Maladies par expansion de polyglutamine Données moléculaires et physiopathologiques

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  • Maladies par expansion de polyglutamine

    Dondes mokulaires et physiopathologiques

    Anne-SophieLebre,AlexisBrice

    Les progres recents realises dans les domaines de la genetique et de la biolo- gie moleculaire ont profondement modifle la connaissance des maladies neurologiques hereditaires. Notamment, une nouvelle classe de mutations a ete impliquee dans une quinzaine daffectlons : il sagit des mutations dynaml- ques ou mutations dites instables dues a lexpansion de trinucleotldes rep&% [7]. Ces trinucleotides rep&% sont polymorphes dans la population g&r&ale, et il existe un seuil de repetitions, variable en fonction du locus considere, au- dela duquel le phenotype se manifeste. Les mutations sont qualifiees dinsta- bles car le nombre de repetitions porte par Iallele pathologique varie souvent au tours de sa transmission a la descendance.

    Deux classes de mutations dynamiques sont d&rites (tab/em 7). La premiere dasse regroupe les expansions generalement de grande taille sit&es dans des regions non codantes de genes qui component des motifs (CGG)n, (CWn, (GAA)n ou (CAG)n. Ce type dexpansions est observe dans le syndrome de IX fragile (FFWXA) et dans le retard mental lie a IX (FRAXE), la dystrophie myotonique de Steinert, les ataxies cerebelleuses SCA8 et 12 (SCA, splnocerebekrr atada) et Iataxie de Friedreich. La deuxieme dasse regroupe les expansions de taille mod&e de trinucleotides CAG ou GCG dans des regions codantes de genes. Ce groupe daffections comporte la maladie de Huntington, Iatrophie dentate rubro-pallido-luysienne, la maladie de Kennedy, cinq formes dataxies cerebel- leuses autosomiques dominantes et la dystrophie musculaire oculo-pharyngk

    Nous nous interesserons ici aux maladies qui impliquent des expansions instables de trinucleotides CAG dont la consequence est une expansion de polyglutamine dans la proteine correspondante (tableau 2). II sagit de mala- dies neurodegeneratives pour lesquelles aucun traitement autre que sympto- matique nest disponible et dont Ievolution est, pour la plupart, irreversible et fatale en 10 a 20 ans. II sagit de maladies de transmission autosomique dominante (sauf la maladie de Kennedy dont la transmission est recessive lice a IX), qui partagent des caracteristiques cliniques communes parmi les- quelles le phenomene danticipation, cest-a-dire un age de debut plus pre- coce et/au une severite accrue de la maladie au tours des generations suc- cessives. Lanticipation resulte du caractere instable de ces mutations. II a ete postule que lexpansion de polyglutamine dans ces proteines entraine un gain de fonction implique dans la mort neuronale, cela par un mecanisme physiopathologlque probablement commun a toutes ces maladies.

  • 48 Les maladies neurc&ghktives

    Tableau 1. Les maladies associ&s h ties expansions de trinucl6otides.

    Maladie Gmeimpliqu6 Modede Nature Locabation transmission du motif@&& de la r+Stim

    Classe 1 : expansions dans des tigions non codantes

    Syndrome du X fragile (FRAXA) FMRl XD CCC 5 non traduit

    Retard mental lie a IX (FRAXE) FMR2 XD CCC 5 non traduit

    Dystrophie myotonique de Steinert (DM) DMPW AD CTG 3 non traduiV5 DMAHP (promoteur)

    Spinocerebellor ataxia 8 (SCAI) SCA8 AD/AR crc non traduit

    Spinocerebellar ataxia 72 (SCAl2) PPPZR28 AD CAC 5 non traduit

    Ataxie de Friedreich (FA) X25 AR CAA intronique

    Classe 2 : expansions dans des @ions codantes

    Maladie de Huntington (MH) IT15

    Atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne 837 (DRPLA)

    Syndrome de Kennedy (SBMA) recepteur aux androgenes

    Spirmerebellar atuxia 1 (SCAl ) 9x1

    SpinocereberrOr ataxia 2 (SCAZ) scA2

    Spinocerebellar ataxia 3/Maladie de MJDl Machado-Joseph (SCA3/MJD)

    Spinocerebellar otaxia 6 (SCA6) CACNAl A

    Spinocerebellar ataxia 7 (SCA7) sCA7

    Dystrophie musculaire oculo-pharyngee PA8P2 (OPMD)

    AD

    AD

    XR

    AD

    AD

    AD

    AD

    AD

    AD

    CAG

    GIG

    CAG

    CAG

    CAG

    CAG

    CAG

    CAG

    CCC

    5 codant

    centrale

    5 codant

    5 codant

    5 codant

    3 codant

    3 codant

    5 codant

    5 codant

    FMR : fragile X mental retardation : DMPK : dysfrophia myotonia protein kinase ; DMAHP : dystrophia myotonia as.sccfafed homeotix protein ; PPP2R2B : sous-unit6 Sgulatri~ de la pro&m phosphatuse PPZA ; IT15 : impor- tant transzri~t 15; CACNAlA : sous-unit6 alA dun canal culcique voltage&pendant de type P/Q ; PABP2 : poly(R)-binding protein 2 : XD : domincmt li6 h lX ; XR : &ce.sit li6 h lX ; AD : autosomique dominant ; AR : autosorrique rbcesif.

