1998 ; (Gavrilovic

et al J Clin Oncol 2006) est important, évalué entre 50 et 80 % selon les études. Ce risque a

conduit, en particulier en France, à un consensus pour ne plus proposer de radiothérapie

de consolidation à cette population en première ligne de traitement. Recommandation de

grade B. Niveau de preuve 2.

En rechute, l’efficacité de la radiothérapie est modeste et expose à une toxicité

significative (Hottinger Neurology 2007, N’Guyen JCO 2005). Le consensus national est de

privilégier une chimiothérapie de seconde ligne. Recommandation de grade C. Niveau de

preuve 4

5.2.2. Traitement de première ligne (hors cas particulier cf. chapitre ci-dessous)

En attendant les résultats du protocole « CNS lymphoma » (phase II randomisée) et le

prochain protocole ???, le consensus national actuel est de suivre le bras standard du protocole

19

« CNS lymphoma », MPV-A, adapté du régime du Memorial MSKCC de New-York (Gavrilovic

JCO 2005). Nous proposons de prolonger, chez les patients en RC après la première cure de

cytarabine HD, par 2 cures supplémentaires de cytarabine HD afin d’essayer d’augmenter la

durée de réponse (schéma thérapeutique en annexe 13 .5).

Recommandations CII. Niveau de preuve 4

Le schéma thérapeutique conseillé devient donc :

3 cures de MPV comportant :

MTX : 3,5 g/m²/j J1 et J15

Vincristine: 1,4 mg/m² /j J1 et J15

Procarbazine : 100 mg/m²/j de J1 à J7

Avec reprise à J28

Puis 3 cures de cytarabine (avec reprise à J21 ou J28 selon tolérance) :

Ara-C : 3g/m²/j J1 et J2 (association avec un traitement par G-CSF selon

l’habitude des centres)

D’autres protocoles thérapeutiques ont été décrits dans la littérature chez les patients âgés et

peuvent également être discutés en première intention :

Protocole EORTC associant MTX HD – CCNU - Procarbazine (Hoang Xuan et al J Clin

Oncol 2003 ; Illerhaus et al Annal Oncol 2009) éventuellement associé au rituximab (Fritsch

et al Ann Oncol 2011) qui semblerait augmenter le taux de réponse mais sans impact

évident sur la survie globale. Niveau de preuve 4

L’association de Methotrexate (3 g/m²) et temozolomide (100 mg/m²) (Omuro et al J Neuro

Oncol 2007), qui était le bras expérimental du protocole « CNS lymphoma » dont les

résultats sont en attente.

Remarque

L’administration de méthotrexate à cette posologie n’est applicable que sous réserve d’une

fonction rénale conservée (clairance créat MDRD > 60 ml/min). Dans certains cas, une

20

adaptation de la posologie peut être nécessaire. Il n’existe cependant pas de règle établie

d’adaptation de posologie, les données de la littérature étant rares et inhomogènes (Jankhe

Ann Oncol 2005 ; Zhu Neuro Oncol 2009 ; Gerber Cancer chemother Pharmacol 2007).

5.2.3. Traitement de la première rechute (figure 4)

Le traitement de la première rechute dépend de l’âge (60-65 ans vs > 65 ans), des

comorbidités, des traitements antérieurs et de la durée de la première réponse complète.

5.2.4. Patients entre 60 et 65 ans en bon état général, sans comorbidités

Cette population peut bénéficier d’une approche thérapeutique proche de celle des patients de

moins de 60 ans (Cf première rechute < 60 ans). L’intensification est faisable jusqu’à 65 ans en

diminuant la dose de Busulfan (6 injections au total) (Soussain et al J Clin Oncol 2008)

(Annexe 13.7) Recommandation de grade B, niveau de preuve 2. L’irradiation sera évitée

après 60 ans. En cas de refus de l’intensification ou de contre indication à l’intensification, une

surveillance sera proposée à l’issue du traitement de rattrapage.

La chimiothérapie de rattrapage suit les mêmes modalités que pour les patients de moins de 60

ans

5.2.5. Patients de plus de 65 ans ou ne pouvant être candidats à une intensification Les modalités de la chimiothérapie de rattrapage sont similaires à celles des patients plus

jeunes, en tenant compte de l’état général ; mais la chimiothérapie ne sera suivie ni d’une

irradiation, ni d’une intensification avec autoCSP.

21

Figure 4. Schéma du traitement de deuxième ligne hors protocole des patients > 60 ans

Cas particuliers : Pour certains patients de plus de 65 ans en excellent état général et sans

comorbidités, une intensification peut être discutée avec un protocole de chimiothérapie

intensive associant Carmustine (400 mg/m2 à J1) et Thiotepa (5 mg/kg x 2/j à J2 et J3) +

Réinjection des CSP à J6. La faisabilité et l’efficacité de cette association sont connues en

traitement de consolidation de première ligne mais pas en consolidation d’un traitement de

rattrapage (Illerhaus G et al J Clin Oncol 2006 ; Illerhaus G et al Haematologica 2008).

5.2.6. Au delà de la première rechute Différents traitements ont été publiés dans de petites séries non

contrôlées (Recommandation de grade C, NP 4). Se reporter au chapitre « au delà de la

première rechute » des patients de moins de 60 ans.

Une prise en charge symptomatique exclusive peut parfois être discutée.

5.2.7. Cas particuliers des patients très âgés et/ou avec des comorbidités importantes.

Le méthotrexate peut toutefois être administré avec une posologie adaptée à la clairance

de la créatinine. Certains auteurs proposent de réduire la dose lorsque la clairance est

> 60 ans – 2ème ligne

Idem ≤ 60 ans mais sans radiothérapie Réduction de dose du Busulfan pour l’intensification

Entre 60 et 65 ans en bon EG,

sans comorbidité

65 ans ou ne pouvant être candidat

à une intensification

RC 1 an

Reprendre

chimio initiale

RC < 1 an

R+Temozolomide NP 4 ou DHAP ou DHAC ou DHAOx ou ICE +/- R

22

inférieure à 100 ml/mn dans une proportion égale à la différence entre la clairance calculée et

100 ml/min: par exemple, pour une clairance à 60 ml/min, déduire la dose de MTX de 40 %.

(Jankhe et al Ann Oncol 2005, Zhu Neuro Oncol 2009 Gerber Cancer chemother Pharmacol

2007)

Le temozolomide seul ou associé au methotrexate peut également être une option

thérapeutique.

Une prise en charge symptomatique seule est à discuter.

6. Lymphomes intra oculaires isolés

Etat de connaissances

Les lymphomes intraoculaires primitifs isolés (LIOP) sont rares (50 nouveaux cas par an en

France environ). Par définition, les LIOP ne s’accompagnent pas de localisation cérébrale ni

méningée. La médiane de survie des LIOP isolés se situe autour de 58-60 mois (Hormigo A et

al Br J Haematol. 2004 ; Grimm SA et al Ann Oncol. 2007). L’évolution cérébrale représente la

principale cause de décès des LIOP (Grimm SA et al Ann Oncol. 2007). On estime qu’environ

65 à 90 % des LIOP développeront une localisation intracérébrale au cours de leur évolution

(Chan C et al Oncologist 2011). Le traitement des LIOP n’est pas clairement établi et reste

problématique (Chan c et al, Oncologist 2011). La plupart des questions thérapeutiques restent

sans réponse en l’absence d’essai comparatif difficilement réalisable dans cette pathologie rare.

Seules des études rétrospectives hétérogènes, d’interprétation souvent difficile, sont

disponibles.

L’objectif du traitement des LIOP est double : il s’agit de contrôler la maladie

locorégionale pour éviter la cécité et de « prévenir » la diffusion dans le SNC. Les traitements

proposés sont très variables, allant des traitements locaux par radiothérapie oculaire ou

chimiothérapie intra-vitréenne (IVT), à la chimiothérapie systémique et parfois la chimiothérapie

intensive avec support hématopoïétique.

6.1. Les traitements locaux

6.1.1. La radiothérapie oculaire

La radiothérapie oculaire est le premier traitement à avoir montré une efficacité dans le

contrôle local de la maladie, mais les rechutes cérébrales sont quasi constantes et la médiane

de survie est d’environ 12 à 20 mois (Margolis L et al, Cancer. 1980; Fine HA et al Ann Intern

Med. 1993). Les complications rétiniennes, fréquentes et pouvant être sévères avec des

protocoles de radiothérapie classique (35-45 Gy) (Margolis L et al, Cancer. 1980 Feb

23

15;45(4):688-92), semblent moindres lorsque la dose est diminuée à 30-35 Gy (Berenbom A et

al Eye (Lond). 2007).

6.1.2. La chimiothérapie Intra-vitréenne (IVT)

Les injections intraoculaires répétées de méthotrexate sont efficaces pour le contrôle

local de la maladie au prix d’une toxicité faible (Frenkel S et al Br J Ophthalmol.2008

Mar;92(3):383-8), mais ne préviennent pas non plus la dissémination cérébrale. Elles peuvent

être difficiles à réaliser lorsque l’atteinte est bilatérale, obligeant à 2 injections IVT par semaine,

les 2 yeux ne pouvant pas être traités le même jour. Les injections d’Ac antiCD20 sont faisables

mais leur efficacité reste à évaluer (Kim H et al Exp Eye Res. 2006).

