Managementul pacientului cu mielom multiplu

Conferențiar universitar doctor Horia Bumbea

UMF „Carol Davila” București

2014

Introducere

Mielomul multiplu (MM) este caracterizat prin proliferarea neoplazică a

plasmocitului, care produce o imunoglobulină monoclonală. Această clonă de

plasmocite proliferează în măduva osoasă și produce frecvent distrugerea structurii

osului, producând leziuni osteolitice, osteopenie și/sau fracturi patologice. De

asemenea, frecvent, produce leziuni renale, care pot produce insuficiență renală.

Diagnosticul de MM este suspectat deseori la un pacient care prezintă una sau mai

multe dintre următoarele forme de prezentare clinice:

Dureri osoase cu leziuni litice pe radiografia de rutină sau fractură în os

pathologic.

Creșterea concentrației de proteine totale serice și/sau prezența unei

proteine monoclonale (M) în urină sau ser.

Semne sistemice sau simptome sugestive de malignitate, cum ar fi anemia

fără cauză cunoscută.

Hipercalcemia, care este fie simptomatică (de exemplu, somnolența) sau

descoperită întâmplător.

Insuficiență renală acută, rar asociată cu sindrom nefrotic.

Este important să se facă distincția între MM și alte patologii ale plasmocitelor, în

special pentru a se evalua corect prognosticul și regimul de tratament necesar la un

astfel de pacient, deoarece în unele cazuri nu este nevoie de intervenție terapeutică

imediată. De asemenea, este foarte important să se evalueze pacienții suspectați de

a avea MM în timp util, deoarece o întârziere majoră în diagnosticul de MM se

asociază cu un impact negativ asupra cursului bolii.

Epidemiologie

Mielomul multiplu reprezintă aproximativ 1 la sută dintre toate cazurile de cancer și

puțin mai mult de 10% dintre tumorile maligne hematologice din Statele Unite ale

Americii (SUA). Incidența anuală în SUA este de aproximativ 4 până la 5 la 100.000 de

locuitori. O incidență similară a fost raportată în zona de sud a Regatului Unit și în

Europa, în general, astfel, în Uniunea Europeană, incidenţa MM este 5,72 la 100.000

de persoane, cu aproximativ 27.500 de noi pacienţi diagnosticaţi în fiecare an, iar

aproximativ 70.000 de persoane trăiesc în prezent cu acest diagnostic [Cancer facts

and figures 2012. American Cancer Society; 2012, Altekruse SF, et al, eds. SEER

cancer statistics review, 1975-2008].

Incidența pare să fie stabilă în timp, deși unele rapoarte au sugerat o creștere a

incidenței în timp, acest lucru fiind mai degrabă corelat cu utilizarea tehnicilor

performante de diagnostic.

MM apare indiferent de rasă și în toate zonele geografice, însă s-a observat că

incidența variază în funcție de etnie; incidența la afro-americani și populația de

culoare din Africa este de două până la trei ori mai mare decât la populația

caucaziană. În schimb, riscul este mai mic la asiaticii din Japonia și din Mexic. MM

este, de asemenea, întâlnit mai frecvent la bărbați decât la femei (raport aproximativ

1,4: 1).

În ceea ce privește vârsta pacienților, MM este de regulă o boală a vârstnicului.

Vârsta medie la diagnostic este de 66 de ani; doar 10% și, respectiv, 2% dintre

pacienți sunt mai tineri decât 50 și, respectiv, 40 de ani.

Din punctul de vedere al agregării familiale, se consideră că riscul de a dezvolta MM

este de aproximativ 3,7 ori mai mare pentru persoanele cu un caz de MM la o rudă

de gradul întâi. MM a fost raportat în unele statistici în grupuri de două sau mai

multe rude de gradul întâi, gemeni identici, și la persoane care acoperă trei generații

într-o singură familie, cu o incidență de aproximativ 3 cazuri familiale la 1.000 de

pacienți cu mielom. În ceea ce privește tipul de mielom multiplu, s-a observat același

model monoclonal IgG kappa care a fost prezent în toate cazurile în mai multe

familii.

Etiopatogenie

Criteriul important pentru diagnosticul de mielom multiplu este prezența unei

proteine monoclonale (M) în ser sau urină. Marea majoritate dintre pacienții cu MM

au o proteină-M produsă și secretată de plasmocitele maligne, care poate fi

detectată prin electroforeză de proteine serice și/sau de urină analizată din urina de

24 de ore, și prin imunofixarea lanțurilor ușoare din ser și urină.

Proteina-M prezintă de obicei un singur vârf îngust, în regiunea gama, beta sau alfa-2

pe imaginea de electroforeză a proteinelor sau ca o bandă densă, pe gelul de

agaroză (figura 1). Rar, se pot distinge două proteine M (gamapatie biclonală).

Imunofixarea confirmă prezența unei proteine-M și determină tipul acesteia (figura

2).

Figura 1. Imagine reprezentând analiza de elctroforeză a proteinelor serice în forma

grafică (sus) și pe gel de agaroză, la normal (stânga și gamapatie monoclonală

(dreapta).

Figura 2. Electroforeza de proteine serice (sus) și imunofixare lanțuri ușoare (jos)

într-un caz de mielom multiplu cu IgG și lanț ușor kappa

Plasmocitele sunt celule secretante de imunoglobuline. Plasmocitul malign se poate

prezenta sub mai multe forme, de celulă care produce lanțuri grele de

imunoglobuline, plus lanțuri ușoare, sau lanțuri ușoare libere, de diferite tipuri de

imunoglobulină, sau, în unele cazuri, nu produce proteina-M. Frecvența cu care sunt

întâlnite aceste tipuri secretante de plasmocite maligne în mielomul multiplu este

următoarea:

Tip de secreție monoclonală Procent (%)

IgG 52

IgA 21

Kappa sau lambda (Bence Jones) 16

IgD 2

Biclonal 2

IgM 0,5

Negativ 6,5

Mai frecvent este întâlnit tipul de lanț ușor Kappa, cu un raport de 2 la 1, excepția

fiind întâlnită în mielomul cu IgD, la care lanțurile ușoare lambda sunt mai frecvente.

În modelul tipic, electroforeza proteinelor serice identifică o bandă monoclonală la

peste 80% dintre pacienții cu mielom. Adăugarea analizei de imunofixare a

proteinelor serice crește sensibilitatea la 93%. În cazul în care se efectuează și

electroforeza proteinelor urinare, și imunofixare din urină, sensibilitatea crește peste

97%. Pacienții care nu prezintă proteină M detectabilă prin oricare dintre aceste

teste sunt considerați a avea "mielom non-secretor." Hipogamaglobulinemia poate fi

singura modificare identificată în peste jumătate dintre cazurile de mielom non-

secretor.

Până la 20 % dintre cazurile de mielom sunt caracterizate doar de prezența lanțurilor

ușoare în ser sau urină, fără expresia lanțului greu de imunoglobulină. Acești pacienți

prezintă mielom cu lanțuri ușoare și sunt detectați ușor prin analiza electroforezei și

imunofixarea proteinelor din urină. Incidența insuficienței renale este mult mai mare

în mielomul cu lanțuri ușoare, fiind întâlnită la aproximativ o treime dintre acești

pacienți la diagnostic.

În ceea ce privește mielomul non-secretor, aproximativ 3% dintre pacienții cu MM

nu au proteină-M în ser sau urină la imunofixare în momentul diagnosticului. În

aceste cazuri se poate folosi detecția lanțurilor ușoare libere (free light chains - FLC)

pentru a detecta proteine monoclonale în absența proteinei M. În aproximativ 60 la

sută din pacienții cu mielom care au imunofixarea din ser și urină normale, se pot

identifica lanțurile ușoare libere monoclonale, utilizând testele FLC. Pacienții cu

plasmocite clonale vor avea modificări ale raportului lanțurilor ușoare libere din ser,

care rezultă într-un raport anormal. Pacienții cu mielom care au imunofixare normală

în ser și urină și analiza lanțurilor ușoare libere normală sunt considerați a avea

mielom non-secretor. Dintre aceștia, majoritatea (85%) au proteină-M care poate fi

detectată în citoplasma plasmocitelor neoplazice prin imunochimie. Pacienții cu MM

non-secretor nu au risc de afectare renală atâta timp cât lanțurile ușoare nu pot fi

detectate în urină, dar au risc pentru alte complicații ale MM.

