Maladie hémolytique du nouveau né.

Dr Emmanuel RIGAL Unité d’hématologie transfusionelle

GENEVE Présentation du 13 janvier 2012.

HISTORIQUE

Période d’OBSERVATION :

1939 LEVINE - STETSON : observation : Mary SENO

enfant mort-né + hémolyse transfusionnelle avec sang du mari

1940 LANDSTEINER - WIENER : Cobaye + GR Macaccus rhesus

anticorps agglutinant 85 % des GR humains dits Rh+

1941 LEVINE : érythroblastose fœtale = INCOMPATIBILITE Rh

1941- 45 : Ag Rh = D puis Ag C, E et c et e antithétiques

1945 COOMBS : test de mise en évidence des IgG maternelles sur GR de l ’enfant = diagnostic de l ’ IFME

Période de DESCRIPTION :

-Ictère, Anasarque 1609 Louyse BOURGEOIS -ANASARQUE 1900 SCHRIDDLE -ICTERE Nucléaire 1904 SHMORL -ANEMIE Erythroblastique 1909 ECKLIN -Relation des deux ! Cause ? 1932 DIAMOND -Cause immunologique : anti-HbF 1938 DARROW

Quelques chiffres…

• 10 à 12 % des couples sont Rh D négatif pour la mère et Rh D + pour le père.

• Fréquence des alloimmunisations pour la France , ABO inclus est autour de 4 pour 1000

• MHPN est de 700 par an en France.

• Formes graves: 300 dont 100 avec traitement intra-uterin et 40 à 50 décès.

• 400 formes modérées

EVOLUTION de la MHPN

Avant 1950

- Mortalité infantile / 1 000 : 40 dont 4 par MH anti-D - Mortalité de la MH anti-D (Anasarque/Ictère nucléaire) : 50 %

- Risque d’immunisation anti-D de la femme D- : 13.2 % . si ABO compatible : 16 . si enfant D+ ABO incompatible (1/5) : 2

Progrès constants

- Exsanguino-transfusion 1946 (Wallerstein, ictére nucléaire éradiqué) - Accouchement anticipé provoqué - Dosage de la bilirubine amniotique, transfusion intra-péritonéale - Ponction sang foetal et transfusion intra-vasculaire fœtale, - Progrès de la surveillance fœtale et de la pédiatrie Mortalité de la MH anti-D : 3-5 %

Perspectives

- Suivi des grossesses à risque d’immunisation

- Immunoprophylaxie anti-D

MHPN symptomatiques / Ac en cause

Anticorps fréquence Risque d ’anémie foetale

/1 000

anti-A 2 non

anti-B 1 non

anti-D RH1 0.8 oui à > 15 SA

anti-c RH4 0.1 oui à > 20 SA

anti-E RH3 0.1 rare au 3° trim

anti-K KEL1 0.05 oui à > 15 SA

autres : <0.1

anti-e, Fya, Jka, Kpa, M, U, k exceptionnel

anti-C, Cw, G, Fyb, Jkb, S, s non d ’après Y. Brossard 2001

1

Kpb, Jsa, Jsb Ku PP1PK, Dib, LW, Wra

n MODEREE 50 % < 32 >140 g/L Ictère Survie

n SERIEUSE > 25 > 32 70-140 Prématurité >1 µg Anémie Survie èTransfusion Ictère èPhotothérapie

FORMES cliniques de MHPN Fréquence Titre Hb Clinique Pronostic

n GRAVE < 25 élevé <70 Anasarque èT.I.U

Décès

Anti-D, K : 20 %

Anti- c : 10 % sans traitement

anti-D anti-K anti-c

40 % (22 - 33 SA) , 60 % >33 SA

- constituée en 6 semaines - décès : 2 fois / 3 (1/3 MIU sans anasarque)

Corrélation titre/dosage pondéral.