6.2. La chimiothérapie systémique

Des résultats de petites séries de patients traités par chimiothérapies systémiques ont

été publiés. En monothérapie, l’aracytine HD, l’ifosfamide ou sa pro-drogue disponible par voie

orale, le trophosphamide, le temozolomide, voire le lenalidomide, ont été associés à des taux

de réponses objectives de 80 à 100% (Strauchen et al, Cancer 1989 ; Janhke, J et al

Neurooncol 2009 ; Choquet S et al, ASH 2011 ; Rubenstein J et al, J Clin Oncol 2011).

6.2.1. Traitement de type « LPSNC »

L’étude rétrospective de l’IPCG de Grimm (Grimm et al, Ann Oncol 2007) portant sur 83

patients n’a pas montré de différence en terme de survie et de progression tumorale entre les

patients recevant un traitement local et ceux recevant une chimiothérapie par voie systémique.

Il s’agissait d’une étude rétrospective multicentrique, et hétérogène quant aux traitements reçus.

Plus récemment, Taoka et al (Br J Haematol 2012) a montré des résultats encourageants sur

une petite série de 5 patients traités par un traitement local oculaire suivi d’une chimiothérapie

systémique de type R-MPV (5 cures), puis d’une irradiation encéphalique de clôture. Les 5

patients sont vivants sans maladie à 8; 18; 22; 25 et 33 mois. En revanche, dans l’étude de

Stefanovic (Stefanovic A et al, Br J haematol 2010), 6 patients sur 6 ont rechuté après un

traitement comportant une irradiation de l’œil suivie de 6 cures de chimiothérapie systémique de

type MPV.

6.2.2. Chimiothérapie intensive avec support hématopoïétique

Cette approche thérapeutique a montré des résultats encourageants sur une série de

patients présentant des LIOP réfractaires à des polychimiothérapies systémiques puisque 7

patients sur 11 étaient vivants en rémission complète, avec une médiane de survie de 49 mois

24

après l’intensification (18-70 m), sans rechute cérébrale ultérieure (Soussain et al, J Clin Oncol

2008).

Options thérapeutiques pour les LIO isolés

En conclusion, l’étude de littérature fait apparaître une grande hétérogénéité de la prise en

charge des lymphomes intraoculaires et l’absence de véritable étude prospective. Les

principales questions thérapeutiques restent non résolues. Lorsque la localisation intraoculaire

est isolée au moment du diagnostic, nous observons que les traitements locaux permettent un

bon contrôle de la maladie intraoculaire mais n’évitent pas la dissémination secondaire

intracérébrale. Tout au plus la retardent ils pour certains (Hormingo et al, Br J Haematol 2004 ;

Berenbom et al Eye 2007). Ce paradoxe laisse suspecter la présence d’une maladie

infraclinique cérébrale et encourage à privilégier une chimiothérapie systémique dont les

modalités optimales restent à définir. La place des traitements locaux (chimiothérapie

intravitréenne ou radiothérapie oculaire) reste également à préciser. Le traitement local garde

tout son intérêt pour restaurer le pronostic fonctionnel dans les cas où une chimiothérapie

systémique est contre indiquée, en particulier chez les sujets les plus âgés et/ou présentant des

co-morbidités sévères.

Recommandations

Patient de 60 ans ou moins (figure 5) Un traitement de type LCP sera proposé selon le schéma de traitement de première ligne

des formes intracérébrales < 60 ans.

La question de la radiothérapie oculaire de consolidation reste ouverte. Elle ne prévient pas la

rechute cérébrale et compromet la possibilité d’une irradiation oculaire et d’une irradiation

encéphalique in toto en cas de rechute.

En cas d’échec du traitement initial (réfractaire primaire ou rechute), un rattrapage

identique à celui des LCP des < 60 ans sera proposé suivi d’une intensification + autoCSP.

Patients de plus de 60 ans Chez les patients en bon état général et ayant une fonction rénale conservée (DFG par MDRD

> 60 ml/min), un traitement par chimiothérapie IV comportant du MTX à 3g/m² sera proposé

selon le schéma de traitement des LCP des sujets âgés.

25

En cas d’échec du traitement initial

De 60 à 65 ans, en bon EG sans comorbidités importantes : un rattrapage avec

chimiothérapie intensive (TT-Bu-CPM) + AutoCSP pourra être proposé selon le schéma des

rechutes des formes intracérébrales des moins de 60 ans

Au-delà de 65 ans, ou chez les patients ne pouvant entreprendre une intensification :

3 options :

o Chimiothérapie intraoculaire (voir protocole de traitement et de surveillance en

annexe)

o Radiothérapie oculaire

o Chimiothérapie systémique adaptée : Le Temozolomide per os pourra être proposé

(Choquet et al, ASH 2011). Des études de phase II seront proposées si possible.

Autres possibilités ? ifosfamide ?

26

Figure 5. Arbre décisionnel pour les LIO isolés. Recommandation de grade B voire C.NP

2 ou 4

Un traitement homogène selon ce schéma avec enregistrement de tous les cas de LIOP sur le

registre national permettra de valider cette attitude thérapeutique et de la modifier en fonction

des résultats observés.

7. Localisations intra oculaires associées

Etat de connaissances

Lorsqu’une localisation intraoculaire est associée à un lymphome cérébral primitif (LCP), la

localisation intraoculaire n’a pas été identifiée comme un facteur pronostique indépendant et le

pronostic reste directement lié à celui du LCP (Grimm et al Neurology 2008). L’intérêt d’un

traitement local oculaire complémentaire, chimiothérapie intraoculaire ou radiothérapie oculaire,

reste débattu. Le traitement des LCP n’étant pas encore optimal, la principale cause de décès

dans cette population est liée à la progression cérébrale tumorale. Deux études rétrospectives

hétérogènes, portant respectivement sur 22 et 221 patients, concluent à des résultats

contradictoires quant à l’intérêt d’un traitement local oculaire en complément du traitement

systémique (Ferreri et al annal Oncol 2002 ; Grimm et al Neurology 2008).

Recommandation

27

Dans l’état actuel des connaissances, on ne proposera pas de traitement local

complémentaire systématique en cas de RC après un traitement de type LCP.

En cas de maladie résiduelle intraoculaire post-thérapeutique chez un patient par

ailleurs en RC de sa localisation intracérébrale, on proposera une chimiothérapie

intraoculaire complémentaire.

Les rechutes intraoculaires isolées sont à traiter comme les rechutes des LIOP

8. Traitement intrathécal prophylactique

Etat de connaissances

L’intérêt d’une chimiothérapie intrathécale prophylactique, c’est à dire en l’absence d’infiltration

méningée lymphomateuse, est controversé. Les études cliniques toutes rétrospectives sont

contradictoires. Certaines tendent à montrer que l’adjonction d’une chimiothérapie intrathécale à

la chimiothérapie systémique comportant du MTX à forte dose, n’améliore ni la survie, ni la

survie sans progression et expose potentiellement à un risque neurotoxique (Ferreri et al,

Neurology 2002 ; Khan et al, J NeuroOncol 2002 ; Sierra del Rio et al NeuroOncol 2012). Une

étude allemande (Pels et al, J NeuroOncol 2009) au cours de laquelle les injections de

chimiothérapie dans un réservoir d’Ommaya avaient été abandonnées, a dû être interrompue

précocement en raison de résultats thérapeutiques jugés inférieurs à ceux obtenus avec la

même chimiothérapie systémique complétée d’une chimiothérapie intraventriculaire. Cependant

dans cette étude, le MTX était administré en continu sur 24 heures, ce qui diminue

probablement son passage méningé (Hiraga J et al Neurosurg 1999). Le passage méningé du

MTX à haute dose est corrélé à sa vitesse de perfusion

La difficulté d’établir ou d’éliminer formellement le diagnostic d’envahissement méningé

(Cf chapitre suivant) rend caduque ces études qui ont pu inclure des patients ayant en fait une

infiltration méningée au moment du diagnostic.

Recommandations

En l’absence de certitude sur le bénéfice apporté par la chimiothérapie intrathécale

prophylactique, celle-ci n’est pas recommandée dès lors que du MTX à forte dose >3

g/m² est administrée par voie intraveineuse en moins de 4 heures (revue dans Muldoon et

al J Clin Oncol 2007)

28

9. Méningites lymphomateuses (ML)

Etat de connaissances

Le diagnostic d’une dissémination méningée du LPSNC est difficile et sa fréquence est très

probablement sous estimée. Dans de nombreux cas, la ponction lombaire (PL) n’est pas

faisable au moment du diagnostic en raison d’un syndrome de masse lié à la tumeur cérébrale.

De plus, le diagnostic cytologique est difficile, en particulier quand la pléïocytose est modérée,

ce qui est fréquemment le cas.

