28
PENGARUH GASTRIC BANDING TERHADAP PENURUNAN BERAT BADAN MELALUI VEGF, LEPTIN, ADIPONEKTIN PADA OBESITAS Oleh : Dr. dr. Koernia Swa Oetomo, SpB, FINACS Email : [email protected] RUMAH SAKIT UMUM HAJI SURABAYA BAGIAN BEDAH Januari 2013 1

Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Makalah ini berisi tentang penelitian pengaruh gastric banding (bariatric surgery) terhadap angiogenesis jaringan adiposa pada individu obesitas. oleh Dr. dr. Koernia Swa Oetomo, SpB, FINACS SMF Ilmu Bedah RSU Haji Surabaya

Citation preview

Page 1: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

PENGARUH GASTRIC BANDING TERHADAP PENURUNAN BERAT BADAN MELALUI VEGF, LEPTIN, ADIPONEKTIN

PADA OBESITAS

Oleh :

Dr. dr. Koernia Swa Oetomo, SpB, FINACS

Email : [email protected]

RUMAH SAKIT UMUM HAJI SURABAYABAGIAN BEDAH

Januari 2013

1

Page 2: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

Abstrak

Obesitas (kegemukan) adalah ketidakseimbangan jumlah makanan yang masuk dibanding dengan pengeluaran energi oleh tubuh dan terjadi penimbunan jaringan adipose yang berlebihan. Menurut WHO lebih dari 1 milyard penduduk dunia mengalami overweight dan paling sedikit 300 juta penduduk mengalami obesitas. Angiogenesis merupakan proses pembentukan pembuluh darah baru yang sangat penting untuk pertumbuhan jaringan, perbaikan dan ekspansi seperti pada jaringan adipose. Pada lemak coklat (BAT), mempunyai jaringan vaskularisai paling banyak dalam tubuh, karena setiap adipose dikelilingi oleh kapiler. Angiogenesis berperan penting untuk adipogenesis dan obesitas. Inhibitor angiogenesis endogen seperti angiostatin dan endostatin telah terbukti mengurangi berat badan tikus obes. Selain itu, angiogenesis inhibitor seperti TNP-470 dan VEGFR2-spesifik inhibitor telah menunjukkan pencegahan progresifitas obesitas pada model tikus genetik dan studi berdasarkan diet tinggi lemak. Tujuan bariatric surgery adalah melakukan tindakan operasi bypass pada gaster atau jejunum, ileum atau mengikat gaster pada penderita obesitas dengan BMI ≥ 40 sehingga terjadi penurunan berat badan dengan resiko dan masalah medis yang minimal. Bariatric surgery mengurangi biomarker inflamasi karena itu mungkin melalui mekanisme risiko kardiovaskular dapat menguntungkan untuk mengurangi angka kejadian iskemik, inflamasi dan kematian (Arslan et al, 2007). Pada operasi bariatrik, asupan makanan berkurang dan terjadi malabsorpsi yang berakibat terjadinya penurunan berat badan dan perbaikan komorbiditas obesitas. Sampai saat ini belum ada penelitian tentang pengaruh gastric banding (bariatric surgery) terhadap angiogenesis jaringan adiposa pada individu obesitas.

Kata Kunci : obesitas, angiogenesis, gastric banding

2

Page 3: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

Pendahuluan

Obesitas (kegemukan) adalah ketidakseimbangan jumlah makanan yang masuk dibanding

dengan pengeluaran energi oleh tubuh dan terjadi penimbunan jaringan adipose yang berlebihan

(Harris, 2012). Menurut WHO lebih dari 1 milyard penduduk dunia mengalami overweight dan

paling sedikit 300 juta penduduk mengalami obesitas. Di Asia, prevalensi obesitas di Korea

Selatan 20,5 % overweight dan 1,5% obes, di Thailand 16% overweight dan 4% obes, di China

12% pada laki-laki overweight dan 14,4% pada perempuan Inoue (2012). Menurut Misra dan

Khurana, 2008 bahwa prevalensi obesitas BMI ≥ 30 di Albania laki-laki sekitar 22,8 %, wanita

35,6%. Data tentang obesitas di Indonesia belum bisa menggambarkan prevalensi obesitas

seluruh penduduk, akan tetapi data obesitas pada orang dewasa yang tinggal di ibukota propinsi

seluruh Indonesia cukup untuk menjadi perhatian kita. Survei nasional yang dilakukan pada

tahun 2008 di ibukota seluruh propinsi Indonesia menunjukkan bahwa 8,1% penduduk laki-laki

dewasa (≥18 tahun) mengalami overweight (BMI 25-27) dan 6,8% mengalami obesitas, 10,5%

penduduk wanita dewasa mengalami overweight dan 13,5% mengalami obesitas. Pada kelompok

umur 40-49 tahun overweight maupun obesitas mencapai puncaknya yaitu masing-masing 24,4%

dan 23% pada laki-laki dan 30,4% dan 43% pada wanita (Depkes, 2009). Obesitas merupakan

gangguan metabolisme kompleks dan meningkatkan resiko terjadinya penyakit seperti Diabetes

mellitus tipe II, hipertensi, kardiovaskuler, stroke, kanker kolorektal, kanker payudara dan

kanker prostat. Penderita obesitas semua usia cenderung mengalami psikologis dan sosial seperti

depresi dan rendah diri. Untuk itu diperlukan terapi obesitas seperti terapi non farmakologis

berupa perubahan pola hidup dan olah raga, terapi farmakologis berupa penghambatan

angiogenesis (medikamentosa) serta terapi bariatric surgery (Cao, 2010).