2-1è Appréciation quantitative des Acs

TITRAGE : reflet des anticorps de forte affinité

DOSAGE PONDERAL (anti-D, anti-c…) : - 2 temps : reflet de la concentration des anticorps (meilleur rendement des Acs de faible affinité) - 1 temps : expression des IgG1 de haute affinité (IgG3 détruites)

Risque moindre si Acs IgG3 et/ou basse affinité

Anti-D = 1 µg/ml pas d’anémie < 32 SA = 4 µg/ml anémie dès 18 SA

Pour anti-D, anti-c Répétition titrage et/ou DP : - toutes les 4 sem. après 3 mois de grossesse si taux initial modéré – toutes les 2-3 sem. si taux initial moyen – toutes les semaines si réactivation – 5 à 10 jours après test invasif (amniocentèse…) anti-K Dosage initial puis tous les mois après 4 mois anti-E Dosage mensuel après 5 mois autres Acs 2 dosages en cours de grossesse

CNRHP 2003

.

ORIGINE DES ALLO AC CONCERNES -Hétéro immunisation ( anti A ou anti B )

-Allo immunisation transfusion ( prévenue par la distribution de CGR iso phénotypes) hémorragie foeto maternelle

-IgG de classe 1 et 3

-Fréquence de l’ IFM dépend de l’age gestationnel : 4% premier trimestre 45 % troisième trimestre

ANTIGENES CONCERNES

- Ag Rh, K, JK, FY

protéines transmembranaires des GR pleinement exprimées chez l’embryon dès 6SA anémie chez fœtus et maladie hémolytique chez NN

- Ag : ABH, P, Lewis carbohydrates pas de risque d’anémie pour fœtus risque faible de maladie hémolytique post natale pour les incompatibilités ABO

OBJECTIFS DU SUIVI DES FEMMES ENCEINTES Dépister la présence d’allo Ac dans la circulation maternelle En cas d’IFM avérée suivre la cinétique des Ac orienter la prise en charge obstétricale des femmes traitement du fœtus et ou du NN Encadrer l’immunoprophylaxie anti D réalisée en cours de grossesse et dans le post-partum chez les femmes Rh D négatif

EPIDEMIOLOGIE - IFM ABO la plus fréquente NN A ou B de mère O pas d’anémie fœtale sévère, risque d’ictère immunisation non évitable - IFM anti D

atteint le second enfant ¼ anémie fœtale sévère avant 34 SA allo immunisation par microhémorragies de sang fœtal Rh D positif chez une mère Rh D négative possibilité d’immunoprophylaxie

- Autres IFM anti C, anti Kell, exceptionnelle pour les autres

= Moyens de détection de l’ ANEMIE FOETALE

Conduite à Tenir : è Abstention (poursuite de la grossesse) è soit ACCOUCHEMENT anticipé (>31 SA) soit TRANSFUSIONS in utero (20-35 SA)

SURVEILLANCE CLINIQUE

ECHOGRAPHIE morphologique = Signes d’anasarque (insuffisance cardiaque anoxique) ENREGISTREMENT Rythme Cardiaque Fœtal MESURE DOPPLER flux sanguin artère cérébrale moyenne depistage de l’anémie à 7g

+ BIOLOGIE . Taux des Ac . Phéno paternel . Antécédents . PLA : dosage bilirubine . PSF : taux Hb

Essais de diminution des Acs maternels : - Echanges plasmatiques – Injections d’IG 1-2g/kg pas,peu efficaces

Doppler cérébral : le Pic Systolique Cérébral de l’artère moyenne cérébrale ( PSC-AMC)

•

• C’est le grand progrès de ces 20 dernières années. Cependant cette mesure relève de la compétence d’un opérateur bien entraîné à ce type d’exploration dans un service rompu à la réalisation de cette exploration.

• L’installation d’une anémie chez le fœtus se traduit par une diminution de la viscosité sanguine et d’une augmentation du débit cardiaque fœtal bien mis en évidence par les analyses par Doppler des flux artériels.

• Au début des années 1990 plusieurs équipes ont cherché à analyser ce flux et à établir une corrélation avec l’anémie chez le fœtus. L’artère moyenne cérébrale (AMC) a été retenue du fait de son accessibilité chez le fœtus et du fait des moindres variabilités dans l’établissement des mesures entre équipes.