Points utiles

o L’IRM médullaire montre rarement des prises de contraste méningées nodulaires telles que

celles observées dans les méningites carcinomateues ou gliomateuses.

o Deux facteurs sont essentiels pour améliorer la rentabilité de l’examen du LCR : la quantité

du prélèvement et le délai entre la PL et l’examen du LCR (Cf annexe 13.2)

o Un immunophénotypage peut être utile pour corroborer le diagnostic. La valeur de la

recherche de clonalité et du taux d’IL10 dans le LCR n’est pas encore clairement établie.

o Il ne faut pas hésiter à répéter les PL en cas de doute diagnostique.

o Il existe de rares cas de lymphomes méningés primitifs isolés. Il est important de bien

éliminer toute atteinte ostéomédullaire et testiculaire dans les formes méningées

apparemment isolées.

o Une chimiothérapie intraveineuse utilisant du MTX HD (>3g/m2) et cytarabine HD permet en

théorie d’atteindre des concentrations cytotoxiques dans le LCR (revue dans Muldoon et al,

J Clin Oncol 2007).

o La diffusion des chimiothérapies administrées par voie intrathécale dans l’ensemble des

espaces sous arachnoidiens peut être parfois entravée dans certaines méningites

lymhomateuses particulièrement florides par une perturbation de la circulation du LCR

(Muldoon et al, J Clin Oncol 2007).

o L’utilisation d’un réservoir intraventriculaire de type Ommaya permet une meilleure diffusion

des agents cytotoxiques dans le LCR et évite des PL itératives. En revanche elle est une

source potentielle d’infection non négligeable. (19 % dans une étude allemande, Pels et al, J

Neurooncol 2009).

Recommandations

Plusieurs options thérapeutiques sont possibles :

29

Soit adjonction à la chimiothérapie générale à base de MTX +/- AraC (par exemple

protocole MPVA ou C5R ou PRECIS) d’injections intrathécales :

o de MTX et de cytarabine (deux injections par semaine jusqu’à négativation

du LCR puis espacement des IT)

o de cytarabine liposomale (Depocyte R) toutes les 2 semaines (Annexe 13.8)

en veillant à éviter les administrations concomitantes de MTX HD et/ou de

cytarabine HD intraveineuses qui augmenteraient le risque d’arachnoidite

(Gallego Perez-Larraya J Neurooncol 2011, Ostermann J neurooncol 2011)

o Les injections intrathécales de Rituximab peuvent être efficaces sur les

méningites lymphomateuses résistantes aux agents conventionnels sus-

cités (indication hors AMM) (Rubenstein et al J Clin Oncol 2007)

Soit pas d’injection intrathécale systématique sauf en cas de persistance de la

méningite lymphomateuse après une chimiothérapie systémique comportant du MTX

et de l’Ara-C HD.

Les injections intrathécales de Rituximab peuvent être efficaces sur les méningites

lymphomateuses résistantes aux agents conventionnels sus-cités (indication hors

AMM) (Rubenstein et al J Clin Oncol 2007)

10. Bas grades histologiques

Les atteintes cérébro-méningées des LNH de bas grades et des LLC ne rentrent pas dans la

définition des LCP primitifs, mais seront tout de même traités dans ce chapitre compte tenu de

leur rareté et des particularités du traitement du secteur cérébroméningé. L’incidence des LNH

de bas grade est inconnue mais certainement plus faible que les LNH diffus à grandes cellules

B.

L’étude de la littérature fait apparaître une grande variabilité des traitements entrepris pour les

LNH de bas grades cérébraux, allant de la chimiothérapie systémique avec du MTX et de l’Ara-

C haute dose à l’irradiation simple ou aux injections intrathécales isolées. Aucune série

prospective n’est rapportée et les seules données disponibles proviennent de cas rapportés.

Une étude rétrospective internationale (Jahnke et al, Ann Neurol 2006) portant sur 40

patients a montré quelques particularités de ces lymphomes. La répartition des diagnostiques

30

histologiques était la suivante : 32 patients (80 %) avaient un LNH B et 8 avaient un LNH T. Les

LNH B étaient dans la majorité des cas (20/32) des lymphomes lymphocytiques sans autre

précision. Dans les autres cas, il s’agissait de lymphome lymphoplasmocytique (11 cas) ou de

LNH folliculaire (1 cas). La présentation radiologique se caractérisait par la présence plus

fréquente de lésions hyperintenses en T2, d’une prise de contraste modérée voire absente, et

de l’absence de localisation périventriculaire. L’hétérogénéité des traitements entrepris ne

permet pas de définir une attitude thérapeutique optimale. Il semble que le pronostic de ces

lymphomes soit meilleur que les LCP de haut grade, sans que cette observation ait pu être

confirmée par d’autres études. Il semble que le LNH folliculaire soit l’histologie la plus rare se

présentant avec une atteinte cérébrale au cours de l’évolution. Il est important de ne pas

méconnaître une transformation en LNH de haut grade au niveau cérébral.

10.1. Les lymphomes lymphoplasmocytaires neuro-méningés (Syndrome de Bing-Neel)

Etat des connaissances

10.1.1. Introduction Le syndrome de Bing-Neel est une maladie rare dont la gravité n’est pas proportionnelle

à l’atteinte systémique. Dans les formes parenchymateuses, l’analyse histologique montre un

infiltrat du parenchyme cérébral, dans les espaces de Virchow, par des petits lymphocytes

immatures associés à des cellules plasmocytiques (Vula et al Eur Neurol 1972 ; Imai et al

Neurol Med Chir 1995). Leur phénotype est superposable au phénotype habituel de la maladie

de Waldenström (CD5-, CD23-, CD20+, CD19+, CD22+, CD79b+ CD38+ et IgM kappa ou

lambda). Une démyélinisation avec une perte axonale est parfois décrite (Imai et al Neurol Med

Chir 1995). Dans les formes méningées, l’analyse du LCR retrouve une pléiocytose de l’ordre

de 100-500 cellules/mm3, une hyperprotéinorachie de l’ordre de 0,4-20g/L avec une

glycorachie normale ou diminuée (revue dans Malkani et al J Neurooncol 2010).

L’électrophorèse du LCR met en évidence un pic monoclonal IgM de sécrétion possiblement

intrathécale (Zetterberg, J Neurooncol 2011). Les données cytogénétiques et moléculaires du

LCR sont superposables aux données médullaires et sanguines.

10.1.2. Traitements

10.1.2.1. La chimiothérapie systémique et intrathécale

31

La corticothérapie seule ou en association avec le chlorambucil, la combinaison d’endoxan,

de vincristine et de prednisone, et le temozolomide en monothérapie ne semblent pas

efficaces mais le nombre de cas rapportés est faible.

Des cas anecdotiques de RC ont été rapportées avec du MTX seul (Bhatti et al Neurology

2005), du 2-CDA (Richards J Clin Oncol 1995), avec l’association BCNU-vincristine-

cyclophosphamide-melphalan-prednisone (Neau et al, Rev neurol 1991) et avec

l’association de fludarabine et de rituximab (Malkani et al J Neurooncol 2010)

Un cas de RC après fludarabine a été décrit par (Kim, J Korean Med Sci 2007) mais une

irradiation avait été faite au préalable.

Il n’y a pas de donnée concernant l’utilisation de la cytarabine liposomale ou du rituximab

intrathécal.

10.1.2.2. La radiothérapie

La radiothérapie focale (30-40Gy) en zone envahie permet d’améliorer les symptômes (Shimizu

Acta Haematologica 1993, Grewal et al, Clin Lymphoma yeloma 2009). La place de la

radiothérapie encéphalique in toto n’est pas évaluable à partir des données de la littérature.

10.1.2.3. Autres Les données concernant l’immunothérapie sont insuffisantes.

10.1.3. Pronostic

Dans son ensemble, le pronostic est sombre. Quelques cas de survie prolongée à 2-3 ans du

diagnostic initial ont été rapportés.

Recommandations

En première ligne

o combinaison de fludarabine et rituximab (Fludarabine IV ou po 25mg/m2 J1 à 5, J1=28 et

rituximab 375mg/m2, J1=28).

o alternative : cladribine (0.09 mg/kg/jour pendant 7 jours, J1=J28) en combinaison au

cyclophosphamide et et au prednisone.

o En cas d’atteinte leptoméningée : MTX intrathécal

En cas d’échec

32

Traitement selon les LCP de haut grade et penser à une nouvelle biopsie en cas de doute sur

une transformation histologique.

10.2. La leucémie lymphoïde chronique et les lymphomes lymphocytiques

Etat des connaissances

10.2.1. Introduction Quatre-vingts cas ont été décrits dans la littérature et répertoriés par Moazzam et al

(Moazzam et al J Neurooncol 2012). L’incidence est estimée à 0,2 à 2% selon les séries pré

mortem (Hanse J neurol 2008) mais l’incidence réelle est inconnue. L’envahissement du SNC

varie de 8-71% dans les séries autopsiques (Barcos et al, Cancer 1987) suggérant la fréquence

des atteintes infracliniques.