Pacienții cu mielom non-secretor trebuie monitorizați în principal pe baza testelor

imagistice și studii de măduvă osoasă, precum și a raportului de lanț ușor liber, dacă

acestea au fost inițial anormale.

Mielomul oligo-secretor apare în aproximativ 5-10% dintre pacienții cu MM la

diagnostic, și este definit ca absență a bolii măsurabile în ser sau urină prin următorii

parametri:

Proteină serică M < 1 g/dl, și

Proteine urina M < 200 mg / 24 oră

Monitorizarea acestor pacienți este dificilă, utilizând testele electroforetice standard

din ser și urină, deoarece este dificil să se determine dacă variațiile mici sunt reale.

La majoritatea acestor pacienți, este indicată analiza lanțurilor ușoare libere din ser

(FLC) pentru monitorizarea bolii, cu condiția ca raportul seric al FLC să fie anormal și

nivelul FLC să fie ≥ 10 mg/dl. Ca și în cazul mielomului non-secretor, pacienții cu

boală oligo-secretorie sunt monitorizați prin studii imagistice și de măduvă osoasă,

mai ales în cazul în care nivelurile de referință ale FLC sunt greu de măsurat, sub 10

mg/dl.

Din cauza prezenței proteinelor monoclonale în ser, putem observa modificări ale

anumitor analize de laborator, în special cele efectuate pe analizoare automate pe

bază de lichid, fie datorate precipitării în timpul analizei, fie prin legare nespecifică a

proteinelor. Cele mai frecvente artefacte sunt: o valoare scăzută pentru HDL

colesterol, o valoare mare pentru bilirubină, precum și valori anormale de fosfat

anorganic. De asemenea, se pot întâlni creșteri ale timpilor de coagulare, datorate

blocării factorilor de coagulare de către proteinele monoclonale, atunci când acestea

sunt în cantitate mare, ceea ce induce o coagulopatie dobandită.

Proteina monoclonală poate crește viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH). S-a

observat că VSH este > 20 mm/h în peste 80% din cazurile de mielom, și > 100 mm/h

într-o treime dintre pacienții cu MM.

Pacienții cu MM se prezintă frecvent cu insuficiență renală din cauza nefropatiei

asociate mielomului. În plus, afectarea renală în MM poate fi datorată și amiloidozei

secundare mielomului sau leziunilor renale datorate depunerii lanțurilor ușoare.

- Mielomul cu nefropatie este caracterizat prin depunerea de material proteic

compus din precipitate de lanțuri ușoare monoclonale în tubii distali și colectori.

Proteinuria este formată din proteine monoclonale urinare (denumită și proteinurie

Bence Jones), mai degrabă decât din albumină.

- Afectarea renală în amiloidoza care se poate asocia mielomului (secundară

mielomului) se prezintă cu proteine urinare compuse din albumină (sindrom

nefrotic). În aceste cazuri, proteinuria Bence Jones este minimă.

În ceea ce privește hemoleucograma, modificările la pacientul cu mielom sunt

reprezentate de formarea de rulouri eritrocitare (> 50%), leucopenie (20%) și

trombocitopenie (5%). Formarea de rulouri este fenomenul prin care eritrocitele se

dispun ca un teanc de monede în suspensii diluate de sânge și este prezent la

pacienții cu niveluri crescute de proteine serice.

Plasmocitele clonale sunt rar întâlnite în frotiul periferic la pacienții cu mielom; o

celulă detectabilă în sângele periferic trebuie să fie prezentă în număr de ≥ 100

celule/microlitru (≥0.1 x 109/L) și este descrisă în aproximativ 10 la sută din cazuri.

Leucemia cu plasmocite este o formă rară, dar agresivă de MM, caracterizat prin

prezența unui număr crescut de plasmocite care circulă în sângele periferic.

Plasmocitele monoclonale circulante pot fi detectate cu ajutorul citometriei în flux

prin identificarea celulelor CD38 + / CD45-, și alți markeri specifici, inclusiv

evidențierea clonalității acestor celule.

Examinarea măduvei osoase prin aspirat de măduvă osoasă și biopsie osteomedulară

este o component-cheie pentru diagnosticul de MM. Măduva osoasă a marii

majorități a pacienților conține cel puțin 10% plasmocite clonale, conform criteriilor

de diagnostic. În practică, datorită afectării neuniforme a măduvei osoase, se pot

descrie mai puțin de 10% plasmocite mielomatoase la aproximativ 4% dintre

pacienți.

În aceste cazuri, diagnosticul de MM necesită și alte criterii de diagnostic prin

confirmarea determinării în țesuturi moi sau os. Pentru acest diagnostic, unii pacienți

pot necesita prelevarea probei de aspirat/biopsie din mai multe localizări diferite sau

o biopsie ghidată pe o leziune focală evidențiată prin RMN sau PET/CT.

Caracteristicile morfologice ale plasmocitelor mielomatoase pot diferi în funcție de

gradul lor de maturitate și, uneori, acestea pot fi extrem de dificil de diferențiat de

mieloblaști, de exemplu; de aceea, este necesară analiza de către un morfolog

experimentat în bolile hematologice. De regulă, plasmocitele mielomatoase mature

sunt ovale, cu citoplasmă abundentă bazofilă. Nucleul este rotund și amplasat

excentric cu un halou perinuclear. Nucleul conține cromatină dispusă în “spițe de

roată”, nucleoli proeminenți și raport nucleo-citoplasmatic crescut.

Citoplasma celulelor mielomatoase poate conține imunoglobulină condensată,

rezultând diferite caracteristici morfologice specifice descrise, cum ar fi:

- acumulări sub formă de struguri, care dau aspectul de celule Mott (celule morula);

- organite rotunde de culoare vișinie (organitele Russell);

- granule de glicogen-bogat în IgA (celulele Flame).

Imunofenotipul celulei mielomatoase este extrem de important pentru diagnostic.

Acesta se poate evidenția prin tehnică imunohistochimică, dar mai ales citometria de

flux poate detecta markerii specifici și lanțurile ușoare clonale kappa sau lambda în

citoplasma plasmocitelor din măduva osoasă la pacienții cu mielom, deoarece

imunoglobulina de suprafață este absentă. Raportul normal kappa/lambda în

măduva osoasă este de 2:1. Un raport mai mare de 4:1 sau mai mic de 1:2 se

consideră a corespunde definiției de monoclonalitate. Astfel se poate distinge

gamapatia monoclonală de plasmocitoză reactivă datorată bolilor autoimune,

cancerului metastazat, bolilor hepatice cronice, sindromului imunodeficienței

dobândite (SIDA) sau infecțiilor cronice, în care plasmocitele prezintă raport

kappa/lambda în limite normale.

La fel ca plasmocitele normale, plasmocitele mielomatoase exprimă CD79a, CD138,

CD38, însă exprimă rar CD19 și nu exprimă CD45, iar aproximativ 70% exprimă CD56,

care este de obicei negativ în plasmocitele normale și în leucemia cu plasmocite.

Nu există nici o anomalie citogenetică unică, care este tipică sau diagnostică de MM.

Majoritatea plasmocitelor mielomatoase au anomalii genetice, care pot fi detectate

cu tehnici genetice moleculare sensibile, precum tehnica de fluorescență prin

hibridizare in situ prin (FISH). În schimb, doar 20-30% dintre pacienți au anomalii

citogenetice detectate în plasmocitele din măduva osoasă la analiza de cariotipare

convențională, datorită unui număr redus de metafaze.

Tabloul clinic

Cei mai mulți pacienți cu MM prezintă semne sau simptome legate de infiltrarea de

plasmocite în os sau în alte organe sau de afectarea renală prin lanțuri ușoare în

exces. De exemplu, o analiză retrospectivă a 1.027 de pacienți diagnosticați cu MM

într-o singură instituție a constatat următoarele simptome și semne la prezentare:

Anemia - 73%

Dureri osoase - 58%

Concentrații crescute de creatinină – 48%

Oboseală/slăbiciune generalizată – 32%

Hipercalcemie – 28%

Pierderea în greutate – 24%

Simptomele și semnele prezente în 5% sau mai puțin includ: parestezii,

hepatomegalie, splenomegalie, limfadenopatie și febră. Revărsat pleural și

implicarea pulmonară difuză din cauza infiltrării celulelor plasmatice sunt rare și apar

de obicei în stadiile avansate ale bolii. Odată cu utilizarea testelor de laborator în

practica de lucru curentă, pacienții sunt diagnosticați mai devreme în cursul bolii.