Angiogenesis merupakan proses pembentukan pembuluh darah baru yang sangat penting

untuk pertumbuhan jaringan, perbaikan dan ekspansi seperti pada jaringan adipose. Pada lemak

coklat (BAT), mempunyai jaringan vaskularisai paling banyak dalam tubuh, karena setiap

adipose dikelilingi oleh kapiler. Angiogenesis berperan penting untuk adipogenesis dan obesitas.

Mekanisme molekuler angiogenesis jaringan sehat dan patologis diakibatkan karena

ketidakseimbangan produksi faktor angiogenik dan penghambatannya, termasuk pertumbuhan

endotel vaskular Faktor A (VEGFA), faktor pertumbuhan fibroblast (FGF), adiponectin and

thrombospondin 1 (Nyberg, 2005). Peran kunci dari pembuluh darah dalam modulasi

3

Page 4: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

adipogenesis dan terjadinya obesitas belum banyak diketahui (Cao, 2007) Dalam jaringan

adiposa, pembuluh angiogenik berkontribusi dalam mekanisme adipogenesis.

Bariatric surgery mengurangi biomarker inflamasi karena itu mungkin melalui

mekanisme risiko kardiovaskular dapat menguntungkan untuk mengurangi angka kejadian

iskemik, inflamasi dan kematian (Arslan et al, 2007). Pada operasi bariatrik, asupan makanan

berkurang dan terjadi malabsorpsi yang berakibat terjadinya penurunan berat badan dan

perbaikan komorbiditas obesitas. Pada penelitian observasional, 4000 subyek obesitas yang

menjalani operasi bariatrik dibandingkan dengan kontrol medikamentosa menunjukkan

penurunan berat badan setelah 10 tahun sebesar 16,1% dibandingkan dengan 1,6% pada

kelompok kontrol. Pada kelompok bedah terjadi penurunan risiko diabetes mellitus,

hipertrigliseridemia, dan hipertensi. Akan tetapi mekanisme perubahan ini masih belum

diketahui secara jelas. Sampai saat ini belum ada penelitian tentang pengaruh gastric banding

(bariatric surgery) terhadap angiogenesis jaringan adiposa pada individu obesitas.

Tinjauan Pustaka

Etiologi, Epidemiologi dan Patofisiologi Obesitas

Obesitas atau kegemukan adalah ketidakseimbangan jumlah makanan yang masuk

dibanding dengan pengeluaran energi oleh tubuh. Obesitas juga sering didefinisikan sebagai

kondisi abnormal atau kelebihan lemak yang serius dalam jaringan adiposa sehingga menggangu

kesehatan. Obesitas terjadi bila asupan energi melebihi penggunaannya sebagai akibat perubahan

genetik maupun lingkungan. Proses biokimiawi dalam tubuh menentukan rasa kenyang dan

lapar, termasuk pemilihan macam makanan, selera dan frekwensi makan seseorang. Kondisi dan

aktifitas menyimpanan kelebihan energi di jaringan adiposit dikomunikasikan ke sistem saraf

sentral melalui mediator leptin dan sinyal-sinyal lain. Menurut WHO 1985, klasifikasi obesitas

ditentukan berdasarkan BMI ≥30 untuk laki-laki dan ≥28,6 untuk perempuan. Kemudian

dikembangkan dengan BMI ≥ 25 untuk berat badan lebih “over weight” dan BMI ≥ 30 sebagai

obese. Prevalensi obesitas semakin meningkat dari tahun ke tahun baik di negara maju seperti

Amerika Serikat yaitu Black non-Hispanik (44,1%, 37,3% untuk laki-laki, 49,6% atau

perempuan), diikuti oleh Hispanik (38,7%, 34,3%, 43,0%), dan Putih non-Hispanik (32,4%, 31,9

%, 33,0%), Eropa (Yunani, laki-laki 28%, wanita 27% dan Turki, laki-laki 27,6%, wanita

27,6%), sebagian Asia (Samoa, laki-laki, 48,7%, wanita, 68%) dan negara berkembang seperti

4

Page 5: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

Indonesia (laki-laki 24,4%, wanita 43%). Di Amerika, tingginya angka prevalensi tersebut

menyebabkan peningkatan mortalitas sekitar 20-40% baik pada pria maupun wanita dengan

kelebihan berat badan dan risiko kematian meningkat 3 kali lipat pada penderita obesitas

BMI≥30. Di Kanada, angka kematian selama 12 tahun untuk underweight (BMI <18,5; dengan

relative risk (RR) = 1,73, P <0,001) dan obesitas kelas II + (BMI> 35; RR = 1,36, P < 0,05).