La présentation est en général aspécifique avec l’installation insidieuse d’une altération

de l’état général ou d’une asthénie. Parfois, elle se révèle par une complication (ischémies

cérébrales, hydrocéphalie), voire par une sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (Elliot

et al Br J Haematol 1999). Une attention toute particulière doit être portée aux diagnostics

différentiels, surtout aux encéphalites virales (VZV, CMV principalement), bactériennes

(neuroborreliose) et toxiques.

Les atteintes parenchymateuses sont moins fréquentes et moins bien caractérisées que les

atteintes leptoméningées.

Dans les formes leptoméningées, l’IRM met en évidence des rehaussements discrets des

méninges, aspécifiques, sans anomalie de diffusion ou de FLAIR.

L’analyse du LCR montre une pléiocytose T majoritaire accompagnant l’infiltrat de cellules de

type LLC (cellules CD19 +, CD20+, CD5+, CD 23+, monotypiques pour une chaine légère). Une

hyper-protéinorachie avec une normoglycorachie est généralement associée. Dans 60% des

cas, la morphologie est normale (Moazzam et al, J neurooncol 2012). La recherche des

réarrangements IgH dans le LCR peut aider au diagnostic s‘ils sont identiques aux

réarrangements des IgH des lymphocytes sanguins (Garicochea et al, Mod Pathol 1997).

10.2.2. Traitements

10.2.2.1. Principes du traitement Le traitement intrathécal par MTX, cytarabine et dexaméthasone permet l’obtention de réponse

rapide mais de courte durée. Des cas cliniques de réponses prolongées ont été rapportés avec

33

des IT de Cladribine et de Thiotepa, (Hoffman et al ; Hagberh et al Eur J Haematol. 1997), à

considérer avec réserve puisque le thiotépa ne peut pas se transformer en son métabolite actif

le tepa dans le LCR (Muldoon J Clin Oncol 2007)

10.2.2.2. La chimiothérapie systémique Des cas de RC ont été rapportés avec de la Fludarabine en monothérapie (Elliott et al Br J

Haematol 1999 ; Paolini et al Lancet 1995).

10.2.2.3. Radiothérapie La radiothérapie encéphalique n’est pas suffisante pour stériliser le LCR.

10.2.2.4. Autres L’immunothérapie : Une RC a été rapportée avec du rituximab en combinaison aux IT de

MTX (Watanabe et al Int J Clin Oncol. 2005). L’allogreffe : absence de données.

Recommandations

En première ligne thérapeutique

En l’absence de résistance à la fludarabine ??????:

o Traitement à base de Fludarabine en association au Rituximab (Fludarabine

25mg/m2 J1 à 5, J1=28 et rituximab 375mg/m2, J1=28) et à des injections

intrathécales de MTX, de cytarabine et de dexamethasone jusqu’à stérilisation du

LCR.

En rechute, ou après échec de la fludarabine

o R-DHAP en première intention (utilisé dans les LCP et dans la LLC même s’il n’y

pas de données spécifiques dans les atteintes du SNC lié à la LLC dans la

littérature).

o Les IT de cladribine ou de rituximab peuvent être proposées.

10.3. Lymphomes de la zone marginale de la dure-mère

Etat des connaissances

10.3.1. Introduction

Les lymphomes de la zone marginale (MZL) ou lymphome de MALT de la dure-mère

constituent la seule entité de bas grade prise en compte par la classification OMS 2007 des

34

tumeurs du système nerveux central. Une quarantaine de cas ont été décris dans la littérature.

Il s’agit d’une entité extrêmement rare constituant approximativement 2 à 5% des LCP (Jahnke

et al Ann Neurol 2006). Le MZL de la dure-mère constitue une entité bien définie. Sa

particularité réside dans sa présentation clinique (atteinte dure-mérienne isolée) d’évolution

lente. Son pronostic semble meilleur que celui des lymphomes cérébraux primitifs de haut

grade, même si la médiane de survie n’est pas connue. Plus rarement, il existe des localisations

intra-cérébrales de MZL.

Cytologiquement, les MZL de la dure mère ne présentent aucune différence avec les LNH de la

zone marginale habituels et comprennent des petits lymphocytes avec des différenciations

plasmacytoïdes et des cellules de type centrocytique. Les cellules expriment le CD20 et CD79a

mais ni le CD5, CD10 et CD23 ce qui permet de les distinguer des SLL/CLL.

La symptomatologie clinique est aspécifique (hypertension intra-crânienne, déficit neurologique

focale, troubles cognitifs, épilepsie…). L’évolution naturelle est lente et l’examen neurologique

reste longtemps normal. En IRM, la tumeur se présente en général comme une lésion

expansive unique, bien limitée, se développant aux dépens de la dure-mère et se rehaussant

de manière intense et homogène après injection de gadolinium. Les principaux diagnostics

différentiels sont le méningiome.en 1er lieu et les métastases durales. Au scanner, la lésion est

spontanément hyperdense.

Occasionnellement, le MZL peut se présenter sous forme d’une atteinte dure-mérienne

bilatérale ou multifocale.

10.3.2. Traitement

Dans la majorité des cas, l’évolution est favorable après un traitement local, à l’exception des

formes associées à de multiples nodules duraux (George et al, Bull Cancer 2005).

10.3.2.1. Chimiothérapie systémique et intrathécale

Différentes publications rapportent des cas de rémissions prolongées après

chimiothérapie à base de MTX HD, en association ou non avec de la radiothérapie. (Tu 2005,

Iwamoto 2006, Bayraktar 2010). La chimiothérapie intra-thécale n’a pas de place dans les

atteintes dure-mériennes pures.

10.3.2.2. Radiothérapie

35

La radiothérapie , qu’elle soit focale ou sur l’encéphale en totalité, permet l’obtention de

réponses durables (Puri et al Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008, Iwamoto 2006). Les doses de

radiothérapie publiées varient de 12 à 30 Gy. La radiothérapie focale est le plus souvent

réalisable puisque la plupart des MZL n’ont pas une propension à se propager de proche en

proche dans le névraxe. Cependant, dans certaines formes plus rares, le MALT s’étend de

proche en proche sur l’ensemble de la dure-mère, réalisant un aspect de pachyméningite, et

dissémine dans les espaces sous-arachnoïdiens rendant la radiothérapie difficile à réaliser.

10.3.2.3. Autres

La chirurgie est une option potentiellement curatrice mais souvent difficile à réaliser.

Recommandations

Plusieurs options thérapeutiques sont possibles : Exérèse lorsqu’elle est chirurgicalement possible sans être délabrante

Puis radiothérapie focale (30 Gy) ou chimiothérapie systémique en fonction du volume à irradier et du terrain

En cas de dissémination leptoméningée : chimiothérapie systémique initiale +/- associée à une chimiothérapie intrathécale

Dans tous les cas de LNH de bas grade histologique, le bilan diagnostique et d’extension

recommandé comportera :

a. Biopsie cérébrale (pour éliminer une transformation en haut grade) en cas de lésion

intraparenchymateuse

b. Recherche d’un clone circulant sanguin et médullaire (immunophénotypage et

biologie moléculaire systématique)

c. PL avec immunophénotypage et biologie moléculaire (réarrangement des IgH)

d. + bilan habituel des LNH cérébraux

11. Suivis neuropsychologiques

Un suivi neuropsychologique avec tests cognitifs est important pour dépister les atteintes

cognitives liées à la tumeur ou à la neurotoxicité des traitements, notamment à long terme.

36

Il est recommandé d’effectuer les tests au diagnostic, en fin de traitement en cas de

rémission complète, puis une fois par an.

Il est important que les tests soient simples et assez rapides chez ces patients souvent très

fatigués

A titre indicatif, la batterie proposée comprend :

• MMSE

• Echelle de Mattis

Trail Making Test (partie A et B)

• Test mnésique de Grober et Buschke

• NADL (auto évaluation)

• •

Elle est complétée par une hétéroévaluation faite par un accompagnant ou la personne de

confiance :

• NPI (Inventaire Neuro-psychiatrique)

• Echelle d’apathie de Marin

• NADL (échelle des activités de la vie quotidienne)

12. Surveillance post thérapeutique – critères de réponse

12.1. Bilan de surveillance au cours des 2 années post-fin de traitement

Examen clinique et neurologique tous les 3 mois

IRM : selon les recommandations de l’IPCG (Abrey et al J Clin Oncol 2005) tous les 3 mois

Evaluation neurocognitive : en cas de rémission complète, une fois par an.

Examen ophtalmologique tous les 6 mois en cas d’atteinte initiale. En l’absence d’atteinte

ophtalmologique initiale, examen ophtalmologique une fois par an

12.2. Bilan de surveillance à long terme

Examen clinique et neurologique tous les 6 mois pendant 3 ans puis tous les ans

pendant 5 ans.

IRM : tous les 6 mois pendant 3 ans puis une IRM tous les ans pendant 5 ans.