    1. Aspects cliniques et neuropathologiques

    1.1. La maladie de Huntington

    La maladie de Huntington (MH) est une affection neurodt$$n&ative de trans- mission autosomique dominante dont la prbalence est elevee en Europe de IOuest (environ 5-l O/l 00 000). Elle se CaractPrise par la prkence de mou- vements anormaux involontaires (syndrome choreique), ainsi que des trou-

  • Maladies pen expansion de polyglutamine 49

    Tableau 2. CuracWstiques des g&es impliqks dans les maladies p expansion de trinuclhotides CAG.

    Gene Locus Alleles All&les Proteine normaux patholo- 23z

    gives de la proteine ruzny cerveaux des mod&s

    post-mortem animaux

    IT15 4~16.3 6-35 36-180 huntingtine C + + VW

    DRPLA 12~13 3-36

    SBMA Xqllql2 7-36

    49-88 atrophine C +

    38-62 rkepteur aux N + androgenes

    ADCA SCAl detypel

    6~23 6-44 39-83 ataxine 1 N + +

    sCA2 12q24,1 13-33 32-200 ataxine 2 C +

    SCA3l 14q32,1 12-40 54-89 ataxine 3 C + + MJD

    ADCA detypeil sCA7 3~12-13 4-35 37-306 ataxine 7 N, C +

    ADCA SCAB 19p13,1 4-18 20/21-33 CACNAlA T detype Ill &inu&aires

    N : nuclikire : C : cytoplasmi~e ; T : tmnsrn embranaire. Pow les sigh ADCA, DRPLA, SBMA, SCA et CACNAl A, void Ggende du tableau I.

    bles cognitifs et psychiatriques. La maladie debute generalement entre 30 et 50 ans, voire tardivement (jusqua la huitieme decennie), et, plus rarement, des Ienfance. Les signes moteurs de debut sont souvent discrets : anomalies des mouvements oculaires, haussement des sourcils, petits mouvements brusques et incontrol& qui se generalisent en choke. Levolution conduit progressivement a une perte dautonomie et a un tableau clinlque tres severe qui associe mouvements choreiques incessants, impossibilite de parler, demence sous-corticale et etat cachectique. Dans environ 50 % des cas, les troubles psychiatriques et/au du comportement precedent Iapparition de la choke. Lexamen neuropathologique revele une perte neuronale qui touche de maniere p&pond&ante les neurones CABAergiques efferents du striatum, et qui est plus importante dans le noyau caude que dans le putamen 1541. Plus tard, le cortex, Ihypothalamus et le cervelet sont aussi touches, avec une atro- phie du volume cerebral pouvant atteindre 20 90.

    1.2. Les a-taxies c&&elleuses autosomiques dominantes

    Les ADCA (autosomu/ domirmt cerebellar utuxiu) constituent un groupe de maladies neurodegeneratives hereditaires cliniquement et genetiquement heterogenes, dont la prevalence est denviron 5/l 00 000. Lataxie apparait generalement vers la troisieme ou la quatrieme decennie. Elle se caracterise

  • 50 Les maladies neurod6chxktives

    par un trouble de la coordination des mouvements dQ a Iatteinte du cervelet et/au de ses afferences et efferences. La direction et Iamplitude des mouve- ments volontaires, ainsi que les contractions musculaires necessaires a Iequi- libre et a la marche, sont perturbees. Lataxie saccompagne generalement dautres signes neurologiques, a Iorigine dune grande heterogeneite clini- que. Ces affections sont dues a une perte neuronale progressive qui touche variablement les noyaux des nerfs craniens bulbo-protuberentiels, les olives bulbaires, les noyaux gris centraux, pontiques et mesencephaliques, le cortex cerebelleux (cellules de Purkinje et cellules des grains) et les noyaux profonds du cervelet [54]. Dans la moelle epiniere, les neurones de la colonne de Clarke et de la come anterieure peuvent etre affect&. Les lesions peuvent egalement toucher des fibres myelinisees telles que les faisceaux ponto-cere- belleux (fibres moussues) et olivo-cerebelleux (fibres grimpantes), ainsi que, dans la moelle, les cordons posterieurs et les faisceaux spino-cerebelleux et pyramidaux. Le tableau clinique peut aller de la simple atrophie cerebello-oli- vaire a des profils beaucoup plus complexes.

    Plusieurs classifications fondles sur des criteres anatomo-pathologiques ont ete proposees mais se sont revelees insatisfaisantes. En 1981, A. Harding a defini une classification clinique simple des ADCA. Deux elements sont constants : le mode de transmission autosomique dominant et la presence dune ataxie c&e- belleuse permanente. En fonction des signes cliniques associes au syndrome drebelleux, la classification de Harding distingue trois types dADCA 1241. Les types I et II peuvent, de facon variable, associer une ophtalmoplegie, une atro- phie optique, une demence, des signes extrapyramidaux et une amyotrophie. Lexistence dune degenerescence pigmentaire de la retine est caracteristique du type II. Le type Ill est caracterise par un syndrome cerebelleux dit * pur * car sans signes associes, de debut generalement tardif (60 ans ou plus).

    1.3. Latrophie de~tato-rubro-pnuidn-luysienne

    Latrophie dentato-rubro-pallido-luysienne (DRPLA, dentafo-rubru/-~u//~do-pallido-luy- sian afropbyj a une prevalence denviron 0,2 a 0,7/l 00 000 au Japon, mais elle est extremement rare en Amerique du Nord et en Europe. Elle a ete rap- prochee des ADCA pour les raisons suivantes :