Overweight (BMI 25 sampai <30) dikaitkan dengan risiko kematian menurun secara signifikan

(RR = 0,83, P <0,05), obesitas kelas I (BMI 30-35; RR = 0,95, P> 0,05). Morbiditas karena

obesitas mempunyai faktor resiko terjadinya penyakit sindroma metabolik seperti diabetes

mellitus (64% pada laki-laki dan 77% pada wanita), gagal ginjal (30 – 34,9%), penyakit jantung

koroner, hipertensi dan hiperlipidemia. Obesitas disebabkan karena multifaktorial seperti diet,

pola hidup, genetik, iatrogenik, agen infeksi, faktor endokrin dan polutan. Secara patofisiologi,

obesitas ditentukan melalui adipogenesis yang diperantarai oleh tiga molekul transkripsi PPAR,

SREBP-1 dan C/EBP. Secara patofisiologi, obesitas ditentukan melalui adipogenesis yang

diperantarai oleh tiga molekul transkripsi PPAR, SREBP-1 dan C/EBP. Leptin merupakan

adipositokin yang berperan penting dalam neuroendokrinologi dan juga berperan dalam

sindroma metabolik. Hormon dan sitokin yang terlibat dalam regulasi energi sebagian

dikeluarkan oleh adiposit, antara lain leptin, resistin, adiponektin, TNF-α, PAI-1, IL-1, IL-6 dan

hormon estrogen serta testoteron. Apabila tidak terjadi keseimbangan energi dengan asupan

makanan maka akan menyebabkan disfungsi adiposit sehingga inilah yang melatarbelakangi

timbulnya adiposopati.

Adiposopati ("lemak sakit") didefinisikan sebagai perubahan patogenisitas anatomi

jaringan adiposa yang terjadi karena tidak ada keseimbangan kalori, sehingga menghasilkan

respon patofisiologi endokrin dan kekebalan yang dapat menyebabkan penyakit metabolik.

Adiposopati dapat mempengaruhi gangguan adipogenesis, patogenesis distribusi lemak,

gangguan metabolisme gizi (seperti peningkatan pelepasan asam lemak bebas [FFA]),

abnormalitas aktivitas jaringan adiposa, peningkatan peradangan dan disfungsional interaksi

patologis dengan sistem organ tubuh lainnya. Disfungsi adipocyte menyebabkan aterosklerosis

(ICAM-1, platelet). Peningkatan kadar interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-a (TNF-a), dan

kehadiran resistensi insulin mengakibatkan penurunan produksi dan ketersediaan endotel oksida

nitrat sintase mengakibatkan disfungsi endotel. disfungsi adiposit mempengaruhi resistensi

insulinTNF, IL-6 dan FFA menginduksi fosforilasi serin pada reseptor insulin substrate-1 dan

5

Page 6: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

insulin reseptor 2 dimana menurunkan protein insulin receptor substrate melalui reseptor insulin

dan penghambatan aktivitas autofosforilasi reseptor insulin. Pada operasi bariatrik, asupan

makanan berkurang dan terjadi malabsorpsi yang berakibat terjadinya penurunan berat badan dan

perbaikan komorbiditas obesitas. Pada terapi medicamentosa untuk mengurangi resiko operasi

yang invasive hasilnya kurang memuaskan dalam jangka waktu yang panjang.

Angiogenesis jaringan adipose sebagai target terapi obesitas dan sindroma metabolik

Manajemen obesitas non-farmakologis termasuk perubahan gaya hidup dan latihan fisik,

dianjurkan sebagai pengobatan lini pertama, bariatric surgery merupakan alternatif pilihan untuk

mengurangi obesitas. Akan tetapi bariatric surgery masih bisa menimbulkan kegagalan untuk itu

diperlukan cara lain dengan obat-obat yang efektif untuk pengobatan obesitas dan gangguan

metabolic terkait. Maka dikembangkan teori angiogenesis untuk pengobatan tersebut.

Angiogenesis merupakan proses pembentukan pembuluh darah baru yang sangat penting

untuk pertumbuhan jaringan, perbaikan dan ekspansi seperti pada jaringan adipose. Pada lemak

coklat (BAT), mempunyai jaringan vaskularisai paling banyak dalam tubuh, karena setiap

adipose dikelilingi oleh kapiler. Angiogenesis berperan penting untuk adipogenesis dan obesitas.

Mekanisme molekuler angiogenesis jaringan sehat dan patologis diakibatkan karena

ketidakseimbangan produksi faktor angiogenik dan penghambatannya, termasuk pertumbuhan

endotel vaskular Faktor A (VEGFA), faktor pertumbuhan fibroblast (FGF), adiponectin and

thrombospondin 1 (Nyberg, 2005). Obat anti-angiogenik bekerja menghambat jalur VEGFA

yang merupakan kunci pertama terapi pada berbagai pada manusia (Nyber et al, 2005; Hurwitz

et al, 2005 pada semua obesitas akan mengalami ganguan seperti komplikasi diabetes, gangguan

kardiovaskuler dan keganasan. Diduga ini berhubungan dengan angiogenesis patologis (Gariano

et al, 2005). Perlakuan terhadap modulasi angiogenesis dapat menjadi pemikiran pengobatan

karena jaringan adipose merupakan salah satu jaringan yang besar di tubuh maka diperlukan

target terapi angiogenesis yang efektif. Mungkin diperlukan angiogenesis modulator sistemik.