Evaluation neurocognitive : en cas de rémission complète tous les ans pendant 10 ans

37

Examen ophtalmologique tous les 6 mois pendant 3 ans puis une fois par an en cas

d’atteinte initiale. En l’absence d’atteinte ophtalmologique initiale, une fois an, pour une

durée totale de suivi d’au moins 10 ans.

Les critères de réponse sont ceux de l’IPCG (Abrey JCO 2005) (en annexe 13.3).

13. Soins de support et lymphomes primitifs oculocérébraux

Ce chapitre est réalisé dans le cadre d’un partenariat avec l’AFSOS (Association Francophone

des Soins Oncologiques de Support)

38

13.1. Phase initiale

13.1.1 Découverte radiologique d’une lésion évocatrice Les stéroïdes sont fréquemment introduits, en neurooncologie, dès la découverte d’une

lésion intra crânienne symptomatique (hors cas particulier).

Dans le cas des lymphomes, ils peuvent permettre d’obtenir un importante réponse

clinique et radiologique dans environ 50 % des cas (tumeur fantôme). Il est à noter que cette

régression sous stéroïdes n’est pas pathognomonique d’une origine lymphomateuse. Des

pathologies inflammatoires du système nerveux central ou d’autres tumeurs cérébrales peuvent

également être cortico-sensibles.

Recommandation

Pas de corticoïdes (sauf cas particuliers) dans les 10 jours précédant la biopsie cérébrale

Une fois le diagnostic évoqué sur le plan radiologique, il est recommandé, dans la

mesure du possible (et notamment en l’absence d’hypertension intra-crânienne menaçante),

d’éviter d’introduire un traitement par stéroïdes car ces derniers peuvent modifier (chez les

patients répondeurs) la présentation cyto-histo-pathologique et ainsi empêcher ou retarder le

diagnostic. Il est ainsi habituellement recommandé, sauf absence d’alternative, d’éviter cette

classe médicamenteuse dans les 10 jours précédant la biopsie cérébrale ou les examens

cytologiques du liquide cérébrospinal (LCS) et/ou du vitré. Il faudra, dans ce cas, privilégier les

traitements antioedémateux osmotiques comme le mannitol.

Cependant, la prise de corticoïdes ne contre-indique pas la réalisation de la biopsie cérébrale.

Le diagnostic de LNH reste possible s’il persiste une image radiologique (Porter et al Ann

Neurol. 2008)

13.1.2 Retour de biopsie

Le traitement stéroïdien sera en revanche débuté dès le retour de la biopsie si le patient

est symptomatique.

Recommandation

Introduction des stéroïdes au retour de biopsie si malade symptomatique

39

A l’inverse, après les examens cytologiques (LCR, vitré), il est recommandé, sauf cas

particulier d’un tableau clinique inquiétant, de retarder l’introduction des corticoïdes jusqu’à

réception des résultats pour permettre une seconde biopsie en cas de prélèvements non

contributifs (cf supra).

Les recommandations générales concernant la prise en charge de l’hypertension

intracrânienne et/ou des déficits est accessible sur le référentiel dédié (HIC) de l’AFSOS.

Référentiel AFSOS « Hypertension intra crânienne »

http://www.afsos.org/IMG/pdf/HIC_AFSOS_V2.pdf

Les recommandations AFSOS concernant la prise en charge d’un éventuel syndrome

confusionnel associé (signes neuropsychiatriques dans près de 40% des cas) sont également

consultables en ligne.

Référentiel AFSOS « Confusion »

http://www.afsos.org/IMG/pdf/confusion_mentale_en_cancrologie.pdf Il en est de même pour l’épilepsie qui, même si sa fréquence est rare, relève d’une prise

en charge adaptée. Un traitement anti-épileptique ne sera introduit qu’en cas de crise et non en

prévention chez un patient n’ayant jamais présenté de crise.

Référentiel AFSOS « Epilepsie et cancer »

www.afsos.org/IMG/ppt/Epilepsie_AFSOS.ppt

Enfin, le retentissement social de toutes les maladies cancéreuses, a fortiori localisée au

niveau cérébral, est d’emblée majeur. Nous nous permettons de renvoyer une fois de plus le

lecteur aux recommandations AFSOS dédiées.

Référentiel AFSOS « Prise en charge sociale»

www.afsos.org/IMG/pdf/PEC_sociale_AFSOS.pdf

13.2. Phase de traitement En cas de réponse partielle ou complète, clinique et radiologique, après initiation du

traitement oncologique, il est recommandé de diminuer aussi rapidement que possible la

40

posologie des corticoïdes en vue d’un arrêt, et ce afin de limiter au maximum les effets

secondaires associés dont l’immuno-depression. Le référentiel AFSOS « Hypertension intra

crânienne » ci-dessus référencé précise les effets secondaires des stéroïdes ainsi que les

modalités recommandées d’arrêt.

Un certain nombre de complications peuvent survenir avec les traitements proposés.

Pour la prise en charge des complications générales, nous renvoyons aux référentiels AFSOS.

Chez les sujets jeunes en âge de procréer et demandeurs, il est recommandé de tenter

de préserver au mieux la fertilité et ainsi, dans la mesure du possible (ce qui n’est pas toujours

le cas), d’envoyer les patients en consultation spécialisée.

Les complications hématologiques de la chimiothérapie sont fréquentes et concernent

les trois lignées. Les recommandations disponibles sont référencées sur le tableau ci dessous.

Référentiel AFSOS « Complications hématologiques de la chimiothérapie»

Aplasie fébrile www.afsos.org/IMG/pdf/Urgences.pdf

Thrombopénie et support transfusionnel http://www.afsos.org/-Referentiels-en-SOS-2010-.html

Anémie afsos.org/IMG/pdf/anemie.pdf

Les complications orales à type de mucites sont associées à l’utilisation de méthotrexate

ou d’aracytine. Leur survenue est fréquente et leur intensité souvent sévère. Une conduite à

tenir, tant diagnostique que thérapeutique est accessible.

Référentiel AFSOS « Mucites»

www.afsos.org/IMG/pdf/Mucites_et_candidoses-2.pdf

Il existe en fin un certain nombre de complications générales de fréquence variable et ci-

dessous énumérées.

Référentiels AFSOS « Complications générales»

Nausées et vomissements induits

www.afsos.org/-Recommandations-de-BPC-.html

Thrombose et cancer

41

http://www.afsos.org/-Referentiels-en-SOS-2011-.html

Dépression

www.afsos.org/IMG/ppt/Depression_AFSOS.ppt

Fatigue

www.afsos.org/IMG/pdf/fatigue_et_cancer.pdf

Troubles de la sexualité et de la fertilité

www.afsos.org/IMG/pdf/Cancer_vie_et_sante_sexuelle.pdf

Activité physique adaptée

www.afsos.org/-Referentiels-en-SOS-2011-.html

13.3. Phase d’arrêt des thérapeutiques actives

Plus d’une fois sur deux, les patients pris en charge pour un lymphome primitif du système nerveux évolueront malgré plusieurs lignes de chimiothérapies/thérapies ciblées et la radiothérapie.

Une prise en charge exclusivement symptomatique sera alors proposée.

Référentiel AFSOS « Arrêt des traitements spécifiques»

http://www.afsos.org/-Referentiels-en-SOS-2011-.html

42

14. Annexes

1. Imagerie

2. Prélèvement de LCR

3. Critères de réponses

4. Protocole d’administration du méthotrexate et gestion des surdosages

5. Schémas des chimiothérapies conventionnelles (+ chimiothérapie intrathécale

et Ritux IT) MTX –Temo ; MPV-A ; MPC MTX + Procarbazine + CCNU, chimio

IT)

6. Chimiothérapie de deuxième ligne

7. Chimiothérapie intensive (TT – Bu – Cy) avec support hématopoïétique

8. Chimiothérapies intrathécales

9. Modalités de la radiothérapie encéphalique et oculaire

10. Listes des centres effectuant les dosages de cytokines intraoculaires

11. Chimiothérapie intra-vitréenne et modalités du suivi

43

14.1. Imagerie

Fiche d’examen Identification patient Code étude Nom du médecin radiologue Ou Nom Référence machine Prénom DDN Date de l’examen

Notes

1. Il est important d’avoir deux évaluations orthogonales pondérées T2; l’acquisition T2 Flair

cube avec reconstruction triplanaire constitue une alternative à deux acquisitions

successives. A défaut, l’une au moins des deux acquisitions doit être réalisée en coupes

jointives afin d’autoriser une volumétrie semi-automatique fiable, particulièrement utile

dans les lésions multifocales ou fortement remaniées.

2. Le tenseur de diffusion s’entend ici hors bilan fonctionnel pré-opératoire. Une acquisition

en six directions suffit afin d’obtenir une cartographie d’anisotropie fractionnelle (FA) utile

dans le bilan d’extension lésionnelle.

3. Le T2* et le SWI s’entendent de façon alternative. La SWI est utile dans le bilan de la

toxicité thérapeutique

4. Il est souhaitable d’utiliser une séquence avec au moins 60 phases et au moins 6cc/ sec

de débit d’injection. L’extraction du K2 peut-être faite secondairement.

