Maladies Musculaires Et

Myasthenie Grave

Pierre Bourque

Objectifs• 4916 Décrire les tableaux cliniques général et spécifiques des troubles

musculaires. • 4917 Énumérer et décrire les outils de laboratoire servant au diagnostic

d’une myopathie. • 4918 Présenter la classification des maladies musculaires. • 4919 Énoncer les ressemblances et les différences entre les myopathies

inflammatoires.• 4920 Décrire le syndrome de dystrophie musculaire et donner une

classification de ses formes pédiatriques et adultes les plus courantes.• 4921 Revoir la structure et la fonction de la jonction neuromusculaire. • 4922 Exposer le tableau clinique et les caractéristiques de laboratoire des

maladies de la jonction neuromusculaire.• 4923 Présenter la physiopathologie et le traitement de la myasthénie

grave.

4916 Décrire les tableaux cliniques général et spécifiques des troubles musculaires.

Caractéristiques cliniques des maladies musculaires : anamnèse

• Faiblesse (en particulier proximale) – Passage de la position assise à la position debout – Escaliers – Levée des bras au-dessus de la tête

• Fatigabilité (surtout pour maladies de la JNM)• Perte de masse musculaire vs hypertrophie• Crampes , raideur musculaire ou myotonie• Douleur musculaire – relativement peu importante

– Si la plainte principale est la myalgie sans faiblesse, une myopathie est improbable

L’enfant hypotonique

• “Hypotonie/faiblesse” (difficile de séparer tonus et force musculaire en bas âge)– Incapacité de soutenir sa

tête ou de s’asseoir – Retard / Incapacité de

marcher ou de courir normalement

– Déformations du squelette– Diagnostic difficile: chez le

nourrisson l’hypotonie peut être d’origine SNC ou SNP

Evaluation de la force musculaire

• Tonus musculaire, sensibilité, œdème musculaire • ÉVALUATION DE LA FORCE MUSCULAIRE

– Degrés selon le CRM • 0 Pas d’activité musculaire • 1 Contraction intermittente, articulation immobile • 2 Mouvement de l’articulation, mais pas contre la gravité • 3 Mouvement contre la gravité mais non contre une

résistance • 4 Contre une résistance (4- / 40 / 4+)• 5 Force normale

– 0-1-2-3: très grande faiblesse

Muscles oculaires

– Ptosis (muscle releveur)– Muscles extraoculaires (peu de

symptômes si atteinte symétrique)• Diplopie très incommodante si asymétrique

(par exemple myasthénie oculaire)

Ptosis bilatéral, la patiente compense en activant le

muscle frontalPtosis gauche et déviation oculaire: cette patiente voit double

Muscles du visage• Fermeture des yeux (orbiculaire oculi)

– incapacité d’enfouir les cils

• Visage– Sourire transversal, incapacité de siffler,

faiblesse de l’orbiculaire de la bouche

Incapacité de fermer les yeux

Sourire transversalFaiblesse bilatérale légère chez l’enfant

Muscles du cou

• Sternocleidomastoidien: observation, palpation pendant la contraction

• Force des fléchisseurs et extenseurs du cou

Muscles du tronc

• Observer les pectoraux, la position de l’omoplate

Dystrophie de type facioscapulohumérale: atrophie marquée des pectoraux, décollement des omoplates

Membres inférieurs• Ne pas sousestimer la

faiblesse :– Quadriceps, abducteurs et

adducteurs de la hanche, flexion plantaire et extension de la cheville

Atrophie et hypertrophie musculaire

• Atrophie (prévisible !)– Marquée/ sélective dans les cas

de dystrophie musculaire– Plus subtile dans les myopathies

inflammatoires

• Hypertrophie (paradoxale !)– Réelle (tissu musculaire sain)

dans des cas rares de myotonie congénitale.

– Trompeuse (tissu musculaire dystrophique, infiltration graisseuse) dans certaines dystrophies

Dystrophie de Duchenne: atrophie des membres supérieurs, Pseudo- hypertrophie des mollets

4917 Énumérer et décrire les outils de laboratoire servant au diagnostic d’une

myopathie.