Fungsi Vaskular dalam jaringan adiposa

Peran kunci dari pembuluh darah dalam modulasi adipogenesis dan terjadinya obesitas

belum banyak diketahui (Cao, 2007) Dalam jaringan adiposa, pembuluh angiogenik

berkontribusi dalam mekanisme adipogenesis (Gambar 1).

6

Page 7: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

Pertama, penyediaan nutrisi dan oksigen dalam darah, adipocytes, terjadi seperti di

jaringan dalam tubuh. Secara khusus, peningkatan perfusi vas-cular pada BAT lebih dapat

meningkatan metabolisme yang dimodulasi oleh oksigen untuk pembakaran.

Kedua, pembuluh darah menyediakan plasma dimana dapat meningkatkan factor

pertumbuhan dan sitokin sehingga menstimulasi jalur pertumbuhan dan mekanisme jaringan

adipose serta sinyal-sinyal fisiologis tetap berfungsi.

Ketiga, pembuluh darah menyediakan sirkulasi stem cell yang berasal dari bone marrow

dan jaringan yang lain. Dan ini semua dapat mendiferensiasi preadiposit menjadi adiposit dan sel

vaskuler. Keempat, pembuluh darah menfasilitasi infiltrasi monosit dan neutrophil ke dalam

jaringan adipose. Hal ini menimbulkan proses inflamasi (Hotamisligil, 2006; Powell, 2007).

Gambar 1. Fungsi pembuluh darah jaringan adiposa. Hasil dari pembuluh darah dalam jaringan adiposa menyediakan oksigen, nutrisi, faktor pertumbuhan (GFS), hormon, sel-sel inflamasi (IC) dan sumsum tulang yang diturunkan sel batang mesenchymal (BM-MSC) untuk menjaga fungsi homeostatik adipocytes dan memperluas jaringan adiposa. Adiposa jaringan pembuluh darah juga menghapus produk metabolisme dari adipocytes. Dalam sirkulasi, sumsum tulang yang diturunkan IC, BM-MSC dan sel

7

Page 8: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

progenitor endotel (EPCs) secara aktif berpartisipasi dalam adipogenesis dan angiogenesis. Sel endotel dalam pembuluh angiogenik menghasilkan faktor pertumbuhan dan adipokines untuk mempertahankan fungsi homeostatik dan memperluas jaringan adiposa. Sel perivaskular seperti pericytes (PC) dapat berdiferensiasi menjadi preadipocytes jaringan adiposa putih yang menjadi adipocytes. Adipocytes juga memproduksi faktor angiogenik dan adipokines yang menginduksi angiogenesis

Kelima, sel endotel yang teraktifasi dalam jaringan angiogenik menghasilkan beberapa

factor pertumbuhan dan sitokin yang saling berhubungan dengan adiposit secara parakrin yang

mendorong pertumbuhan dan ekspansi sel (Cao, 2007).

Keenam,sebuah penelitian terbaru menunjukkan bahwa sel-sel mural termasuk pericytes

vaskular memiliki gambaran stem cell dan dapat berdiferensiasi dari preadipocytes menjadi

adipocytes (Tang, 2008). Gambaran plastisitas pericytes akan meningkatkan kompleksitas

interaksi antara pembuluh darah dan adiposa.

Ketujuh, pembuluh darah angiogenik akan mengeluarkan sisa produk dari jaringan

adiposa terutama pada BAT aktif secara metabolik, hal ini penting karena berhubungan dengan

penyediaan nutrisi dan oksigen.

Kedelapan, studi terbaru menunjukkan bahwa jaringan pembuluh darah adiposa terdiri

dari microvessels yang berperan besar dalam menentukan efek lokal atau sistemik adipokines.

Hipervaskularisai dari jaringan adiposa mungkin juga berkontribusi mempercepat proses

angiogenesis patologis di jaringan dan organ lainnya.

Pada jaringan adiposa dewasa merupakan salah satu dari. Pembuluh darah tersebut

mungkin memiliki peran kausal dalam menentukan pertumbuhan adipocyte, regresi dan fungsi

fisiologis dengan mengendalikan jumlah microvessels dan melalui perbaikan pembuluh darah

yang ada. Misalnya, remodelling vaskular dapat mengubah perfusi darah, dan mengendalikan

jumlah dan ukuran adipocytes, memimpin ekspansi atau penyusutan depo lemak. Perubahan

massa jaringan adiposa akan mengubah fungsi adiposit dalam kaitannya dengan sinyal endokrin

dan metabolisme, serta sekresi faktor proangiogenik. Ekspresi adipokines antara lain leptin dan

adiponektin yang baik secara positif maupun negatif berkorelasi dengan massa adiposa

(Yamauchi et al, 2003).

Demikian pula, adiposit dapat berkomunikasi secara langsung dengan sel endotel dengan

memproduksi faktor proangiogenik dan sitokin, yang menentukan pertumbuhan dan

remodellingb pembuluh darah. Sebaliknya interaksi antara sel endotel dan adiposit menimbulkan

disfungsi adiposity yang berdampak pada sistem jaringan lain. Misalnya disfungsi endotel di

8

Page 9: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

penderita obesitas mempengaruhi pengembangan dan progresifitas diabetes tipe 2 (Jansson,

2007).