5. Le T1 écho de spin est la séquence appropriée pour coter le rehaussement de signal

d’une lésion tumorale. Elle est disponible en acquisition volumique sur certains

équipements.

6. La spectroscopie monovoxel (deux temps d’écho successifs) est robuste et fiable dans le

suivi longitudinal, et donc préférable à la srm multivoxel dans cette optique. Cette

dernière peut être utilisée dans le bilan d’extension initial comme dans les remaniements

post-thérapeutiques. Un suréchantillonage par srm monovoxel est alors recommandé.

Normalisation du compte rendu d'imagerie RMN

44

Les items suivants doivent être listés : topographie lésionnelle

Caractère intra ou extra axial

Caractère circonscrit ou non

Volumétrie sur T2 flair ET T1 Gd

Mesures RANO / RECIST

Homogénéité de signal T2 flair ET T1 post Gd

signal en diffusion et valeur de l'ADC (augmentée, diminuée ou inchangée)

Caractère nécrotique ou hémorragique ou calcifié

Extension maximale des anomalies de signal si non incluse dans la volumétrie

Rehaussement de signal T1 post Gd

Description de l'effet de masse et d'un éventuel engagement

Analyse dynamique

1. volumétrie : comparaison avec l'examen antérieur, immédiat ou plus lointain (>3 mois) si bas

grade

2. spectroscopie et perfusion : examen tous les 2 mois en début de traitement (chimiothérapie),

puis espacement des contrôles, une fois obtenues les pentes évolutives (à compter de M4).

3. Augmentation du diamètre apparent ou pourcentage d'augmentation en volume sur n mois.

Pourcentage de variation du CNI, de la résonance de lactate ou de lipides libres rapportés

au délai inter mesure.

Principes généraux.

Les examens d’un même patient doivent être réalisés sur la même machine avec des

paramètres constants d’un examen à l’autre. Proscrire l’alternace 1.5T/3T d’un examen à

l’autre. De même, la lecture des images, notamment T2-Flair et T1 post-gado doit être faite sur

une même station de travail avec un fenêtrage numérique constant. Enfin, il est recommandé

d’effectuer le post-traitement des données à l’aide d’un seul et même logiciel.

45

14.2. Prélèvements de LCR

Recommandation pour optimiser l’analyse du LCR

Prélever sur tubes sec sans anticoagulant ni sérum de veau foetal

Au moins :

o 2 ml pour l’analyse en cytométrie de flux

o 3-5 ml pour l’analyse cytologique

o 0,5 ml pour l’analyse en biologie moléculaire

Acheminer immédiatement le prélèvement au laboratoire pour qu’il soit traité dans

l’heure qui suit le prélèvement (maximum 2 heures)

Info :

Quantité totale de LCR chez un adulte = 140 ml +/- 30 ml

25 % du LCR se renouvelle chaque heure

46

14.3. Critères de réponse

*: en cas d’atteinte initiale du LCR, la cytologie du LCR devra être examinée à partir d’un prélèvement lombaire

** : si l’anomalie focale reste stable ou disparaît, les patients seront considérés en RC *** : Persistance d’un infiltrat non tumoral dans le vitré ou anomalie de la rétine non suspecte de malignité. On pourra étayer le diagnostic avec un dosage d’IL10 dans la chambre antérieure de l’œil si l’examen est possible

47

14.4. Protocole d’administration du méthotrexate à forte dose (> 1,5 g/m2) et en courte perfusion (< 4 heures) et gestion des surdosages

14.4.1. Protocole d’hydratation et de surveillance Préhydratation orale si possible à domicile, à débuter la veille de la chimiothérapie :

eau de vichy : 1 litre/jour

eau plate ou boissons diverses : 1.5 litre/jour

En hospitalisation

hyperhydratation IV de 3 à 5 litres/jour (3 l/m2) avec : (hyperhydratation à adapter en

fonction du poids du patient)

2 litres de soluté poly ionique 5% /24h

500 ml de Bicarbonate de sodium 1,4 % toutes les 12 heures en Y (soit 1l/24h)

500 ml de Bicarbonate de sodium 1,4 % en 2 heures avant le méthotrexate

500 ml de Bicarbonate de sodium 1,4 % en 2 heures après la fin du méthotrexate.

débuter le méthotrexate si diurèse > 1 l et pH urinaire ≥ 7,5

Surveillance du pH urinaire à chaque miction (ou au minimum toutes les 6h si patient

porteur d’une sonde urinaire à demeure) jusqu’à élimination du MTX

Si pH ≤7,5, rajouter 250 cc de bicarbonate à 14‰ en 1 Heure.

Si le pH urinaire sur la miction suivante reste < 7,5 : rajouter du bicarbonate (1 mEq/kg

en gelule, ou 6 ml/kg de bicar à 14 ‰ = 1ml/kg de bicar à 84‰) en 1 Heure

peser le patient tous les jours

diurèse/8h : si < au tiers du volume perfusé, faire une ampoule IVL de diurétique

(Diamox®* 500 mg (sans dépasser 2g/j), ou Lasilix® en vérifiant le pH urinaire).

Ne pas oublier le « sauvetage » par acide folinique (IV ou per os) à débuter à H 24 du

début du MTX, 15mg/m² soit 25mg par prise toutes les 6h pendant 3 jours

Dosage sanguin du MTX et de la créatininémie tous les jours jusqu’à que MTXémie ≤ 0,5

µmol/l. Certains centres attendent une MTXémie < 0,15µmol/l pour arrêter

l’hyperhydratation alcaline et autoriser la sortie.

48

Si MTXémie à H24 > 10 µmol/l et < 25 µmol/l => augmenter l’acide folinique à 100 mg

par prise, continuer le dosage de la créatininémie tous les jours jusqu’à que MTXémie ≤

0,1 µmol/l, tout en poursuivant l’hyperhydratation alcaline

Attention à l’effet rebond possible à H72 en cas d’épanchement des séreuses ou

de masse graisseuse importante

Rationnel pour l’utilisation du Diamox® (acétazolamide) pendant l’hydratation du

MTX

Le Diamox peut être très utile pendant l’hydratation du MTX car il a une action diurétique

et permet une bonne alcalinisation des urines.

Classe thérapeutique : inhibiteur de l’anhydrase carbonique

Effet : élimination urinaire de bicarbonate et de potassium à la place des protons.

L’élimination urinaire du sodium est modérément augmentée.

Conséquences : alcalinisation des urines et acidification du plasma

(Shamash et al, Cancer chemotherapy and pharmacology 1991)

49

14.4.2. Médicaments déconseillés jusqu’à élimination complète du MTX

(liste non exhaustive)

Médicaments Classes thérapeutiques

Mécanisme d’action

Lasilix® (Furosémide) Burinex® (Bumétanide) Eurélix® (Piretanide)

Diurétiques de l’anse Acidification des urines

Esidrex® (Hydrochlorothiazide) Lumitens® (Xipamide) Tenstaten® (Ciclitamine) Fludex® (Dudapamide)

Diurétiques thiazidiques

Acidification des urines

Cyclotériam® (Triamtérène+cyclothiazide) Modurétic®(Amiloride+hydrochlorothiazide) Logirène® (Amiloride+furosémide) Prestole® (Triamtérène+hydrochlorothiazide) Isobar® (Triamtérène+méthylclothiazide)

Médicaments anti- HTA contenant un diurétique

Acidification des urines

Bactrim® (Cotrimoxazole) ATB

Augmentation toxicité hémato du méthotrexate par déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques et par baisse de son excrétion rénale ainsi que par l’inhibition additive de la dihydrofolate réductase

Biprofénid®/profénid® (Ketoprofène) Aspégic® (Aspirine) Butazolidine® (Phénylbutazone)

AINS&Aspirine Diminution de la clairance rénale du méthotrexate : majoration de la toxicité hématologique

Hexabrix® (Iode) Iomeron® (Iomeprol) Iopamiron® (iopamidol) Omnipaque® (Iohexol) Optiject® (Ioversol) Optiray® (Ioversol) Radioselectan urinaire et vasculaire Telebrix® (Ioxitalamate de méglumine) Ultravist® (Iopromide) Visipaque® (Iodixanol) Xenemix® (Iobitridol)

Produits de contraste iodés

Néphrotoxicité

Mopral® (Omeprazole) Eupantol® (Pantoprazole) Lanzor® (Lansoprazole) Pariet® (Rabeprazole) Inexium® (Esomeprazole)

IPP Retardent l'élimination du méthotrexate

50

14.4.3. Conduite à tenir en cas de surexposition au MTX

14.4.3.1. Protocole Voraxaze®

Le Voraxaze® (carboxypeptidase-G2) est destiné au traitement des patients présentant une

surexposition au Méthotrexate, réfractaire à l’hyperhydratation alcaline et à un traitement par

l’acide folinique, avec retentissement rénal.

Voraxaze® est sous ATU nominative

Il s’agit d’un médicament utilisé dans des situations d’urgence clinique et sans alternative

thérapeutique.

Présentation Voraxaze®:

Flacon = 1000 UI

Indications

.

