MANEJO MULTIDISCIPLINARIO DEL CÁNCER MAMARIO … · sificamos el carcinoma inflamatorio, pero sabe-mos que el carcinoma inflamatorio es el carcino-ma más agresivo de los carcinomas

* Assistant Professor of Medicine, Department of Breast Medical Oncology, MD Anderson Cancer Center.

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Revista Argentina de Mastología 2013; 32(117): 386-394

MANEJO MULTIDISCIPLINARIO DEL

CÁNCER MAMARIO LOCALMENTE AVANZADO

Ricardo H. Álvarez *

De lo que vamos a hablar es un poco acercade la epidemiología; los estudios de imágenesque vemos; si existe alguna firma genética paraeste tipo de tumores, que nos logre hacer dife-renciar entre lo que es localmente avanzado oinflamatorio; un poco los aspectos históricos,porque tengo la suerte de tener los grandes ma-estros y los que crearon la quimioterapia neo-adyuvante en nuestro departamento; lo que eslo estándar y lo nuevo; y les voy a mostrar alfinal, cómo trabajamos en nuestro programaque es el Morgan Welch, que fue el primer cen-tro de cáncer inflamatorio en Estados Unidos; yfinalmente, un poco de lo que viene, las direc-ciones futuras.

Para entrar a discutir el tema, nosotros cla-sificamos estos tumores como inoperables. Mu-chas veces la gente clasifica carcinoma inflama-torio como carcinoma localmente avanzado, dela misma forma, y son dos entidades completa-mente distintas. Nosotros vamos a ver cómo cla-sificamos el carcinoma inflamatorio, pero sabe-mos que el carcinoma inflamatorio es el carcino-ma más agresivo de los carcinomas localmenteavanzados. La clasificación del T4 es muy im-portante, porque la clasificación de T4a es la ex-tensión a la pared torácica, T4b que es edema oulceración, el T4c que es los dos y el T4d que esel carcinoma inflamatorio. Esta es una entidadúnica que tiene correlación histopatológica y porsupuesto, el pronóstico es completamente distin-to. Vemos también que el número de ganglios esimportante para hacer la disquisición en lo que

son los estadios IIIB y IIIC. El N3a es infraclavi-cular, el N3b metástasis en la cadena mamariainterna y el N3c es metástasis supraclavicular.Los cánceres inflamatorios son siempre estadioIIIB o IIIC, los cánceres localmente avanzadospueden ser IIIA, IIIB o IIIC; esa es una clasifica-ción muy interesante.

Por lo tanto, ésta no es una entidad nueva,ya fue descripta hace ya casi 200 años, en 1817por Sir Charles Bell y es lo que utilizamos actual-mente para definir la enfermedad. Por 200 añosesta enfermedad es una entidad puramente clí-nica, donde las pacientes consultan por edema,cambio rápido de la piel, dolor, hinchazón y es-to es lo que llamamos el dimpling o sea la peaud’orange (piel de naranja).

La característica importante del carcinomainflamatorio, es que crece rápidamente. Dijimosque es el tumor más agresivo de los localmenteavanzados. Siempre ocupa una parte de eritemade la mama en los 2/3. Hay gran cantidad depeau d’orange. Tiene induración y dolor y, porsupuesto, tenemos invasión dematolinfática. Pe-ro esto no es patognomónico, podemos hacermúltiples biopsias de la piel y la piel es negati-va, y todavía sigue siendo un cáncer inflamato-rio. Esto es porque justamente nos interesa máslo que la paciente nos dice en cuánto tiempoprogresa. Arbitrariamente dijimos que son 6 me-ses, pero quizás actualmente lo podemos acortara 4 meses. El pronóstico, decimos que 30% deestos cánceres en los Estados Unidos tienen me-tástasis al momento del diagnóstico. En cánceres

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no inflamatorios solamente entre un 2% y un3% debutan con metástasis. Y lo que es muyclaro, que en pacientes que no tienen metásta-sis y son diagnosticadas con cáncer inflamato-rio, la sobrevida global a 5 años se aproxima aun 40%; ése es un hito, es algo que lo tenemosmuy claro. Es lo que justamente tratamos demejorar, porque este es un cáncer que realmen-te mata. Corresponde en los Estados Unidosal 10% de toda la mortalidad de cánceres demama.