Fungsional perubahan dari endotelium pembuluh darah di jaringan adiposa termasuk

gangguan vasodilatasi, kapasitas perubahan angiogenik, hipoksia yang diinduksi angiogenik dan

peradangan yang disebabkan kerusakan vaskular (Bakker et al, 2009). Gangguan fungsi-fungsi

pembuluh darah dalam jaringan adiposa dapat menyebabkan perubahan metabolisme lipid dan

progresifitas resistensi insulin (Jansson, 2007). Sebaliknya, adipokines diproduksi dengan

memperluas jaringan adiposa menyebabkan disfungsi endotel (Goldberg, 2009). Disfungsi

endotel pada obesitas mempengaruhi beberapa jaringan dan organ yang terkait dengan gangguan

kardiovaskuler, penyakit diabetes dan kanker (Rutkowski, 2009).

Dengan demikian, normalisasi fungsi endotel dalam jaringan adiposa dari penderita

obesitas adalah pendekatan penting untuk pencegahan dan pengobatan banyak penyakit manusia.

Modulator Angiogenik

Untuk beradaptasi dengan perubahan dalam ukuran dan tingkat metabolisme depot

adiposa, pembuluh darah adiposa membutuhkan regulasi konstan oleh beberapa modulator

angiogenik dalam metabolik jaringan adiposa. Pemeliharaan pembuluh darah tersebut

dipergunakan untuk kelangsungan hidup sel endotel. Adipokines, termasuk leptin, resistin-dan

visfatin berfungsi untuk memodulasi angiogenik dan vaskular (Cao, 2007) (Gambar 2).

9

Page 10: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

Gambar 2. Mekanisme dan mediator molekuler pada angiogenesis jaringan adipose. Adiposity, sel stromal adipose dan sel inflamasi menghasilkan factor angiogenik, adipokin dan sitokin yang menstimulasi angiogenesis. Adiposit juga menghasilkan inhibitor angiogenesis yang menekan pertumbuhan pembuluh darah. Interaksi timbal balik faktor angiogenik berbagai lingkungan adiposa mungkin menyebabkan sinergisme angiogenik. Leptin multifungsi menekan asupan makanan melalui sistem saraf pusat (SSP) dan lokal merangsang angiogenesis dalam jaringan adiposa. ANG2, angiotensin 2; GM-CSF, granulocyte–macrophage colony-stimulating factor; HGF, hepato-cyte growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL, interleukin; LTA, lymphotoxin-α(also known as TNFβ); MMP, matrix metalloproteinase; PLGF, placental growth factor; SDF1, stromal cell-derived factor 1; TGFβ, transforming growth factor-β; TNF, tumour necrosis factor; VEGF, vascular endothelial growth factor.

10

Page 11: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

Adipokines Angiogenik dan klasik Angio-genic faktor seperti VEGFA dan FGF dapat

sinergis menginduksi angiogenesis (Cao, 2001). Leptin mungkin juga upregulate ekspresi

VEGFA dan secara sinergis menginduksi angio-genesis (Aleffi et al, 2005) . Selain itu, lipid

adipocyte tertentu seperti monobutyrin menginduksi angio-genesis (Cao, 2010). Jaringan adiposa

juga memproduksi beberapa inhibitor angiogenesis endogen untuk mencegah neovaskularisasi

lanjut, termasuk thrombospondin 1 dan plasminogen activator inhibitor (Brakenhielm et al,

2004; Voros et al, 2005). Adiponektin juga memiliki telah digambarkan sebagai inhibitor

angiogenesis endogen meskipun juga telah dilaporkan memiliki pro-angiogenik aktivitas

(Landskroner et al, 2009).

Angiogenesis sebagai terapi obesitas.

Hipotesis asli angiogenesis bisa menjadi target untuk terapi obesitas merupakan dasar

pengetahuan bahwa perluasan dan pertumbuhan jaringan adiposa putih (WAT) tergantung pada

angiogenesis. Dengan demikian, seperti yang telah terbukti untuk pertumbuhan tumor,

penghambatan angiogenesis jaringan adiposa dapat menghambat pertumbuhan WAT dan

perkembangan obesitas. Memang, inhibitor angiogenesis endogen seperti angiostatin dan

endostatin telah terbukti mengurangi berat badan tikus obes (Rupnick et al, 2002). Selain itu,

angiogenesis inhibitor seperti TNP-470 dan VEGFR2-spesifik inhibitor telah menunjukkan

pencegahan progresifitas obesitas pada model tikus genetik dan studi berdasarkan diet tinggi

lemak (Fukumura et al, 2003; Torre et al, 2008) (Tabel 1).

11

Page 12: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

Tabel. 1. Pengaruh anti obesitas terhadap modulator angiogenesis pada beberapa model binatang

EGCG, epigallocatechin-3-gallate; HFD, high-fat diet; ND, not determined; PLGF, placental growth factor; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor (Ouchi et al, 2004).

Penghambatan angiogenesis spesifik di pertumbuhan jaringan adiposa dan penurunan

berat badan dari tikus obesitas berhubungan dengan penurunan kepadatan pembuluh darah dan

apoptosis sel endotel (Tam et al, 2009). Peranan TNP-470 dapat mengurangi asupan makanan.