Plasmocitoamele extramedulare sunt observate la aproximativ 7% dintre pacienții cu

MM la momentul diagnosticului.

Anemia este de obicei anemie normocromă normocitară și poate fi legată de

dislocuirea măduvei osoase, leziuni renale și/sau pot fi datorate diluției în cazul unei

cantități mari de component monoclonal. Se manifestă de obicei prin oboseală și

paloare.

Macrocitoza poate fi întâlnită la sub 10% dintre pacienți, iar uneori se poate depista

un nivel de vitamina B12 scăzut.

Durerile osoase sunt prezente în special în zona lombară sau toracică, și mai rar la

nivelul extremităților, este prezentă la momentul diagnosticului la aproximativ 60%

din pacienți. Durerea este de obicei indusă de mișcare și nu apare în repaus, cu

excepția schimbărilor de poziție. De asemenea, se poate observa reducerea în

înălțime cu câțiva centimetri a pacientului din cauza colapsului vertebral.

Boala renală este manifestata prin cresterea concentrației creatininei serice, si apare

la aproape o jumatate din pacienti, la diagnostic; insuficiența renală poate fi

manifestarea de prezentare a MM in multe cazuri. Două cauze majore ale

insuficienței renale la pacienții cu MM sunt nefropatia prin lanturi usoare (rinichi

mielomatos) și hipercalcemia. Pacienții care nu secreta lanturi usoare nu au risc

pentru aparitia rinichiului mielomatos. Alte cauze de insuficiență renală la un pacient

cu mielom includ amiloidoza concomitenta cu lanțuri ușoare, depunerea lanturilor

usoare și leziuni renale induse de medicatie.

Hipercalcemia apare la 28% dintre pacienții cu MM la momentul diagnosticului.

Creșterea nivelului calciului seric poate apărea și din cauza legării proteinei

monoclonale cu calciu.

Afectarea neurologică se manifestă prin radiculopatie, de obicei, în zona toracică sau

lombosacrală, fiind cea mai frecventă complicație neurologică în MM. Aceasta poate

duce la compresia nervului de către un plasmocitom paravertebral.

Compresia măduvei spinării de către un plasmocitom extramedular sau un fragment

de os din cauza fracturii de un corp vertebral apare la aproximativ 5% dintre

pacienți; aceasta ar trebui să fie suspectată la pacienții care se prezintă cu dureri

severe de spate, asociate cu fatigabilitate sau parestezii ale membrelor inferioare,

sau vezicii urinare, sau disfuncții intestinale sau incontinență.

Neuropatia periferică este mai puțin frecventă în MM la momentul diagnosticului

inițial și, atunci când este prezent, este de obicei din cauza amiloidozei. O excepție

de la această regulă generală are loc în subgrupul rar de pacienți cu sindrom POEMS

(mielom osteosclerotic), în care neuropatia apare aproape la toți pacienții.

Mecanismul neuropatiei în acest caz este incert, probabil paraneoplazic.

Afectarea sistemului nervos central (SNC) poate apărea rar prin plasmocitoame

intracraniene și reprezintă aproape întotdeauna extinderi ale leziunilor

mielomatoase ale craniului sau plasmocitoame la nivelul clivusului sau la baza

craniului. Determinarea leptomemningeală mielomatoasă este asociată cu examen

LCR anormal și este mai puțin frecventă, dar apare mai frecvent, în special în stadiile

avansate ale bolii.

S-au raportat cazuri rare de encefalopatie din cauza sindromului de hipervâscozitate

sau a creșterii nivelului seric de NH4.

Pacienții cu MM au un risc crescut de infecții din cauza unei combinații de disfuncții

ale sistemului imunitar prin afectarea funcției limfocitelor, suprimarea funcției

normale a plasmocitelor și hipogamaglobulinemie, și factori fizici, care duc la

hipoventilație secundară în fracturi patologice și sindrom algic ce afectează coastele

și coloana vertebrală. Cei mai frecvenți patogeni sunt Streptococcus pneumoniae și

bacterii gram-negative.

Diagnosticul mielomului multiplu

Pacienții suspectați de mielom multiplu sunt evaluați inițial prin anamneză și examen

clinic. Istoricul trebuie să acorde o atenție deosebită următoarelor simptome:

• dureri osoase

• simptome constituționale

• simptome neurologice

• infectii

Examinarea fizică trebuie să includă un examen neurologic detaliat.

Analizele de laborator pentru screening sunt următoarele:

• hemoleucograma completă și formula leucocitară cu examinarea frotiului de

sânge periferic;

• analize de biochimie, care includ măsurători ale calciului seric, creatinină,

albumină, lactat dehidrogenazei, beta-2 microglobulina și proteina C reactivă;

• electroforeza proteinelor serice (SPEP) cu imunofixare și cuantificarea

imunoglobulinelor (imunograma) și analiza lanțurilor ușoare libere monoclonale

(FLC) serice;

• sumar de urină de rutină și analiza de urină pe 24 de ore pentru electroforeză

(UPEP) și imunofixare. Analiza FLC poate fi folositaă în loc de o analiză a urinei pe 24

de ore, iar SPEP și imunofixare doar pentru screening.

• vâscozitatea serică (η) se analizează în cazul în care concentrația proteinei-M

este mare (de exemplu, peste 5 g/dl) sau atunci când există simptome sugestive de

hipervâscozitate.

Analiza aspiratului de măduvă osoasă și biopsia osoasă cu

• imunofenotipare,

• citogenetică convențională și hibridizare in situ cu fluorescență (FISH).

Deși evaluarea măduvei osoase este indicată la toți pacienții cu MM la diagnostic,

aceasta poate fi amânată pentru persoanele care sunt suspectate clinic de a avea

MGUS cu o proteină monoclonală în cantitate mică (mai mică de 1,5 g/dl), anomalii

minime ale lanțurilor ușoare serice și fără afectare de organe.

Examen imagistic pentru evaluarea determinărilor osoase, inclusiv pe oase lungi

(humerus și femural) la toți pacienții. Pentru această analiză se utilizează în mod

curent radiografia convențională. În cazul în care pacienții au un aspect normal

radiologic al oaselor, dar asociază dureri osoase, sau au deficite neurologice care pot

fi cauzate de compresia măduvei spinării, se recomandă tehnici de imagistică

suplimentare, cum ar fi rezonanță magnetică nucleară (RMN), computer-tomograf

(CT), sau tomografie cu emisie de pozitroni (PET) /CT pentru a exclude determinarea

mielomatoasă osoasă. RMN și PET/CT sunt utile la pacienții la care există

incertitudini cu privire la gradul de afectare osoasă.

Criteriile de diagnostic

Grupul de Lucru Internațional pentru Mielom a stabilit criteriile pentru diagnosticul

MM symptomatic, astfel încât să sublinieze importanța leziunilor de organ.

Următoarele trei criterii trebuie să fie îndeplinite pentru diagnosticul de MM

simptomatic:

1. Prezența unei proteine monoclonale (M) în ser și/sau urină. În MM non-

secretor (aproximativ 3% din cazurile de MM), nu se detectează o proteină M în ser

sau urină.

2. Prezența de cel puțin 10% plasmocite clonale în măduva osoasă, sau sub 10%

dacă sunt îndeplinite celelalte criterii de diagnostic, după confirmarea

histopatologică a determinării mielomatoase în țesuturi moi sau evidențierea unui

plasmocitom osos.

3. Prezența unei leziuni de organ sau țesut, definit prin acronimul CRAB, care

poate include creșterea nivelului plasmatic de calciu (C), insuficiență renală (R),

anemie (A) și leziuni osoase (B) litice, de obicei detectate radiografic.