¿Cómo se presenta el cáncer inflamatorio?(Cuadro 1). Tenemos muchas formas, muchasveces es bilateral, otras veces tiene un aspectodescamativo, otras veces son aspectos inflama-torios y está la típica mastitis. Tener una mastitisen una mujer que no esté lactando es sumamen-te raro y vemos que casi el 99% de nuestras pa-cientes, en el 2013 todavía tienen 1, 2 o 3 se-

manas de antibióticos cuando son vistas por losmédicos primarios o por otros facultativos.

Hay un estudio de la base de datos SEERpublicada ya hace bastantes años, que es muyimportante porque ha sido lo último y lo másreciente. Se observó que la cantidad de carcino-mas localmente avanzados en múltiples interva-los de años, es cada vez menor, y también ve-mos que lo que respecta al carcinoma inflama-torio ha habido un aumento progresivo de laincidencia. Vemos que es el único tipo de carci-noma localmente avanzado que ha aumentado,porque el resto de los tumores localmente avan-zados ha disminuido. Esto se ha visto mucho es-pecialmente en las afroamericanas. Esta es unaestadística que siempre tenemos que tener encuenta, ya que este es un cáncer que va avan-zando a pesar de todos los métodos que tene-mos de imágenes. Por lo tanto, hoy en día he-

Cuadro 1

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mos llegado a la conclusión de que el carcinomainflamatorio es muy difícil prevenirlo, práctica-mente imposible. Hemos tenido pacientes concánceres inflamatorios, que han tenido por otrasrazones una resonancia magnética en la mamaunos meses atrás y era completamente normal.¿Qué es lo que hace que este tumor evolucioneen 4, 6 u 8 semanas?

En el Cuado 2 se muestra el aspecto etario.La primera es una curva muy interesante, por-que se puede ver la característica bimodal. Sontumores no T4, son todos los cánceres, tienenuna curva bimodal en los 50 y en los 70 años,es donde podemos encontrar estos cánceres; loslocalmente avanzados los vemos quizás un po-quito después en la segunda curva. Pero fíjensequé interesante, los carcinomas inflamatorios tie-nen solamente un pico, y éste es a los 50 años.Ésta es una de las tantas características que loshace muy interesantes.

Vemos muchas otras características. Tene-mos un protocolo que lo abrimos en el momen-

to que nosotros empezamos a estudiar en el pro-grama, en el año 2006. Las características quenosotros hemos visto son en prácticamente másde 500 pacientes. De estas 500 pacientes tene-mos sangre, tenemos serum, tenemos tejido, te-nemos fotos, tenemos datos epidemiológicos, laedad media es 55 años. Un tercio de las pacien-tes son receptores estrógeno positivas, 44% sonHER2 positivo, 33% son triple negativos; este esun dato sumamente característico. La mitad delas pacientes son obesas, esto se ha relacionadocon otras estadísticas en otros sitios en Europa,no tienen ninguna asociación familiar y dos ter-cios de estas pacientes son posmenopáusicas.

La pregunta es si nosotros hemos logradoalguna mejoría de cáncer de mama. Esto lo pre-sentó mi colega Sharon Giordano en un artícu-lo, también con base de datos SEER. Se crearonun montón de intervalos en todas las décadas.Hubo un verdadero cambio de mejoramiento desobrevida acumulada. Las pacientes en la déca-da del setenta tenían una sobrevida acumula-

Cuadro 2


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da de casi un 20% y hoy en día llegamos a casi90%, y esos son todas las pacientes de estadio Ia estadio IV (Cuadro 3).