Maladies musculaires : examens complémentaires • Enzymes sériques

– CK (muscle strié , cœur)– AST, ALT (muscle, foie) : confusion possible

• CK– Variations normales: ethnique (africains 2x > caucasiens), exercice vigoureux: CK – Indice souvent révélateur de la fragilité musculaire (myosite, plusieurs dystrophies

musculaire, myopathie toxique)• Bilan sanguin pour maladies associées: endocrinien (TSH, cortisol), electrolytes,

anticorps associés aux maladies du collagène, VS• Electromyographie

– Vitesse de conduction: surtout pour les neuropathies– EMG à l’aiguille: permet de distinguer un processus myopathique versus

neurogénique• Biopsie musculaire (centre spécialisé: technique et interprétation) – reste essentielle

pour les myopathies inflammatoires, certaines myopathies héréditaires• Tests génétiques (sang) – appelés à supplanter la biopsie dans le diagnostic des

dystrophies musculaires

Biopsie musculaire

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• Les neurones moteurs déterminent le type de fibre musculaire pour toutes les fibres de leur « unité  motrice »

• Enchevêtrement en mosaique des différentes unités motrices: alternance de fibres musculaires de type différent

Biopsie: processus neurogèneFibres musculaires angulaires, atrophiées par la dénervation

Mosaique normale Regroupement de fibres de même type par réinnervation par

les axones sains

Si cet axone meurt par la suite, il y

aura atrophie du groupe entier

Biopsie musculaire, processus myopathique:Très variable selon la cause !

Changements communs à toute myopathie

Variations excessives du diamètre des fibres

Commun À toute dystrophie musculaire

Perte des fibres, remplacées par tissu conjonctif / adipeux

Changements plus spécifiques, biopsie musculaire

Myopathie inflammatoire

Prolifération lymphocytaire, envahissement et nécrose des

fibres musculaires

Anomalies spécifiques, exemples

BatonnetsMyopathie némaline

Cores centraux

4918 Présenter la classification des maladies musculaires.

Myopathies: Classification1. Acquises

a. Inflammatoire (myosites: PM, DM, corps d’inclusions)b. Endocrine (ex: thyroide, cortisol)c. Toxique (ex:médicamenteuses -statines)d. Maladies systémiques

2. Hereditairesa. Dystrophies musculairesb. Myopathies congénitalesc. Canalopathiesd. Mitochondrialese. Métaboliques (ex: glycogène)

4920 Décrire le syndrome de dystrophie musculaire et donner une classification de ses formes pédiatriques et adultes les plus courantes.

Dystrophies musculaires

• Maladies musculaires progressives, héréditaires• Généralement dûes à des mutations affectant des proteines

structurelles• Hérédité, distribution, progression, très variables selon le type

spécifique• Exemples importants:

– Liés à l’X: Duchenne, Becker– Autosomique dominant : dystrophie myotonique,

fascioscapulohumérale (FSH), oculopharyngée– Autosomique récessif : quelques myopathies des ceintures

(sarcoglycanopathies)

Différentes distributions d’atteinte musculaire dans différentes dystrophies génétiques: la même mutation génétique dans toutes les fibres musculaires

striées … mais une atteinte préférentielle de groupes musculaires !

Proximale > distaleEx: Duchenne

Facio-scapulo-humérale

Distale

Dystrophie musculaire de Duchenne/Becker ("dystrophinopathies")

• DYSTROPHINE : protéine cytosquelettique subsarcolemmique codée par un gène du chromosome X (Xp21.2)

• DMD: “mutations non-sens ” (à trame décalée) – Absence complète de dystrophine – 1/3300 naissances vivantes de mâles

• DMB : “mutations faux-sens” (in-frame) – Anomalie/diminution de la dystrophine– 1/31,000 naissances vivantes de mâles

La dystrophine

Immunofluorescence pour dystrophine

normal Duchenne

Proteine trans-membranaire qui fait le lien entre l’actine (proteine contractiles du muscle) et la sarcolemme (membrane du muscle) et les membranes basales

DM de Duchenne • Apparition des symptômes : deuxième année • Retard du développement moteur

– retard de développement mental ~ 40%• Faiblesse proximale > distale, jambes > bras• Marche sur la pointe des pieds , hypertrophie

du mollet• Abdomen protubérant, lordose, démarche en

canard, Signe de Gowers• Cardiomyopathie dilatée • Fauteuil roulant ~ 12 ans, mort

(cardiorespiratoire)dans la trentaine• Traitement avec type spécifique de stéroides

(réduire l’inflammation secondaire)