• Pour ce faire les opérateurs se réfèrent aux valeurs des PSC-AMC établies en fonction de l’âge gestationnel ( Courbe de MARI) et calculent chez le fœtus la valeur du PSC-AMC en l’exprimant par rapport à la valeur médiane de la population du même âge gestationnel donné par les références publiées. Ils établissent ainsi le « MoM » ( Multiple of Median) du fœtus. Cette valeur est bien corrélée au taux d’hémoglobine fœtal lui aussi exprimé en multiple de la médiane de l’hémoglobine pour l’âge gestationnel du fœtus comme le montre la figure suivante :

• Cette mesure est très fiable entre 16 et 35 SA et doit être répétée trois fois de façon rapprochée pour en assurer la validité .

• Classiquement une valeur du PSC-AMC de plus de 1,5 MoM est le reflet d’une anémie dans 86% des cas. L’anémie est détectable à 7g environ.

Nouveau né

SURVEILLANCE BIOLOGIQUE

- Taux d ’Hb Indication de TRANSFUSION jusqu ’au 4° mois de vie

- Bilirubinémie « PHOTOTHERAPIE

Accouchement soit anticipé provoqué soit spontané

- Ictèrique CLINIQUE : forme - Anémique - Grave (anasarque)

DIAGNOSTIC de MH

- Recherche de l ’ Ag-cible (Groupage, Phénotypage)

- Test à l’AGH direct : Positif (Elution des Ac maternel)

Exsanguino-transfusion

Exsanguino-transfusion (robinet 4 voies)

- Seringue - V.ombilicale - Unité de sang - Rejet

MHPN grave

• RH1=D,

• RH4= c

• KEL1=K

GRAVITE de 285 MHPN selon la spécificité de l’anticorps en cause

Lyon 2000-2007

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

8 0

9 0

1 0 0

a n t i- D a n t i- c a n t i- K a u t r e s

cas

97978585

99

191 anti-D 27 anti-c 18 anti-K 49 autres

2121 5 5 11

sans transfusion : 160

avec transfusion : 106

DécèsDécès : 19: 19

66 6 6 66

36361010

3 3

50.7 %44.5 4.7

50.7 %44.5 4.7

77.7 %18.5 3.7

77.7 %18.5 3.7

33.3 %33.3 33.3

33.3 %33.3 33.3

73.5 %20.4 6.1

73.5 %20.4 6.1

%56.256.2

37.2 37.2

6.66.6

écarts4747--6262

2525-- 5050

2.42.4--13.513.5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

anti-D anti-c anti-K autres

cas

9785

9

191 anti-D 27 anti-c 18 anti-K 49 autres

21 5 1

sans transfusion : 160

avec transfusion : 106

Décès : 19

6 6 6

3610

3

50.7 %44.5 4.7

77.7 %18.5 3.7

33.3 %33.3 33.3

73.5 %20.4 6.1

%56.2

37.2

6.6

écarts47-62

25- 50

2.4-13.5

60 sauvés 40 – 50 décès 5 % mortalité

En 2006 700 MH annuelles en France

400 formes modérées 300 formes sérieuses dont

100 TIU

CAT

• Soit il s’agit d’une situation avec titre de l’anticorps < 16 et un dosage pondéral < 0,8 µg/ml , il convient dès lors de surveiller attentivement l’évolution des anticorps tous les mois puis tous les 15 jours (au-delà de 20 SA).

• Soit la patiente a un titre d’anticorps supérieur à 16 ou un DP > 0,8 il faut confier cette patiente à une équipe spécialisée dotée de l’ensemble des moyens humains et techniques appropriés 24h/24 et 7j/7 car l’évolution peut se faire rapidement vers l’aggravation surtout lorsqu’il s’agit des anticorps anti-RH1 ( D ), KEL1 ( K ) et RH4 ( c) .

CAT thérapeutique

• avant 17 SA : transfusion intrapéritonéale

• entre 17 et 32-34 SA : transfusion ou exsanguino tranfusion par cordocentèse

• après 32-34 SA : naissance de l’enfant et prise en charge par un service de néonatalogie spécialisé.