Modalités de prescription de la Carboxypeptidase-G2 (Voraxaze®)

Dose = 50 UI/kg

Après validation des résultats par un sénior onco-hématologue

Réponse possible de l’ATU dans l’heure qui suit la demande (y compris WE et jours

fériés)

Délivrance du Voraxaze® dès obtention de l’autorisation. La nuit et le WE, ne pas

attendre la réponse de l’Afssaps pour traiter le patient.

1. Surexposition au MTX définie par :

MTXémie à H24 > 25 µmol/l

ou

MTXémie H48 > 10 µmol/l

2. Retard d’élimination du MTX défini par

MTXémie à H48 comprise entre 3 et 10

µmol/l avec perturbation de la fonction

rénale définie par une créatininémie >

1,5 x valeur basale.

OU

51

Modalités d’administration du Voraxaze®

L’administration d’acide folinique sera suspendue pendant les 2 heures qui précèdent et

les 2 heures qui suivent la carboxypeptidase, puis repris à forte dose (200 mg/4 heures).

L’hyperhydratation avec diurèse alcaline sera poursuivie jusqu’à élimination du MTX

(MTXémie < 0,1 mol/l, mesurée par méthode HPLC).

Dilution de chaque flacon dans 1 ml de NaCl 0.9% et injection en IV bolus de 5 minutes

Une prise en charge en milieu spécialisé néphrologique sera proposée si nécessaire, en

particulier si MTXémie > 0,2 µmol/l, 30 minutes après l’injection de l’antidote.

Ne pas répéter l’injection

Ne pas dépasser 4 flacons

Coût = 28000 € (adulte 70 kg)

L’administration de Voraxaze® devra pouvoir être faite au maximum dans les 96 heures

suivant l’administration du MTX HD, idéalement le plus tôt possible.

14.4.3.2. Alternative en cas d’impossibilitié d’administration du Voraxaze® en

raison de son coût

Augmenter dès H24 les doses d’acide folinique à 200 mg toutes les 4 heures, avec prise

en charge en milieu spécialisé néphrologique si nécessaire.

52

14.5. Schémas des chimiothérapies conventionnelles de première ligne

14.5.1 Schéma MVBP (protocole GOELAMS et PRECIS) avec ou sans Rituximab. Deux cures (J1=J28)

Méthotrexate IV 3 g/m² Dans 500 ml de sérum salé à 9%

en 30’ J1 et J15

VP16 IV 100 mg/m² dans 500 ml de sérum salé à 9%

en 1h J2

BCNU IV 100 mg/m² dans 500 ml de sérum glucosé à 5

% en 1h. J3

Prednisone PO 60 mg/m²/J J1 à J5

Puis Aracytine HD- Deux cures (J1=J28)

Cytarabine IV 3 g/m² 500 ml se sérum glucosé en 3

heures J1 et J2

Le Rituximab sera administré à la dose standard (375 mg/m²) à J1 de chaque cure en fonction

du choix des centres.

14.5.2. Schéma MPV- A-A-A (Protocole « CNS lymphoma » avec 2 cures supplémentaires de cytarabine).

Trois cures de MPV (J1=J28)

Méthotrexate IV 3,5 g/m² Dans 500 ml de sérum salé à 9%

en 2 heures J1 et J15

Vincristine IV 1.4 mg/m²

(max = 2 mg)

En 5 minutes J1 et J15

Procarbazine PO 100 mg/m² de J1 à J7

Puis 3 cures de cytarabine (avec reprise à J21 ou J28 selon tolérance)

Aracytine IV 3g/m²/j 500 ml se sérum glucosé en 3

heures

J1 et J2

53

14.5.3 Schéma C5R

Dose Voie d’administration Jours

COP Cyclophosphamide Vincristine Methotrexate + HC Methylprednisolone

300 mg/m2

1 mg/m2 (max 2mg) 15 mg + 15 mg 1 mg/kg par 12 heures

IV IV IT IV

J1 J1 J1 J1 à J6

COPADEM x 2 (J1-J21) Vincristine Methotrexate Acide folinique Adriamycine Cyclophosphamide Methotrexate + HC Methylprednisolone

1.4 mg/m2 (max 2mg) 3 g/m2 25 mg toutes les 6 heures 60 mg/m2

250 mg/m2 toutes les 12 heures 15 mg + 15 mg 1 mg/kg par 12 heures

IV IV en 3 heures IV IV IV IT IV

J1 J1 J2 à J4 J2 J2 à J4 J2 et J6 J1 à J6

CYM x 2 (J1-J21) Methotrexate Acide folinique Methotrexate + HC Cytosine Arabinoside

CytosineArabinoside + HC

3 g/m2 25 mg toutes les 6 heures 15 mg + 15 mg 100 mg/m2

40 mg + 15mg

IV en 3 heures IV IT 24 h en IV continue IT

J1 J2 à J4 J2 J2 à J6 J6

Le Rituximab sera administré à la dose standard (375 mg/m²) à J1 de chaque COPADEM et de

chaque CYM en fonction du choix des centres de l’adjoindre à la chimiothérapie

Le premier COPADEM est débuté à J7 du COP

54

14.6. Chimiothérapies de deuxième ligne

DHAP

Cisplatine 100 mg/m² IV continue sur 24 h J 1

Cytarabine 2 gr/m²/12 heures IV en 3 heures J 2

Dexamethasone 40 mg IV J1 à J4

DHAC

Carboplatine AUC = 5 J 1

Cytarabine 2 gr/m²/12 heures IV en 3 heures J 2

Dexamethasone 40 mg IV J1 à J4

DHAOx

Oxaliplatine 100 mg/m² IV continue sur 24 h

J 1

Cytarabine 2 gr/m²/12 heures IV en 3 heures J 2

Dexamethasone 40 mg IV J1 à J4

ICE

Etoposide 100 mg/m² IV en 1 heure J 1 à J3

Ifosfamide + Mesna

2 gr/m²/12 heures

IV continue sur 24 h J 2 et J3

Carboplatine AUC = 5 IV J2

55

14.7. Chimiothérapie intensive avec support hématopoïétique

56

14.7.1 Protocole Thiotepa- Busulfan- Cyclophosphamide

Thiotépa IV 250 mg/m²/J

Dans 250 cc de G5% en perfusion d’une heure

J-9 J-8 J-7

Busulfan IV

0,8 mg/kg par prise

x 10 doses totales

(6 doses au total

après 60 ans)

Dilué à 0,5 mg/ml de sérum physiologique en perfusion de 2 heures Une injection toutes les 6 heures

J-6 à J-4

Rivotril IV 2 mg/jour

en perfusion de 24 heures à débuter 12 heures avant le Busulfan IV et à poursuivre 24 heures après l’arrêt du Busulfan IV

Cyclophosphamide IV 60 mg/kg /J Dans 250 cc de G5% en perfusion d’une heure

J-3 et J-2

Uromitexan IV Equidose au Cyclophosphamide

en perfusion continue sur 24 h

J-3 et J-2

Réinjection CSP

IV J0

13.7.2 Protocole Thiotepa – Carmustine

Carmustine IV 400 mg/ m²/j

Dans 1 l de sérum glucosé en 1 heure

J-6

Thiotépa IV 5 mg/kg x 2/j

Dans 250 cc de G5% en perfusion d’une heure

J-5 J-4

Réinjection CSP

IV J0

57

14.8. Chimiothérapies intrathécales

MTX +/- Ara-C

Methotrexate 30 mg en monothérapie

ou

15 mg si associé à la cytarabine

Cytarabine 40 mg

Hemisuccinate d’hydrocortisone : 15 mg

DEPOCYTE

DEPOCYTE : 50 mg

toujours associé à

Dexamethasone (4 mg PO ou IV x 2/j de J1 a J5) à débuter le jour du Dépocyte

Deux injections à 14 jours d’intervalle

RITUXIMAB

Dose: 10 mg puis 25 mg si bonne tolérance

La solution stock est diluée dans du sérum physiologique pour un volume final

de 5 ml

Durée d’injection : lente entre 1 et 5 minutes

Prémédication : polaramine + corticoides 30 min avant l’injection

58

14.9. Modalités de la radiothérapie encéphalique et oculaire

14.9.1. Protocole de radiothérapie encéphalique et oculaire du protocole R-C5R (Lyon) Le traitement est divisé en 2 temps : 14.9.1.1. Premier temps Irradiation de 26 Gy en fraction de 1Gy deux fois par jour, 5 jours par semaine sur l’encéphale in toto et la méninge jusqu’en C2. L’irradiation doit être faite avec des photons de 4 à 6 MV de façon à couvrir les méninges. Les patients doivent être immobilisés à l’aide d’un masque thermoformé. 14.9.1.2. Second temps Un boost sera délivré sur la tumeur initiale.

Après les 4 cures de chimiothérapie, l’irradiation se poursuivra jusqu’à la dose de 54 Gy, en

fraction de 1 Gy deux fois par jour, cinq jours par semaine.