În diagnosticul diferențial trebuie excluse boli de țesut conjunctiv, carcinom

metastatic, limfom, leucemie. În plus, MM trebuie să fie diferențiat de la gamapatia

monoclonală de semnificație nedeterminată (MGUS) și mielomul multiplu smoldeing

(SMM).

Criteriile de diagnostic pentru MM sunt în proces permanent de îmbunătățire, pe

măsură ce sunt identificați noi biomarkeri de boală agresivă, cu impact major asupra

prognosticului. Criteriile tradiționale de diagnostic descrise mai sus se bazează foarte

mult pe clinician, care trebuie să judece prezența de leziuni de organe și nu permit

diagnosticul de malignitate înainte de apariția de leziuni sau deficite de organe.

De aceea, este extrem de util să se identifice pacienții cu MM, dar fără afectare de

organ, care au risc inevitabil de progresie. De exemplu, studiile efectuate au arătat

că pacienții fără leziuni de organ, care au cel puțin 60% plasmocite mielomatoase în

măduvă progresează inevitabil la MM în termen de doi ani (timpul median până la

progresie este de șapte luni). De aceea, cei mai mulți experți sunt de acord acum că

astfel de pacienți trebuie considerați ca având MM chiar și în absența de leziuni de

organ.

Biomarkerii care anticipau un risc ridicat de progresie sunt:

• raport crescut de lanț ușor liber monoclonal (≥ 100);

• un nivel ridicat de plasmocite circulante > 5% din plasmocitele normale

detectate prin imunofenotipare;

• rata de proliferare crescută evaluată prin evaluarea fazei S, prin citometrie în

flux multiparametrică;

• del 17p detectată prin examen citogenetic;

• ≥3 leziuni focale evidențiate prin RMN;

• creștere semnificativă a nivelului de proteină monoclonală sau lanț ușor în

timp;

• scădere inexplicabilă a clearance-ului creatininei de ≥ 25 la sută, însoțită de o

creștere în proteină M urinară sau în nivelurile serice de lanțuri ușoare libere.

Pentru ca acești biomarkeri să fie integrați în criteriile de diagnostic este nevoie de

identificarea și validarea acestora, proces care este de durată.

Diagnosticul diferențial al mielomului multiplu

Este important să se facă distincția între mielomul multiplu (MM) și alte cauze care

se însoțesc de gamapatie monoclonală sau leziuni de organ:

1. cauze benigne, care pot prezenta manifestări similare

2. discrazii ale plasmocitelor

o gamapatie monoclonală de semnificație nedeterminată (MGUS)

o mielom multiplu smoldering (SMM)

o macroglobulinemia Waldenström (WM)

o plasmocitom solitar

o amiloidoza primară (AL)

o sindromul POEMS

3. metastaze osoase ale altor neoplasme.

Elementele distinctive ale acestor condiții sunt următoarele:

Gamapatia monoclonală de semnificație nedeterminată (MGUS) este diagnosticată

la persoanele care îndeplinesc următoarele trei criterii:

• Proteină monoclonală serică (IgA, IgG, IgM) < 3 g / dl

• Plasmocitele clonale din măduva osoasă < 10%

• Absența leziunilor litice, anemie, hipercalcemie și insuficiență renală (leziuni

de organ), care pot fi considerate în cadrul proliferării plasmocitare.

MGUS prezintă un risc de progresie la MM de aproximativ 1% pe an. Diferențierea

MGUS de MM poate fi dificilă și se bazează în principal pe prezența sau absența

leziunilor de organ. În comparație cu MM simptomatic sau leucemia cu plasmocite,

majoritatea pacienților cu MGUS sau SMM au plasmocite monoclonale circulante

puține sau deloc. Utilizarea altor factori clinici și de laborator pot face diferența între

aceste două entități.

Mielomul multiplu smoldering (SMM), numit mielomul multiplu asimptomatic, este

diagnosticat la persoanele care îndeplinesc următoarele criterii:

• Proteine monoclonale serice ≥3 g/dl și/sau plasmocite clonale medulare între

10 și 60%.

• Absența leziunilor litice, anemiei, hipercalcemiei și insuficienței renale

(leziuni de organ), asociate proliferării clonale plasmocitare.

SMM se distinge de MM pe baza lipsei de afectare a organelor-țintă și de MGUS prin

nivelul proteinei-M și al plasmocitelor clonale din măduva osoasă. Riscul de

progresie a SMM spre MM sau amiloidoza este de aproximativ 10% pe an în primii

cinci ani, de 3% pe an în următorii cinci ani și 1-2% pe an, ulterior, rezultând într-o

probabilitate cumulativă de progresie a MM sau amiloidozei de 73% la 15 ani.

Aceste valori pentru progresia bolii în SMM sunt considerabil mai mari decât rata de

progresie a MGUS către MM de 1% pe an, necesitând ca pacienții cu SMM să fie

urmăriți mai frecvent (de exemplu, o dată la fiecare trei sau patru luni, cel puțin la

început).

Pacienții cu SMM au mai puțin de 60% plasmocite clonale în măduva osoasă. Studiile

au arătat ca pacienții care au 60% sau mai multe plasmocite clonale în măduvă au

rareori absența leziunilor de organ și chiar dacă acestea nu sunt prezente,

progresează aproape inevitabil către MM în termen de doi ani (timp median până la

progresie de 7 luni). De aceea, astfel de pacienți sunt încadrați ca MM chiar și în

absența leziunilor de organ detectabile. În mod similar, pacienții cu raport de FLC

clonal de peste 100, și cei cu cel puțin o leziune focală pe RMN au o rată de progresie

crescută în primii doi ani, care pare a justifica începerea unui tratament sistemic.

Factorii de risc pentru progresie includ:

• nivelul seric de proteină monoclonală,

• nivelul de plasmocite în măduva osoasă,

• raportul de lanț ușor liber monoclonal seric,

• leziuni evidențiate prin RMN la nivelul coloanei vertebrale și al pelvisului:

Următorii trei factori de risc se pare ca au o valoare semnificativă de prognostic:

• plasmocitele de măduvă osoasă peste 10%;’

• nivelul de proteină monoclonală serică peste 3 g/dl;

• raportul anormal FLC mai puțin de 0,125 sau mai mult de 8.

Probabilitatea de progresie la cinci ani a fost de 25, 51 și 76 de procente pentru

pacienții care au avut unul, doi sau respectiv trei dintre acești factori de risc, pe baza

unui studiu al clinicii Mayo. De aceea, se recomandă testarea lanțurilor ușoare libere,

ca un criteriu important pentru stratificarea riscului de progresie la diagnostic la

pacienții cu SMM, care ar avea un risc de 72% de progresie către mielom

simptomatic în următorii doi ani și timp mediu semnificativ mai mic la progresie (15

față de 55 de luni), dacă prezintă raportul FLC anormal peste 100.

Prezența mai multor leziuni focale sau prezența de afectare difuză a măduvei pe

RMN este asociată, de asemenea, cu un risc semnificativ crescut de progresie către

MM simptomatic.

Dacă sunt dubii asupra distincției între MGUS sau SMM de MM, se recomandă

evaluarea periodică la 2-3 luni.

Macroglobulinemia Waldenström (WM) este o entitate distinctă clinicopatologică,

care asociază caracteristicile unui limfom limfoplasmocitar (LPL) în măduva osoasă,

cu o gamapatie monoclonală IgM în sângele periferic. Pacienții pot prezenta

simptome legate de infiltrarea țesuturilor hematopoietice sau efectele secreției

monoclonale de IgM în sânge.

În cele mai multe cazuri, distincția între WM și MM este simplă, deoarece

caracteristicile clinice sunt diferite, iar tipul de proteine M din WM este unic (IgM).

Limfomul limfoplasmocitar depistat în măduva osoasă a pacienților cu WM poate fi

diferențiat de infiltrarea cu plasmocite mielomatoase din MM prin absența expresiei

CD56 pe aceste celule din LPL și prezența unei componente semnificative de

limfocite mici care exprimă o imunoglobulină clonală de suprafață și coexprimă

markerii de linie B, respectiv CD19 și CD20. Unii pacienți cu MM și t(11;14) pot avea

morfologie limfoplasmocitară, corelată cu expresia CD20, care poate semăna cu

WM.