Inhibitor angiogenesis tampaknya secara khusus menargetkan sel-sel endotel vaskular. Sel

endotel kapiler sangat sensitif terhadap inhibitor angiogenesis seperti TNP-470, sedangkan

preadipocytes tetap sensitif. Aktivitas anti-obesitas yang berfungsi sebagai penghambatan

angiogenesis seperti CKD-732 analog dengan TNP-470 (Kim et al, 2007). Meskipun TNP-470

dianggap sebagai inhibitor angiogenesis selektif, memiliki non-vaskular efek seperti

neurotoksisitas dapat mempengaruhi asupan makanan dan berat badan. Dengan demikian,

mekanisme yang tepat yang mendasari aktivitas anti-obesitas dari TNP-470 masih belum jelas

dan perlu penelitian lebih lanjut. Pendekatan ini juga memiliki anti-obesitas kegiatan

subyek manusia. Target potensial lain adalah peroxymal proliferator activating receptor (PPAR)

yang, ketika diaktifkan, menginduksi angiogenesis di jaringan adiposa (Piqueras et al, 2007).

12

Page 13: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

Sebagai contoh, rosiglitazone thiazolidinedione adalah activator PPAR yang merangsang

angiogenesis jaringan adiposa dengan tingkat ekspresi meningkatnya VEGFA, VEGFB dan

angiopoietin-related protein 4, akan mempercepat pertumbuhan jaringan adiposa. Selain inhibitor

angiogenesis yang spesifik, banyak modulator angiogenesis nonspesifik yang telah diuji dalam

model obesitas (Demeulemeester et al, 2005) (Tabel 1).

Leptin. Hasil penelitian pada sebagian besar molekul telah diuji dengan konsep anti-

angiogenesis untuk tetapi obesitas. Melalui sistem umpan balik negatif, kerja leptin pada target

neuron di hipotalamus untuk membatasi makan yang berlebih dan obesitas. Leptin dapat

menginduksi angiogenesis, diduga berkontribusi positif untuk perkembangan jaringan adiposa.

Pada manusia obesitas genetik membawa mutasi homozigot pada gen leptin. Pemberian

rekombinan leptin berhasil mengurangi berat badan diduga karena aktivitas angiogeniknya (El

Haschimi et al, 2000). Oleh karena itu, pemberian leptin tidak berpengaruh pada asupan

makanan atau berat badan. Meskipun penghambatan angiogenesis jaringan adiposa semula

diusulkan sebagai sarana untuk mengobati obesitas, konsep ini kini telah ditantang oleh paradoks

bahwa pengeluaran energi juga mungkin memerlukan angiogenesis (Cao, 2010). Hal ini terutama

berlaku untuk pengembangan BAT untuk perlindungan terhadap obesitas. Oleh karena itu, tidak

pasti apakah positif atau negatif modulator angiogenesis dapat digunakan untuk mengobati

obesitas. Berdasarkan temuan praklinis dan klinis yang terbatas, tampaknya bahwa pemberian

modulator angiogenesis harus tergantung pada status metabolik dari jaringan adiposa dari

individu tertentu (gambar 4).

13

Page 14: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

Gambar 4. Hubungan antara angiogenesis dan metabolisme di jaringan lemak putih dan brown. A. Dalam jaringan lemak putih, angiogenesis mungkin memfasilitasi proses adipogenesis, mengarah ke progresifisitas dari obesitas. Sebuah situasi yang analog kan menumpuk bahan Dibakar dalam tungku kayu gelap, mengakibatkan peningkatan dalam total massa. B. Dalam jaringan adiposa coklat aktif secara metabolik, angiogenesis aktif dapat memfasilitasi energi pengeluaran dan meningkatkan tingkat metabolisme, yang mengarah ke fenotipe ramping. Demikian pula, penambahan oksigen dan bahan yang mudah terbakar akan mempercepat pembakaran dan mengarah ke penurunan total massa tubuh.

Metabolisme jaringan adiposa aktif (yaitu, BAT) akan memiliki pengeluaran yang lebih

besar dari energi jika pasokan pembuluh angiogenik meningkat. Sebaliknya, dalam metabolisme

14

Page 15: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

penderita obesitas diam dengan jumlah besar WAT, mungkin terapi bermanfaat untuk

menghambat angiogenesis. Populasi ini juga bisa mendapatkan keuntungan dari agen yang

mempromosikan pengembangan BAT, termasuk BAT Angio-genesis, yang mungkin dicapai

melalui pengiriman lokal. Menariknya, kontak yang terlalu lama dingin telah dikaitkan dengan

peningkatan di toko BAT dan aktivitas BAT, yang telah mengusulkan tambahan

mungkin terapi pendekatan.

Pengendalian obesitas dengan bariatric surgery

Tujuan bariatric surgery adalah melakukan tindakan operasi bypass pada gaster atau

jejunum, ileum atau mengikat gaster pada penderita obesitas dengan BMI ≥ 40 sehingga terjadi

penurunan berat badan dengan resiko dan masalah medis yang minimal (Dixon, et al, 2005; De

Jong, et al, 2009). Bariatric surgery mengurangi biomarker inflamasi karena itu mungkin

melalui mekanisme risiko kardiovaskular dapat menguntungkan untuk mengurangi angka

kejadian iskemik, inflamasi dan kematian (Arslan et al, 2007). Pada operasi bariatrik, asupan

makanan berkurang dan terjadi malabsorpsi yang berakibat terjadinya penurunan berat badan dan

perbaikan komorbiditas obesitas. Pada penelitian observasional, 4000 subyek obesitas yang

menjalani operasi bariatrik dibandingkan dengan kontrol medikamentosa menunjukkan

penurunan berat badan setelah 10 tahun sebesar 16,1% dibandingkan dengan 1,6% pada

kelompok kontrol. Pada kelompok bedah terjadi penurunan risiko diabetes mellitus,

hipertrigliseridemia, dan hipertensi. Akan tetapi mekanisme perubahan ini masih belum

diketahui secara jelas.