Pour la mise en place du boost, une IRM de fusion est souhaitable. Sinon, il sera utilisé un

scanner dosimétrique avec des coupes toutes les 0.5 cm sur l’encéphale in toto.

Pour le boost, le CTV est défini comme la lésion visible en T2 sur l’IRM pré-chimiothérapie

auquel on ajoute une marge de 1.5 cm.

En cas d’atteinte multifocale de trois localisations ou plus, on ne réalise de boost. L’irradiation

délivrera une dose de 40 Gy en fraction de 1 Gy, deux fois par jour sur l’encéphale en totalité.

En cas d’atteinte bifocale volumineuse, on optera également pour une irradiation de l’encéphale

en totalité limitée à 40 Gy selon les mêmes modalités.Il n’y a pas dans la littérature de critère

précis qui permet de définir une taille de volume seuil à 50 Gy ????. Le choix est donc laissé à

l’appréciation du radiothérapeute prenant en charge le patient, en fonction de la taille des

lésions initiales.

En cas d’atteinte oculaire, l’irradiation se fera jusqu’à la dose de 36 Gy en fraction de 1Gy deux

fois par jour, 5 jours par semaine sur les deux yeux.

Pour les LIO isolés : radiothérapie oculaire bilatérale à la dose de 30 Gy en fractions de 2 Gy.

59

14.9.2. Protocole de radiothérapie encéphalique - 40 Gy encéphale in toto - Appareil utilisé : un accélérateur linéaire avec collimateur multi-lames.

Dose délivrée : 40 Gy dans l’encéphale en totalité par photons d’énergie 6 à 10 MV avec un

fractionnement de 5 séances de 2 Gy par semaine.

Technique utilisée : Contention de la tête par un masque thermoformé et mise en place des

faisceaux latéraux opposés traités en DSA.

Prescription de la dose selon l’ICRU (International Commission on Radiation Units and

Measurements)

La dosimétrie sera faite sur scanner avec des coupes réalisées tous les 5 mm, l’isodose

95% devant passer par la table interne de la boite crânienne. Délinéation des globes occulaires

et des cristallins, afin de respecter les contraintes de dose suivantes : dose maximale reçue par

les globes occulaire < 40 Gy, dose maximale reçue par les cristallins < 10 Gy.

Un contrôle de qualité des faisceaux sera fait par imagerie avant le début du traitement

et une fois par semaine pendant toute la durée de la radiothérapie.

60

14.10. Liste des centres effectuant les dosages de cytokines intraoculaires

61

Région

Médecin responsable

Neuropsychol

Ophtalmo

Vitrectomie Oui /non

Cytologie du vitré Oui/non

Immuno du vitré Oui/non

Cytokines Œil

Oui/non

Biol Mol Vitré

Oui/non

Chimio intravitré

enne

InterégionAlsace-Lorraine

Luc Taillandier Helene Brisard Dr Pascale Perrigen

Aquitaine Pierre Soubeyran

Pr I. Sibon Dr M.B. Rougier, CHU Bordeaux

Auvergne Jacques-Olivier Bay

Mme Cregut (CHU GM)

Pr Chiambareta (CHU GM)

Oui Oui Oui Oui Oui Oui

Bourgogne Olivier Casasnovas

Pr C.Creusot-Garcher, Pr A.Bron

Bretagne

Thierry Lamy Equipe du Pr JF Charlin

Pays de Loire

Thomas Gastinne

Dr Boutoleau claire

Pr Michel WEBER  CHU de Nantes michel.weber@chu‐nantes.fr

Oui Oui Oui Non Non Oui

Centre Philippe Colombat/ Emmanuel Gyan

Morgiane Bridou Dr Marie-Laure Le Lez

Oui Oui Oui Oui Oui Oui

Champagne-Ardenne

Philippe Colin Mme Erlhe Pr Arndt, Dr Malbrel

Franche-Comté Pr Eric Deconinck

Dr Hague Dr Schwartz

Ile-de-France

Khê Hoang-Xuan Pr Lucette Lacomblez

N Cassoux oui oui Oui Oui Oui oui

Carole Soussain

Equioe du Val de grace

N. Cassoux Oui Oui Oui Oui Oui oui

62

Languedoc-Roussillon

Chantal Campello

Agnès Demasi, Bruno Vignal, CHU de Nîmes

Dr Luc Jeanjean, CHU Nîmes

Limousin Arnaud Jaccard Michèle Chazot-Bacon

Pr Pierre-Yves Robert

Midi-Pyrénées Alexandra Benouaich-Amiel

Dr Laurence Mahieu ( Pr Arné, CHU Toulouse

Nord-Pas-de-Calais

Franck Morschhauser

Equipe de Florence Pasquier

Pr Pierre Labalette

Oui Oui Oui Oui Oui OUi

Basse-Normandie

Oumedaly REMAN

Dr S Miocque

Haute-Normandie

Fabrice Jardin Mme C. Girard Dr Retout, Dr Gueudry (CHU Rouen)

Picardie

Gandhi Damaj Mme Roussel Pr. Solange Milazzo

Poitou-Charentes

Vincent Delwail Dr Mercie Martial

InterrégionProvence-Alpes-Côte d’Azur- Corse

Olivier Chinot

Mme Ariane Schmitt ( CHU Timone)

Pr Riddings (CHU Timone

Rhône-Alpes

Hervé Ghesquieres Rémy Gressin

Dr Gilles Albrand Centre privé

Pr Laurent Kodjikian (Hôpital de la Croix Rousse, Lyon Pr Chiquet Christophe

Oui Oui

Oui Oui

Oui Oui

Oui Oui

Oui Oui

Oui Oui

Antilles Reunion Guyane Khê Hoang-

Xuan

63

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14.11. Chimiothérapie intravitréenne et modalités du

suivi

14.11.1. Injections intravitréennes de méthotrexate.

14.11.1.1. Procédure

1. Préparation du méthotrexate par la pharmacie hospitalière : 400 µg/ 0.1ml

dans une seringue à insuline montée sur une aiguille 32G.

2. Une ponction de chambre antérieure est réalisée avant l’injection pour

diminuer la pression oculaire et doser l’interleukine 10.

3. Injections intravitréennes (IVT) au bloc opératoire ou dans une salle dédiée

aux injections intravitréennes, sous anesthésie topique, après désinfection

oculaire de la conjonctive à la Bétadine ophtalmique.

4. Injection à la pars plana 0.1ml (400 µg de Methotrexate).

5. Rinçage abondant de la surface oculaire pour diminuer le risque de kératite.

14.11.1.2. Effets indésirables possibles

1. Hypertonie oculaire transitoire

2. Douleurs, kératite toxique

3. Hématome sous-conjonctival

4. Cataracte

5. Endophtalmie

6. Hémorragie vitréenne

7. Décollement de rétine

14.11.1.3. Protocole d’administration

Le protocole d’administration standard publié dans la littérature (DeSmet et al Br J

Haematol 1999, ref à vérifier avec nathalie) prévoit :

1. Traitement d’induction : deux injections par semaine pendant 4 semaines suivies

de 1 injection par semaine pendant 4 semaines.

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2. Traitement d’entretien : une injection mensuelle pendant 1 an.

3. Evaluation de la réponse par un examen ophtalmologique comportant : acuité

visuelle, cotation de l’hyalite, évolution des infiltrats rétiniens sur les photos

couleurs du fond d’œil ou angiographie.

Ce protocole est très lourd pour les patients en particulier pendant les deux

premiers mois.

Dans notre expérience, nous avons développé un outil fiable pour suivre

l’efficacité du traitement. Le taux d’interleukine 10 dosé dans l’humeur aqueuse est

un très bon reflet de l’efficacité thérapeutique. Le taux d’IL10 baisse dès la première

IVT de méthotrexate pour devenir nul en cas de réponse thérapeutique. Ceci est

corrélé avec la réponse thérapeutique clinique. Le monitoring thérapeutique avec le

dosage de IL10 dans la chambre antérieure présente également l’avantage de ne

pas être opérateur dépendant.

Nous recommandons donc un protocole allégé, à condition de pouvoir

effectuer une surveillance par le dosage d’IL10 dans la chambre antérieure de l’œil :

1. Traitement d’induction par IVT de methotrexate deux fois par semaine pendant un

mois.

En cas de réponse thérapeutique évaluée par une amélioration clinique et une

baisse du taux d’IL10 :

2. Traitement d’entretien par une injection par mois jusqu'à négativation de l’IL10.

Le traitement est alors arrêté et le patient surveillé par un examen ophtalmologique

complété d’un dosage d’IL10 en cas de doute sur une reprise évolutive.

En cas de rechute on pourra reprendre le traitement d’induction. (cf shéma)

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Surveillance d’une localisation IO traitée par IVT

Dosage IL10 avant traitement et examen clinique

Induction IVT 400 µg x 2/semaine x 4 semaines

IL10 post induction

IL10 post >= baseline IL10<50% baseline IL10< 10pg/ml

IVT 1x/semaine x 4 semaines

Réevaluation IL10

résistance Arrêt dutraitement

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Arrêt de la surveillance

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