Mielomul Multiplu clasic cu paraproteină IgM este extrem de rar, fiind raportat de

exemplu în doar 0,5% din cazuri, în studiile Clinicii Mayo. Diagnosticul necesită fie

prezența leziunilor osoase litice și/sau dovada t(11;14).

Plasmocitomul solitar se manifestă prin plasmocitoame, care sunt tumori formate

din plasmocite și sunt identice cu cele observate în MM. Dacă acestea apar numai în

os, atunci definesc un plasmocitom solitar de os. În cazul în care acestea apar în

afara osului, în țesuturile moi, acestea sunt denumite plasmocitom solitar

extramedular. Pentru a face diagnosticul de plasmocitom solitar, trebuie îndeplinite

următoarele patru criterii:

1. Analiza bioptică din leziunea solitară a osului sau țesuturilor moi, care

demonstrează prezența plasmocitelor clonale.

2. Măduvă osoasă normală, fără nici o dovadă a prezenței plasmocitelor clonale.

3. Analiza imagistică a structurilor osoase, care cuprinde coloana vertebrală și

pelvisul, este normală, cu excepția prezenței leziunii solitare primare.

4. Absența leziunilor litice, a anemiei, hipercalcemiei și a semnelor de

insuficiență renală.

Amiloidoza (AL) este o boală de depunere a lanțului ușor, care apare asociată cu

proliferarea plasmocitară și supraproducția de lanțuri ușoare monoclonale din MM.

Spre deosebire de amiloidoza secundară din MM, pacienții cu amiloidoză primară

sau boală de depunere de lanț ușor dezvoltă depozite tisulare de amiloid, care pot

produce sindromul nefrotic, insuficiență cardiacă, hepatomegalie, precum și alte

afectări de organ, care nu se văd în MM.

Spre deosebire de MM, în amiloidoză se identifică, de obicei, mai puțin de 20%

plasmocite în măduva osoasă, fără leziuni osoase litice pe analizele de imagistică, și o

cantitate modestă a proteinuriei Bence Jones. Diagnosticul de amiloidoză primară se

stabilește prin demonstrarea prezenței amiloidului la o biopsie de țesut afectat, cum

ar fi grăsime abdominală, măduvă osoasă, rect sau rinichi. Rar, MM poate apărea la

pacienții cu amiloidoză primară.

Sindromul POEMS sau mielomul osteosclerotic este definit prin asocierea

următoarelor semne și simptome:

Polineuropatia

Organomegalie

Endocrinopatie

Proteina Monoclonală

Modificări cutanate (Skin)

Este o afecțiune plasmocitară monoclonală, însoțită de simptome și/sau semne de

neuropatie periferică, leziuni osteosclerotice, boala Castleman, organomegalie,

endocrinopatie (exclusiv diabet zaharat sau hipotiroidism), edem, modificări tipice

cutanate, și/sau edem papilar. Acești pacienți au de obicei valori serice crescute ale

VEGF (factor de creștere a endoteliului vascular).

Polineuropatia este mai puțin frecventă în MM clasic, iar atunci când este prezentă,

este, de obicei, din cauza prezenței amiloidozei. Prezența anemiei, hipercalcemiei,

insuficienței renale, fracturilor în os patologic, precum și un procent ridicat de

plasmocite în măduva osoasă permit diferențierea dintre MM clasic și sindromul

POEMS.

În cazuri rare, MM poate fi asociat cu prezența leziunilor osoase osteosclerotice

difuze. Astfel de pacienți au caracteristicile tipice clinice și de laborator ale MM și nu

au alte caracteristici ale sindromului POEMS.

Cancerul metastatic poate mima MM prin prezența leziunilor osoase litice. Leziunile

osoase sunt întâlnite în anumite carcinoame: de rinichi, sân, pulmonar. Persoanele

care prezintă leziuni litice osoase, simptome constituționale, un component M mic și

mai puțin de 10% plasmocite clonale în măduva osoasă sunt mult mai susceptibile de

a avea cancer metastazat, asociat cu un MGUS, decât MM. Acest lucru poate fi

confirmat printr-o biopsie a leziunii osoase.

În mod similar, pentru pacienții cu leziuni litice fără protein-M în ser sau urină,

carcinomul metastatic trebuie exclus înaintea diagnosticului de mielom non-secretor

prin efectuarea unei biopsii într-o leziune litică.

Prognosticul mielomului multiplu

Mielomul multiplu (MM) este o boală heterogenă, în care avem o evoluție

asemănătoare leucemiei limfocitare cronice și specifică limfoproliferărilor cronice, în

care unii pacienți progresează rapid, uneori în ciuda tratamentului administrat, și alți

pacienți nu necesită terapie o perioadă de timp și sunt doar monitorizați. Distincția

între aceste două grupuri este importantă pentru ca tratamentul să poată fi inițiat la

pacienții care necesită terapie și temporizat la cei care nu au nevoie de tratament.

Stratificarea riscului în mielomul multiplu

Se recomandă ca odată ce este diagnosticat un caz de MM, să se analizeze riscul,

respectiv factorii de prognostic, pentru a se decide cea mai bună conduită.

Prognosticul în mielomul multiplu depinde de mai mulți factori:

- factori legați de pacient (vârstă, status de performanță, comorbidități);

- stadiul bolii/încărcătură tumorală;

- răspunsul la tratament;

- factori biologici corespunzători anomaliilor tumorale/agresivitatea bolii.

Stadializarea pacientului cu mielom multiplu

Există două sisteme principale de stadializare: sistemul internațional de stadializare

(ISS) și sistemul de stadializare Durie-Salmon. Dintre acestea, ISS a devenit sistemul

de stadializare preferat datorită simplității sale și a lipsei de subiectivitate.

Aceste sisteme de așteptare sunt folosite în principal pentru a stratifica pacienții

înrolați în studiile clinice și permite clinicienilor interpretarea mai bună și comparația

între astfel de studii.

Alte studii de prognostic, cum ar fi analizele de citogenetică și studiile translocațiilor

cromozomiale prin FISH, sunt mai frecvent utilizate pentru a stabili abordarea

terapeutică.

Sistemul de stadializare internațional (ISS) include datele privind nivelurile serice ale

beta-2 microglobulinei (B2M) și albuminei serice și stratifică pacienții în trei stadii, cu

semnificație prognostică:

Stadiul I - B2M < 3,5 mg/l și albumina serica ≥ 3.5 g/dl

Stadiul II – între stadiul I și III

Stadiul III - B2M ≥ 5.5 mg / l

Supraviețuirea generală medie pentru pacienții cu stadii ISS I, II, și III a fost 62, 44 și

29 luni.

ISS este utilizat numai la pacienții cu mielom simptomatic; acesta nu trebuie utilizat

la pacienții cu SMM sau gamapatie monoclonală de semnificație nedeterminată

(MGUS) la care valoarea sa nu este cunoscută. Spre deosebire de sistemul de

stadializare Durie-Salmon, ISS nu este un indicator fiabil al încărcării tumorale; în

plus, atât albumina serică, cât și B2M care stau la baza ISS sunt afectate de factorii

specifici pacientului, cum ar fi insuficiența renală și comorbidități.

Stadializarea Durie-Salmon

Este un sistem de stadializare clinică care încorporează o serie de factori ce se

corelează cu masa de celule tumorale. Folosind această metodă, se estimează

densitatea celulelor tumorale în măduva osoasă, împreună cu leziunile de organ

(insuficiență renală, anemie, hipercalcemie, leziuni osoase litice) și încărcatura de

imunoglobulină monoclonală. Deși este un sistem standardizat, sistemul de

stadializare Durie-Salmon are o serie de deficiențe cu privire la capacitatea sa de a

prezice prognosticul și supraviețuirea. De exemplu, cuantificarea dependentă de

observator a leziunilor litice este considerată cu înalt subiectivism, care scade

precizia acestui sistem:

Criterii Masa celulară mielomatoasă, Celule × 1012

/m2

Stadiul I

toate dintre următoarele:

<0.6 (scăzut)

Hemoglobina >/=100 g/L

calciu seric <12 mg/dl

Structura osoasă normală radiologic (scala 0) a sau

plasmocitom osos solitar

Rata redusă de producție a componentei

monoclonale

IgG <50 g/L

IgA <30 g/L

Componenta monoclonală urinară cu lanțuri

uțoare la electroforeză < 4 g/24 h

Stadiul II

intre stadiul I ori III

0.6–1.2 (intermediar)

Stadiul III

una sau mai multe dintre următoarele:

=1.2 (inalt)

Hemoglobina <85 g/L

calciu seric >/=12 mg/dl

leziuni osoase avansate

rata înaltă de creștere a componentei

monoclonale

IgG >/=70 g/L

IgA >/=50 g/L

Componenta monoclonală urinară cu lanțuri

ușoare la electroforeză >12 g/24 h

Subclasificare

A: creatinina serică <2 mg/dl

B: creatinina serică >/=2 mg/dl

Stadializarea Durie-Salmon a mielomului multiplu

Factorii legați de pacient: vârsta, starea de performanță și comorbidități.