Dyst. Duchenne

Lordose lombaire, pseudohypertrophie des

mollets

Manœuvre de Gowers: faiblesse des muscles de la

ceinture pelvienne et cuisses

Signe de Gowers

DM de Duchenne : données de laboratoire

• Taux de CK très élevé (habituellement dans les 1000): souvent 20,000 et +

• Biopsie – Dégénérescence, nécrose des fibres – Régénération – Dystrophine absente aux colorations histochimiques

(diminuée dans la DMBecker)• Test sanguin pour mutation Xp21

– Dépistage prénatal pour grossesses futures de la mère porteuse du gène

Dystrophie Musculaire de Becker`s

• 1/30,000• Début plus tardif (~ 10 ans), déficit moins sévère• Biopsie: dystrophine en quantité réduite • Mort souvent par cardiomyopathie (après 40 ans)

Myotonie

- Suite à une Contraction volontaire du muscle- Suite à une Percussion

Myotonie à la percussion de la

langue !

Myotonie: 2 types de maladies héréditaires bien différents !

• Myotonies congénitales (AD)– Muscle hypertrophiés mais faibles– Maladies non progressives,

espérance de vie normale– Chèvres myotoniques– http://www.youtube.com/watch?

v=we9_CdNPuJg

• Dystrophie myotonique (AD)– D’abord une dystrophie

musculaire (progressive)– Dans laquelle on retrouve ausse le

phénomène de myotonie

Dystrophie myotoniqueLa dystrophie la plus fréquente chez l’adulte • Trouble systémique dû à une expansion des séquences

répétitives d’un trinucléotide dans le gène de la DMPK• AD, avec “anticipation” (+ tôt et + sévère de génération en

génération)• Myotonie

– Préhension, percussion• Faiblesse distale et proximale• Faciès caractéristique : calvitie frontale, ptose, face

allongée, bouche molle, atrophie du SCM• Cataractes, somnolence, défauts de conduction,

insulinorésistance, dysphagie, atrophie testiculaire

Expansion trinucléotidique, 3 générations avec aggravation successiveLe bébé a une forme particulièrement sévère: DM congénitale.

Dystrophie myotonique

Autres Dystrophies Musculaires ADRelativement plus légères / limitées

• Fascio-scapulo-humérale (FSH)– Atteinte sélective du visage,

ceinture scapulaire

• Oculopharyngée– Ptosis, dysphagie, muscles

des ceintures– Fréquence élevée au

Québec !– Début tardif (40-50 ans

4919 Énoncer les ressemblances et les différences entre les myopathies inflammatoires.

Myopathies inflammatoires

• MYOSITES– Polymyosite– Dermatomyosite– Myosite à corps d’inclusion – Myosite infectieuse (virale – influenza, parasitaire-trichinose, etc)

Dermatomyosite / PolymyositeMyopathies proximales sub-aigues / chroniques

• Dermatomyosite– Enfants et adultes– Manifestation cutanées– Vasculopathie Cellules

B/complément– Association avec cancers

(paranéoplasique, 10-20 %)

• Polymyosite– Adultes– Pas la DM sans atteinte cutanée !– Invasion des myocytes par

Lymphocytes T (immunité cellulaire)– Probablement la plus rare

(diagnostics erronés par le passé)

Tableau Commun

- Faiblesse proximale progressive- Peu / pas de douleur- CK très élévés- Inflammation importante , biopsie

Dermatomyosite: manifestations• Érythème héliotrope = violacé (visage, membres)• Papules de Gottron (surface extenseurs)• Calcinose (formes juvéniles surtout)

PM – DM biopsies différentes

DM: atrophie des fibres en périphérie des fascicules musculaires

? Ischémie par vasculopathie

PM: invasion des myocytes par Lymphocytes T

Traitement semblable pour DM / PM

• Stéroides• Autres immunosuppresseurs (methotrexate,

azathioprine)

La plus fréquente des myopathies inflammatoires ! Evolution chronique

Prépondérance Homme(60-75%) Début > 50 ans dans 80%

Se comporte plus comme une dystrophie Ne répond pas aux immunosuppresseurs Aggravation graduelle

Distribution musculaire distincte: Asymmétrique Fléchisseurs des doigts Proximale et distale

Myopathie à corps d’inclusion

42

vacuoles

inclusion

Myopathie à corps d’inclusion

4921 Revoir la structure et la fonction de la jonction neuromusculaire.

4923 Présenter la physiopathologie et le traitement de la myasthénie grave.

Jonction Neuromusculaire1. PA axone moteur2. Entrée de Calcium3. Libération de vésicules Ach4. Ach se lie au récepteurs du muscle5. Entrée graduelle de Na+6. Le potentiel membranaire du

muscle au niveau de la plaque motrice atteint son seuil

7. PA généré (muscle)8. Le PA voyage et activera la

contraction du muscle par l’intermédiaire d’une entrée de Calcium

Qu’est-ce-qu’est la myasthenie grave?