Kondisi obesitas menyebabkan terjadinya hipertropi dan hyperplasia jaringan adipose

sehingga terjadi perubahan metabolisme sistemik baik secara seluler dan molekuler. Tahap

pertama, akumulasi makrofag dalam jaringan adipose akan mendorong terjadinya inflamasi

lokal. Faktor inflamasi dihasilkan oleh jaringan adipose. Ketika dibandingkan dengan orang

kurus, jaringan adipose pada individu obes menunjukkan TNF- dan IL-6. Jumlah makrofag

pada jaringan adipose juga meningkat seiring terjadinya obesitas dimana makrofag bertindak

sebagai scavenger adiposit yang mengalami apoptosis. Akumulasi makrofag dan inflamasi local

yang beakibat disfungsi metabolic pada obesitas dan terjadi inflamasi sistemik serta

aterosklerosis (Wang dan Nakayam, 2010).

15

Page 16: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

Mekanisme pertama, makrofag menumpuk dalam jaringan adiposa, yang menyebabkan

peradangan lokal. Beberapa faktor proinflamasi diproduksi dalam jaringan adiposa untuk

meningkatkan obesitas. Jaringan adiposa pada orang obesitas menunjukkan ekspresi protein

proinflamasi lebih tinggi, termasuk TNF- dan IL-6 (Bastard et al, 2000; Orea et al, 2010). Pada

makrofag dalam jaringan adiposa juga meningkat dengan kejadian obesitas (Kopp et al, 2005),

dimana makrofag tersebut bertindak sebagai scavenger dari adiposit yang mengalami apoptosis.

Akumulasi makrofag dan inflamasi lokal menyebabkan berbagai disfungsi metabolik yang

berhubungan dengan obesitas, termasuk inflamasi sistemik dan aterosklerosis. Makrofag dalam

jaringan adiposa viseral dapat dikenali saat mengekspresikan dan melepaskan sitokin.

Peradangan kronis terjadi akibat sirkulasi sitokin melalui sistem portal (Kopp et al, 2005).

Sampai saat ini belum banyak penelitian tentang pengaruh gastric banding (bariatric surgery)

terhadap angiogenesis jaringan adiposa pada individu obesitas.

Menurut Torre et al, 2008 mengatakan bahwa dengan bariatric surgery pada pasien

obese dapat menurunkan kadar serum VEGF-A, leptin dan insulin serta meningkatkan

adiponektin secara signifikan.

16

Page 17: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

Daftar Pustaka

adipose tissue development. Biochem. Biophys. Res.Commun. 329, 105–110 Aleffi, S. et al. (2005).Upregulation of proinflammatory and proangiogenic cytokines by leptin in

human hepatic stellate cells. Hepatology 42, 1339–1348 Arslan U, Turkoglu S, Balcioglu S, Tavil Y, Karakan T, Cengel A. (2007). Association between

nonalcoholic fatty liver disease and coronary artery disease. Coron Artery Dis. 18:433– 436Bakker, W., Eringa, E. C., Sipkema, P. & van Hinsbergh, V. W. (2009)..Endothelial dysfunction

and diabetes: roles of hyperglycemia, impaired insulin signaling and obesity. Cell Tissue Res. 335, 165–189

Bastard, J. P., M. Caron, H. Vidal, V. Jan, M. Auclair, C. Vigouroux, J. Luboinski, M. Laville, M. Maachi, P. M. Girard, W. Rozenbaum, P. Levan, and J. Capeau. (2002). Association between altered expression of adipogenic faktor SREBP1 in lipoatrophic adipose tissue from HIV-1-infected patients and abnormal adipocyte differentiation and insulin resistance. Lancet 359:1026-1031.

Brakenhielm, E. et al.(2004). Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 2476–2481

Cao, 2010. Adipose tissue angiogenesis as a therapeutic target for obesity and metabolic diseases.Macmillan Publisher Limited. Vol. 9

Cao, R., Brakenhielm, E., Wahlestedt, C., Thyberg, J. & Cao, Y. (2001)Leptin induces vascular permeability and synergistically stimulates angiogenesis with FGF-2 and VEGF. Proc. Natl Acad. Sci. USA 98, 6390–6395

Cao, Y. (2007)Angiogenesis modulates adipogenesis and obesity. J. Clin. Invest. 117, 2362–2368

De Jong JR, van Ramshorst B, Gooszen HG, Smout AJ, Tiel-Van Buul MM. 2009. Weight loss after laparoscopic adjustable gastric banding is not caused by altered gastric

emptying. Obes Surg. 19(3):287-92. Demeulemeester, D., Collen, D. & Lijnen, H. R. (2005). Effect of matrix metalloproteinase

inhibition on Depkes RI, (2009). Obesitas dan kurang aktivitas fisik menyumbang 30% kanker,

http://www.depkes.go.id. Dixon JB, PoriesWJ, O’Brien PE, Schauer PR& Zimmet P. 2005. Surgery as an effective early

intervention for diabesity: why the reluctance? Diabetes Care. 28 472–474.El Haschimi K., Plerroz DD., Hileman S.M., Bjorback C., Filler J.S., 2000, Two defects

contribute to hypothalamic leptin resistance in mice with diet-induce obesity. J. Clin. Invest. 105: 1827-1832.