Comorbiditățile limitează capacitatea pacienților de a rezista la tratament și, în

consecință, rezultatul va fi mai slab, chiar dacă mielomul are caracteristici frecvent

asociate cu un prognostic mai bun.

O analiză univariată a unui lot de 1.027 de pacienți cu mielom multiplu evaluat la

Clinica Mayo între 1985 și 1998 a descoperit următorii factori negativi:

- ECOG 3 sau 4

- Albumină serică <3 g/dl

- Vârstă ≥70 ani

- Creatinina serică ≥2 mg/dl

- Numărul de trombocite <150.000/microlitru

- Beta 2-microglobulina > 4 mg/l

- index plasmocitar ≥1%

- Calciu seric ≥11 mg/dL

- Hemoglobina <10 g/dl

- Procent de plasmocite în măduva osoasă ≥ 50%

Biologia bolii

În mielomul multiplu, prognosticul poate fi semnificativ diferit la pacienții cu stadii și

factori legați de pacient similare. Aceste diferențe sunt determinate în principal de

diferențele la nivelul biologiei celulei tumorale. Acești factori pot influența foarte

mult agresivitatea și evoluția clinică.

Cei mai importanți markeri de biologie ai bolii includ:

- anomalii citogenetice

- imunofenotipul plasmocitelor din măduva osoasă

- rata de proliferare a plasmocitelor

- plasmocitele circulante.

Anomaliile citogenetice din celula mielomatoasă au un rol important în predicția

evoluției și influențează alegerea terapiei. Aceste anomalii genetice se analizează

prin tehnicile de FISH, sau citogenetică convențională în cazul în care acestea nu sunt

disponibile. În prezent este utilizată o combinație de citogenetică convențională și

FISH pentru stratificarea tumorilor în boli de risc înalt și standard.

Stratificarea riscului genetic se realizează pe baza următoarelor criterii:

1. MM cu risc înalt:

- t(14; 16), t(14; 20), sau del 17p13 prin FISH;

- lactat dehidrogenaza (LDH) cu nivelul seric crescut de ≥2 ori limita superioară

a valorilor normale;

- caracteristici de leucemie cu plasmocite cu ≥2000 plasmocite/microlitru de

sânge periferic sau ≥20% în formulă leucocitară;

- Profil genic de risc înalt (analiză care nu este de rutină).

Astfel, studiile au arătat că pacienții cu t(14; 16), t(14; 20), sau del 17p13 detectate

prin FISH reprezintă cca 15% dintre cazurile de MM și au o supraviețuire medie de

aproximativ doi sau trei ani, în ciuda tratamentului standard. S-a constatat însă că

prezența trisomiilor la pacienții cu grad înalt citogenetic poate ameliora unele dintre

efectele de prognostic prost.

2. MM cu risc intermediar:

- t(4;14)/hipodiploidie au fost considerate anterior risc înalt, dar cu un

tratament adecvat, respectiv utilizarea regimurilor pe bază de bortezomib și

transplant de celule stem, se obțin rezultate comparabile cu MM cu risc

standard. Acești pacienți sunt considerați acum ca având MM cu risc

intermediar.

3. MM cu risc standard

Toți pacienții cu MM care nu prezintă oricare dintre anomaliile genetice cu risc înalt

sau intermediar sunt considerați a avea MM cu risc standard. Acest grup include și

pacienții cu trisomii, t(11; 14), și t(6; 14). Cu terapie modernă, cu molecule noi,

pacienții cu mielom cu risc standard au o supraviețuire medie estimată de 8 la 10

ani.

Cele mai multe dintre datele privind studiile de prognostic la pacienții cu mielom

multiplu provin din evaluările de la momentul diagnosticului. Nu este clar câți dintre

acești factori pot afecta rezultatele la pacienții tratați anterior.

Imunofenotipul celulei mielomatoase este semnificativ corelat cu prognosticul bolii.

Plasmocitele maligne exprimă, în general, CD38, CD56 și CD138. Aproximativ 15 la

20% dintre cazuri exprimă CD20, și sunt susceptibile de a avea t(11;14), împreună cu

morfologia limfoplasmocitară sau de plasmocite mature. Lipsa de expresie CD56 este

frecventă în leucemia cu plasmocite și se asociază cu un prognostic mai prost.

Pacienții cu plasmocite maligne cu imunofenotip asemănător cu celulele normale,

sau plasmocitele reactive pot avea un prognostic mai bun în comparație cu pacienții

cu imunofenotip mai tipic de mielom, de exemplu, s-a constatat că pacienții care au

exprimat CD19 sau CD28 și nu exprimă CD117 au rate mai reduse de evoluție fără

progresia bolii sau supraviețuire globală. Utilizarea clinică a imunofenotipului

plasmocitului din măduva osoasă ajută la determinarea prognosticului, însă nu este

încă introdus în practica curentă.

Tratamentul mielomului multiplu

Mielomul indolent sau smoldering (SMM) se monitorizează periodic.

Mielomul simptomatic, progresiv, cu complicații și determinări de organ primește

tratament specific și tratamentul complicațiilor. Acești pacienți sunt evaluați inițial

pentru eligibilitatea transplatului cu celule stem (SCT).

Toți pacienții trebuie să fie evaluați pentru a se stabili eligibilitatea pentru transplant

autolog de celule hematopoietice (SCT), în funcție de stratificarea după gradul de risc.

S-a observat că tratamentul chimioterapic, urmat de consolidarea prin transplantul cu

celule stem, prelungește supraviețuirea fără evenimente (EFS), mai ales la pacienții cu

risc standard netratați anterior. De aceea, chimioterapia utilizată la pacienții care sunt

candidați pentru SCT nu trebuie să conțină medicamente care pot afecta colectarea de

celule stem, în această categorie fiind melphalan.

Eligibilitatea pentru SCT autolog în MM variază între țări și instituții. În majoritatea

țărilor europene, SCT este utilizat în primul rând la pacienții mai tineri de 65 de ani.

În Statele Unite însă nu este utilizat un termen strict de vârstă. În schimb, deciziile

sunt luate de la caz la caz, pe baza "vârstei fiziologice" sau a statusului pacientului.

De exemplu, pacienții cu unul sau mai mulți dintre următorii factori nu sunt

considerați eligibili pentru SCT autolog:

- Vârsta > 77 ani.

- Bilirubina directă > 2,0 mg/dl (34,2 pmol/litru).

- Creatinina serică > 2,5 mg/dL (221 pmol/litru), cu excepția cazului în care sunt

stabile pe dializă cronică.

- statusul de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 3 sau 4.

- starea funcțională cardiacă după New York Heart Association (NYHA) Clasa III sau

IV.

Tratamentul specific constă în tratamentul de inducție (sau de primă linie) și

tratamentul recăderilor sau al mielomului refractar.

Terapia de primă linie

Terapia inițială a pacienților cu MM simptomatic variază în funcție de stratificarea

riscului, eligibilitatea pentru transplantul de celule stem autolog (SCT), precum și

resursele disponibile.

Pacienții eligibili pentru SCT primesc tratament de inducție de 4-6 cicluri înainte de

prelevarea celulelor stem, urmată de SCT, consolidare și menținere.