• Myo = muscle• Asthénie = faiblesse• Gravis = sévère ou “grave”

• Meilleure définition Myasthénie auto-immune

– Le système immunitaire attaque par erreur la jonction neuro-musculaire

L’attaque immunitaire est au niveau des récepteurs d’acétylCholine (côté muscle !)

Qui développe la myasthénie grave?

• 1/20,000• Femmes > hommes ( environ 3:2)• Tout âge mais 2 pics particuliers

• Femmes 3ieme decade• Hommes 5ieme decade

• MG se rencontre avec d’autres maladies auto-immunitaires:

• Diabète, thyroidite, anémie pernicieuse

Signes et Symptômes de la MG

• Les symptômes débutent dans 1 des 3 groupes musculaires suivant:– oculaires

• Yeux/paupières• 1/2

– bulbaires• Parler/avaler/mastiquer• 1/4

– Membres et tronc• 1/5

Signes et Symptômes de la MG

• Toute faiblesse myathénique est:– Plus importante en fin de journée or après activité

importante – Améliorée par le repos– Plus sévère dans un environnement chaud– Les fluctuations peuvent se présenter:

• D’heure en heure• De jour en jour• De mois en mois

Symtômes oculaires de la MG

• Ptose– Variable– Asymétrique– Peut alterner d’un oeil a

l’autre

• Diplopie (Double vision)– Légère = vision embrouillée

plutôt que diplopie

Ptose + diplopie !

Symptômes bulbaires de la MG

• Parole– Difficulté à la prononciation (dysarthrie)– Difficulté à parler fort pour des périodes

prolongées.

• figure– Difficulté à sourire (mimique)– “snarl”

• Déglutition• Mastication• Faiblesse des muscles du cou

– muscles extenseurs = Tête lourde et tombe vers l’avant

• respiration

4922 Exposer le tableau clinique et les caractéristiques de laboratoire des maladies de la jonction neuromusculaire.

Au chevet: Test du sac de glace (amélioration de la ptose) Test de Tensilon (edrophonium IV, effet anti-

acetylcholinesterase bref (min): plus d’Ach. , amélioration transitoire.

Tests electrophysiologiques: Stimulation répétitive EMG à fibre unique

Dosage des anticorps anti-ACh recepteur

Diagnostic de la MG

57

i.v. chlorure d’edrophonium (inhibiteur Ach esterase)

test dose (1-2 mg)o Risque de bradycardie, bronchospasme

Reste de la dose jusqu’à 10 mg Recherche d’une amélioration marquée objective

Epreuve Tensilon

Avant Après58

Série de 5 stimulation à 3 hztrains of multiple stimuli Réponse anormale (donc diagnostique) si perte

d’amplitude de > 10 %

Stimulation électrique répétitive: pour démontrer la fatigabilité: perte d’amplitude de la réponse musculaire

1

L’aiguille d’EMG est positionnée de façon à enregistrer les décharges de 2 fibres musculaire de la même unité motrice

On mesure la stabilité (ou l’instabilité = jitter) de la différence entre les potentiels des 2 fibres

Un jitter élevé indique une instabilité au niveau de la jonction neuromusculaire

EMG à fibre unique

normal

increased jitter in MG

60

Anticorps Anti Recepteurs à Ach

• Tres bonne spécificité• (faux pos ++rare)

• Sensitivité faible• 20% seront séronégatifs• 45-50% oculaires seront séronégatives

• Taux pas utile pour définir la sévérite de la condition, suivre l’évolution ou établir un prognostique.

Thymus et MG

• 10% pts avec MG présentent un thymôme – Thymôme: benin– Ordinairement forme plus sévère de MG

• 70% présentent des changements hyperplasiques• Une recherche de thymome est de routine (TDM thorax)

Traitement de la MG

• Symptomatique (effet transitoire)– Anticholinesterase (pyridostigmine PO = mestinon)

• Immunosuppression– Corticosteroides– Azathioprine– Cyclosporine– IVIG– Plasmaphérèse– Etc

• Thymectomie– Dans les cas de thymome, si le risque opératoire est acceptable– Controversé dans les myasthénies sans thymome