Fukumura, D. et al. (2003)Paracrine regulation of angiogenesis and adipocyte differentiation during in vivoadipogenesis. Circ. Res. 93, e88–97

Gariano, R. F. & Gardner , T. W. (2005). Retinal angiogenesis in development and disease. Nature 438, 960–966

Goldberg, R. B. (2009).Cytokine and cytokine-like inflammation markers, endothelial dysfunction, and growth in vivo. Clin. Cancer Res. 15, 3265–3276

17

Page 18: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

Harris, K. Amira Kaass, Genevieve M, and Chieh J.C. 2012. .Is the gut microbiota a new factor contributing to obesity and its metabolic disorders? Hindawi Publishing Corporation Journal of Obesity. Article ID 879151

Hotamisligil, G. S. (2006).Inflammation and metabolic disorders. Nature 444, 860–867 Hurwitz, H. et al. (2004).Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for

metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 350, 2335–2342 Inoue S, Sugiyama T, Takamiya T, Oka K, Owen N, Shimomitsu T. (2012).Television viewing

time is associated with overweight/obesity among older adults, independent of meeting physical activity and health guidelines. J Epidemiol. 22(1):50-6.

Jansson, P. A. (2007).Endothelial dysfunction in insulin resistance and type 2 diabetes. J. Intern. Med. 262, 173–183

Kerbel, R. S. (2008).Tumor angiogenesis. N. Engl. J. Med.358, 2039–2049 Kim, Y. M. et al. (2007).Assessment of the anti-obesity effects of the TNP-470 analog, CKD-

732. J. Mol. Endocrinol.38, 455–465 Kopp H-P, Krzyzanowska K, Möhlig M, Spranger J, Pfeiffer AFH, Schernthaner G. (2005).

Effects of marked weight loss on plasma levels of adiponectin, markers of chronic subclinical inflammation and insulin resistance in morbidly obese women. International Journal of Obesity. 29(7):766–771.

Misra A, (2008). Obesity and metabolic syndrome in developing countries. J Clin Endocrinol Metab 93: S9 –S30

Motzer, R. J. et al. (2007).Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N. Engl. J. Med. 356, 115–124

Nimmi G.S, and George P. (2012). Evaluation of in vivo antioxidant potential of a newly developed polyherbal formulation (PHF) for anti obesity. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine. p.1-7

Nyberg, P., Xie, L. & Kalluri, R. (2005).Endogenous inhibitors of angiogenesis. Cancer Res. 65, 3967–3979

Orea Soler I, Illán Gómez F, Gonzálvez Ortega M, et al. (2010). Soluble intercellular adhesion molecule-1 and C reactive protein after bariatric surgery. Endocrinologia y Nutricion.;57(3):90–94

Ouchi, N. et al. (2004). Adiponectin stimulates angiogenesis by promoting cross-talk between AMP-activated protein kinase and Akt signaling in endothelial cells. J. Biol. Chem. 279, 1304–1309

Piqueras, L. et al. (2007). Activation of PPARβ/δinduces endothelial cell proliferation and angiogenesis.

Powell, K. Obesity: the two faces of fat. Nature 447, 525–527 Rupnick, M. A. et al. (2002). Adipose tissue mass can be regulated through the vasculature. Proc.

Natl Acad. Sci. USA 99, 10730–10735 Rutkowski, J. M., Davis, K. E. & Scherer, P. E. Mechanisms of obesity and related pathologies:

the macro- and microcirculation of adipose tissue. FEBS J. 276, 5738–5746 (2009)Tam, J. et al. (2009).Blockade of VEGFR2 and not VEGFR1 can limit diet-induced fat tissue

expansion: role of local versus bone marrow-derived endothelial cells. PLoS ONE 4, e4974 Tang, W. et al. (2008). White fat progenitor cells reside in the adipose vasculature. Science 322,

583–586 Torre et al, 2008. Effects of weight loss after bariatric surgery for morbid on vascular endothelial

growth factor A, adipocytokines and insulin. J. Clin Endocrinol Metab. 93(11):4276-4281

18

Page 19: Makalah Pengaruh Gastric Banding Terhadap Penurunan Berat Badan Melalui Vegf Leptin, Adiponektin Pada Obesitasdr Dr Koernia Swa Oetomo Spb Finacs 2013

Voros, G. et al. (2005). Modulation of angiogenesis during adipose tissue development in murine models of obesity. Endocrinology 146, 4545–4554

Wang Z, dan Nakayama T. 2010. Inflammation, a link between obesity and cardiovascular disease. Mediator of inflammation. ID535918

Yamauchi, T. et al. (2003).Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature 423, 762–769

19