Combinațiile terapeutice recomandate pentru linia întâi la pacienții eligibili pentru

transplant sunt următoarele:

Bortezomib/Dexametazon

Bortezomib/Ciclofosfamida/Dexametazona

Bortezomib/Doxorubicin/Dexametazona

Bortezomib/Lenalidomida/Dexametazona

Bortezomib/Thalidomida/Dexametazona

Dexametazona

Lenalidomida/Dexametazona

Doxorubicina Liposomala/Vincristin/Dexametazona (DVD)

Thalidomida/Dexametazona

Recomandările sunt de a alege regimuri terapeutice cu cel puțin trei medicamente,

pentru a obține eficiență maximă, deoarece s-a demonstrat faptul că rezultatul

consolidării prin SCT depinde de nivelul remisiunii complete (RC).

Regimurile terapeutice de primă linie la pacienții care nu sunt candidați pentru

transplant sunt următoarele:

Bortezomib/Dexametazona

Dexametazona

Lenalidomida/Doze mici de Dexametazona

Doxorubicin Liposomala/Vincristin/Dexametazon (DVD)

Melphalan/Prednison (MP)

Melphalan/Prednison/Bortezomib (MPB)

Melphalan/Prednison/Lenalidomida (MPL)

Melphalan/Prednison/Thalidomida (MPT)

Thalidomida/Dexametazona

Vincristin/Doxorubicin/Dexametazona

Terapia post-inducție

Pacienți eligibili pentru SCT au trei opțiuni:

1. Chimioterapie high-dose, urmată de SCT autolog (strategia de transplant precoce).

2. Continuarea tratamentului, de obicei, cu regim, aceeași inducție și rezervarea SCT

autolog până la prima recădere (strategie transplant întârziată).

3. Chimioterapie high-dose, urmată de SCT allogeneic.

Deși SCT allogeneic oferă o șansă de vindecare, prezintă rate ridicate de mortalitate

precoce și efecte secundare.

În general, abordarea preferată este de chimioterapie high-dose, urmată de SCT

autolog precoce sau întârziat, în care se analizează preferința pacientului, vârsta

pacientului (dacă vârsta se apropie de 70 de ani, este preferat transplantul precoce),

răspunsul și tolerabilitatea la regimul inițial de chimioterapie, dacă centrele au

facilitățile și resursele necesare pentru depozitarea pe termen lung a celulelor stem.

Pacienții care nu ating un răspuns parțial foarte bun (VGPR) după SCT autolog pot

beneficia de un al doilea SCT autolog, efectuat la scurt timp după primul.

Totuși, trebuie menționat că marea majoritate a studiilor cu consolidarea prin SCT au

fost efectuate înainte de introducerea agenților noi foarte eficienți (de exemplu,

Thalidomida, Lenalidomida, Bortezomib, sau Carfilzomib) și tratamentul cu aceste

medicamente a determinat rate de răspuns complet care imită cele realizabile anterior

doar cu SCT. Însă, și prin utilizarea acestor agenți noi, s-a observat un beneficiu de

creștere a supraviețuirii prin utilizarea SCT.

Tratamentul de menținere după SCT

Nu este clar dacă există un beneficiu semnificativ pe supraviețuirea globală prin

utilizarea terapiei de menținere după SCT. Se propun următoarele regimuri:

Interferon

Lenalidomida

Corticosteroizi

Thalidomida +/- corticosteroizi

Pacienții neeligibili pentru SCT

Dacă un pacient nu este un candidat pentru chimioterapie cu doze mari și SCT

autolog, singura opțiune de tratament este de chimioterapie. Durata tratamentului

inițial depinde de regimul de tratament utilizat. De exemplu, dacă se alege tratament

cu thalidomide sau lenalidomida plus dexametazona (Rd), tratamentul este continuat

până la progresie în absența efectelor adverse. Cu alte regimuri, chimioterapia inițială

este continuată până când pacientul ajunge o fază de platou (de obicei 12-18 luni),

care este definit ca un nivel stabil al proteinei monoclonale în ser și urină și nici o

dovadă de progresie a mielomului.

Opțiunile de tratament sunt următoarele:

Bortezomib/Dexametazona

Dexametazona

Lenalidomida / Dexametazona

Doxorubicina Liposomala/Vincristin/Dexametazona (DVD)

Melphalan/Prednison (MP)

Melphalan/Prednison/Bortezomib (MPB)

Melphalan/Prednison/Lenalidomida (MPL)

Melphalan/Prednison/Thalidomida (MPT)

Thalidomida/Dexametazona

Vincristin/Doxorubicina/Dexametazona

De asemenea, se recomandă utilizarea a minimum 3 medicamente în cura inițială, și

prezența Melphalanului, care asigură un răspuns mai eficient.

Terapia de menținere la pacienții neeligibili pentru SCT

Se dezbate încă rolul terapiei de menținere la pacienții cu MM, care nu sunt candidați

pentru SCT. Din moment ce toți pacienții dezvoltă în cele din urmă boala recăzută, s-

a analizat utilizarea de chimioterapice și agenți biologici în încercarea de a elimina

celulele maligne reziduale. Până în prezent, studiile prospective sugerează că terapia

de menținere prelungește supraviețuirea fără progresia bolii (FPS), dar nu și

supraviețuirea globală (OS). Astfel, că se recomandă de regulă monitorizarea

pacientului după atingerea unei faze platou, cu excepția pacienților care au primit

inițial Lenalidomidă + Dexametazona (Rd); aceștia din urmă continuă tratamentul

până la progresie sau apare toxicitate semnificativă, care necesită întreruperea

tratamentului.

Evaluarea răspunsului la tratament

Criteriile de răspuns și de monitorizare pentru recăderea bolii sunt foarte importante

pentru decizia terapeutică, de aplicare a terapiilor de consolidare, menținere sau

tratament de salvare.

Pacienții trebuie evaluați înainte de fiecare ciclu de tratament pentru a determina

modul în care boala lor răspunde la terapie. Metoda preferată este măsurarea

componentului monoclonal (M) din ser și urină. Analiza lanțurilor ușoare libere

(FLC) reprezintă testul cel mai informativ la pacienții cu proteine incomensurabile în

ser și urină. La acei pacienți care nu au proteine M în ser sau urină și au raportul

normal al FLC este necesară o evaluare suplimentară, care include analiza

plasmocitelor din măduva osoasă și a indexului plasmocitar.

Motivul pentru monitorizarea răspunsului bolii este de a modifica terapia, dacă este

necesar, de a ajusta dozele în funcție de răspuns și toxicitate, precum și pentru a

identifica candidații la transplant cu boală rezistentă. La acești pacienți, este de

preferat să se aplice mai devreme SCT.

Criteriile de răspuns sunt standardizate de grupul de lucru internațional pentru mielom

multiplu:

Remisiunea Completă (CR) cuprinde următoarele criterii:

Absența proteinei monoclonale inițiale în ser sau urină la imunofixare;

menținere cel puțin 6 săptămâni.

Mai puțin de 5% plasmocite în aspiratul medular sau fragmentul de PBO.

Lipsa apariției de noi leziuni osteolitice.

Dispariția plasmocitoamelor tisulare.

Remisiunea Parțială (PR) include pacienții la care electroforeza proteinelor serice

este negativă, dar imunofixarea este pozitivă. Cuprinde următoarele criterii:

Reducerea cu ≥ 50% a componentului monoclonal seric; menținere cel puțin 6

săptămâni.

Reducerea eliminării în urină/24 ore a lanțurilor ușoare cu > 90% sau sub 200

mg; menținere cel puțin 6 săptămâni.

Pentru pacienții cu mielom multiplu nesecretor, reducerea cu mai mult de 50%

a infiltratului plasmocitar în aspiratul medular sau PBO; menținere cel puțin 6

săptămâni. La acești pacienți este necesară retestarea medulară la 6 săptămâni.

Reducerea cu mai mult de 50% a formațiunilor tumorale tisulare.

Lipsa apariției de noi leziuni osteolitice.

Răspunsul Minim (MR) la tratament este definit prin următoarele criterii:

Reducerea componentului monoclonal cu 25-49%; menținere cel puțin 6

săptămâni.

Reducerea eliminării în urină/24 ore a lanțurilor ușoare cu 50-89% sau mai

mult de 200 mg/24 ore; menținere cel puțin 6 săptămâni.

Pentru pacienții cu mielom multiplu nesecretor, reducerea doar cu 25-49% a

infiltratului plasmocitar în aspiratul medular sau PBO; menținere cel puțin 6

săptămâni.

Reducerea cu doar 25-49% a formațiunilor tumorale tisulare.

Lipsa apariției de noi leziuni osteolitice.

Tratamentul pentru boala recăzută sau refractară

Pacienții care dezvoltă recidivă clinică sau în cazul în care există o creștere rapidă a

paraproteinelor se aplică tratamentul de salvare.

Recidiva clinică este definită prin apariția simptomelor CRAB (hipercalcemie,

insuficiență renală, anemie sau leziuni osoase), sau când există o dublare a proteinei

monoclonale în două luni, cu o creștere a nivelurilor absolute de proteină

monoclonală de ≥1 g/dl în ser sau de ≥ 500 mg pe 24 de ore în urină, confirmată prin

două măsurări consecutive. De asemenea, hipercalcemia cu valori serice > 11,5 mg/dl

sau 2,9 mmol/l, fără decelarea unei alte cauze, poate fi considerată criteriu de

recidivă.

Progresia în mielomul multiplu este definită prin:

Creșterea cu > 25% a componentului monoclonal seric, a cărui valoare care

trebuie să fie cel puțin de 5 g/l.

Creșterea cu > 25% în urină/24 ore a lanțurilor ușoare sau mai mult de 200

mg/24 ore.

Creșterea cu > 25% a plasmocitelor în aspiratul medular sau PBO.

Creșterea dimensiunilor leziunilor osteolitice sau a plasmocitoamelor tisulare

preexistente.

Apariția de noi leziuni de osteoliză sau noi plasmocitoame.

Hipercalcemia (valori serice > 11,5 mg/dl sau 2,9 mmol/l), fără decelarea unei

alte cause.

Semnificația răspunsului la chimioterapie corelat cu relația dintre supraviețuire și

gradul de răspuns (RC versus RP) după prima linie de tratament este controversată.

Astfel, se consideră că în ambele situații avem o durată de supraviețuire similară la

pacienții cu mielom care au obținut stabilizarea bolii cu răspuns complet sau parțial

după regimuri care conțin melphalan în doze convenționale. În schimb, pacienții fără

nici o dovadă obiectivă a răspunsului au un prognostic relativ rezervat.

Tratamentul mielomului multiplu refractar/recăzut – opțiuni terapeutice:

Repetarea terapiei de inducție (dacă recăderea este la > de 6 luni)

Bendamustine

Bortezomib

Bortezomib/Dexametazona

Bortezomib/Lenalidomida/Dexametazona

Bortezomib/Doxorubicina Liposomala

Ciclofosfamida-VAD

Bortezomib/Ciclofosfamida/Dexametazona

Ciclofosfamida/Lenalidomida/Dexametazona

Dexametazona

Dexametazona, Ciclofosfamida, Etoposid si Cisplatin (DCEP)

Dexametazon, Thalidomida, Cisplatin, Doxorubicina, Ciclofosfamida

și Etoposid (DT-PACE)

High-dose Ciclofosfamida

Lenalidomida/Dexametazona

Lenalidomida

Thalidomida

Thalidomida/Dexametazona

Tratamentul suportiv și al complicațiilor:

Tratament suportiv:

1. Afectarea osoasa se manifesta prin:

Leziuni osoase - până la 90% dintre pacienţi

Fracturi patologice - până la 60% dintre pacienţi

Durerile osoase pot apărea la orice nivel şi pot fi severe (mai ales în cazul

fracturilor)

Afectarea osoasa reprezinta o sursă importantă de morbiditate prin:

Durere osoasă (fracturi de vertebre/coaste prin compresie)

Fracturi patologice

Hipercalcemie ca urmare a leziunilor osteolitice

Tratamentul recomandat este aplicat in functie de tipul si gradul afectarii osoase:

bisfosfonati (pamidronat, in special la initiere, apoi acid zoledronic) care se

continua pana la 2 ani. Se poate utiliza si acid clodronic. Indicatii:

o toti pacientii cu boala osoasa, incluzand si osteopenia

o utilizarea bisfosfonatilor in smoldering myeloma sau stadiul I de boala

este indicata doar in cadrul trialurilor clinice. Acesti pacienti necesita

urmarirea periodica a afectarii osoase

o monitorizarea functiei renale in timpul folosirii bifosfonatilor si

reducerea dozei in caz de insufiecienta renala, caz in care se

recomanda utilizarea pamidronatului

o monitorizarea aparitiei osteonecrozei mandibulare (risc crescut in

cursul tratamentului cu acid zoedronic)

Radioterapia cu doze scazute (10-30Gy) poate fi folosita paleativ pentru

durerile necontrolate si pentru prevenirea fracturilor pe os patologic sau in

cazul sindromului de compresiune

Evaluarea ortopedica si neurochirurgicala se indica pentru prevenirea

fracturilor la nivelul oaselor lungi si diagnosticul precoce al sindromului de

compresiune vertebrala. Tratamentul aplicat in aceste situatii poate fi:

o Vertebroplastie sau alte interventii neurochirurgicale utile pentru

stabilizarea coloanei vertebrale (kyphoplastie)

Hipercalcemia se trateaza prin: hidratare, tratament diuretic (furosemid),

bifosfonati, cortitosteroizi si/sau calcitonina

Durerea osoasă moderată şi severă este frecventă si se manifesta prin:

Durere osoasă

Durere neurologică (compresia nervilor şi vertebrelor)

Durerea cauzată de leziuni cutanate, ulceraţii şi nevralgie herpetică

(infectii)

Trebuie retinut ca durerea amplificată poate indica recidiva.

Pacienţii cu mielom multiplu necesită un control individualizat al durerii.

2. Sindromul de hipervascozitate apare doar in cazurile in care se produc cantitati

mari de proteine monoclonale. Tratamentul aplicat:

Plasmafereza in functie de nivelul vascozitatii serice

3. Anemia

Aproape două treimi dintre pacienţi prezintă un anumit grad de anemie la diagnostic.

Mult mai mulţi pacienţi dezvoltă anemie în timpul evoluţiei bolii, datorita terapiei

administrate.

Tratarea anemiei este importantă în tratamentul mielomului multiplu prin:

- transfuzii de eritrocite

- agenţi stimulatori ai eritropoiezei

4. Infectii – pot apare frecvent, pacientii cu mielom multiplu avand un grad de

imunodeficienta datorat bolii. Se recomanda urmatoarele masuri:

- Imunoglobuline; vaccinare pneumovax sau influenza;

- profilaxie pentru pneumocystis carini (biseptol), herpes (acyclovir)

- antimicotic in cazul utilizarii dexamentazonei in doze mari;

- profilaxia herpes zoster pentru pacientii tratati cu bortezomib

5. Afectare renala

20-25% dintre pacienţi încă de la prezentare

Până la 50% pe parcursul bolii

2-3% dintre pacienţi necesită dializă

Factor de prognostic nefavorabil

Patogeneză plurifactorială:

Deshidratare, hipercalcemie (până la 90% dintre cazuri)

Utilizarea de terapii antiinflamatorii non-steroidiene (AINS)

Amiloidoză

Rinichiul mielomatos (numit şi Mielom Bence Jones sau light chain cast

neuropathy)

Depunerile de lanturi usoare

Masuri terapeutice:

- hidratare zilnic > 2L

- evitarea utilizarii AINS

- evitarea utilizarii substantelor contrast IV,

- monitorizarea functiei renale la pacientii care sunt tratati cu bifosfonati

- Mentinerea functiei renale reziduale cat mai mult posibil prin evitarea dializei si

tratarea factorilor precipitanti si inceperea dializei daca este nevoie

Cand insuficienta renala este controlata se reia tratamentul anti-myeloma

Utilizarea cu precautie a terapiilor cu Melphalan, prednisone si utilizarea altor terapii

cu risc mai mic de afectare renala: VAD, high dose dexamethasone, bortezomib

6. Complicatii trombotice – pot apare in cursul tratamentelor cu imunomodulatori

Se recomanda profilaxia anticoagulanta la pacientii tratati cu Thalidomida sau

Lenalidomida si Dexametazona.