Cuando hacemos esa pregunta en el cáncerinflamatorio, ¿cuánto hemos mejorado? Prác-ticamente en un montón de décadas, los seten-ta, ochenta y noventa nuestra colega Ana Gon-zález en otro trabajo muestra que no hemos te-nido ningún tipo de mejoría . Esto es muy im-

portante, a pesar de que hemos tenido nuevasdrogas, incorporado nuevos métodos de diag-nóstico, etc.

Sin embargo desde el año 2006 que noso-tros abrimos nuestro centro, con nuestro pro-grama empezamos a tratar a todas estas pacien-tes desde un punto de vista distinto, ofrecién-doles quimioterapia neoadyuvante con nuevosagentes. En el Cuadro 4 vemos que existe unadiferencia entre lo que eran los datos históricos ylo que son los datos con los nuevos blancos mo-leculares. Éstas son pacientes no metastásicas,pacientes que llegan a estadio IIIB o C y queparticipen en algún ensayo de quimioterapia.

En cuanto a si esto es un tumor primario osecundario, eso es un área un poco borrosa. No-sotros caracterizamos que las pacientes puedentener cáncer secundario inflamatorio cuando seproducen los mismos cambios de eritema, ede-ma, dolor, en una paciente que ha tenido yacáncer de mama, ya sea en el lado homolateralo en el lado contralateral. En un caso una pa-ciente tenía una mastectomía del lado derecho ytenía un cáncer mamario secundario. Hicimosun estudio que presentamos y está siendo publi-cado ahora. En las pacientes con cáncer secun-dario, el pronóstico que tienen es exactamenteigual que el cáncer primario inflamatorio. Éstasiempre era una duda que teníamos, si estas pa-cientes eran distintas. Son realmente cánceresinflamatorios y debemos tratarlos como tal.

¿Cuáles son los estudios de imágenes? ElDr. Aman Buzdar es uno de los principales mé-dicos que tenemos en nuestro Departamento yque publicó un estudio hace mucho tiempo, conlas características de casi 100 pacientes. Ellosveían que en los estudios retrospectivos de estaspacientes tenían prácticamente un 15% sola-mente masa en la mamografía; por lo tanto, ve-mos que a estas pacientes no las vamos a cap-turar con mamografías o con técnicas habitualespara cáncer de mama, porque básicamente sontumores diferentes. Estas son las características,92% era el aumento de espesor de la piel. Ya

Cuadro 3

Cuadro 4


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publicamos en San Antonio el año pasado quela cantidad de espesamiento no es pronóstico dela enfermedad, porque habitualmente teníamosla media de casi 8 o 9 mm, mucho más de loque era normal.

Tenemos otra metodología que es el MRI.En el Cuadro 5 podemos ver que todo esto leinteresa mucho al cirujano, especialmente por ladetección de todos los ganglios linfáticos al mo-

mento de la cirugía.Por supuesto, el Cuadro 6 muestra nuestro

gold standard, es el PET scan. Éste es el únicoPET scan que nosotros le pedimos a nuestraspacientes con cáncer de mama de novo. En pa-cientes que no sabemos si tienen o no metástasishacemos los screenings necesarios sin PET. Peroésta es una enfermedad muy común que tendríaeste tipo de diseminación. El 30% tienen metás-tasis a distancia al momento del diagnóstico.

Nosotros publicamos un estudio en el cualcomparábamos la mamografía, el ultrasonido, elMRI y el PET scan, buscando cuál era lo mássensitivo local/regional, que venía siendo el MRI.Lo más significativo a distancia es, por supuesto,el PET scan con un valor de predicción negativode casi del 97%. Por lo tanto, eso era sumamen-te importante para clasificar a estas pacientes. Anuestras pacientes, en nuestra clínica, les pedi-mos ultrasonografías, MRI de la mama y PETscan.

¿Hay alguna firma genética que nos puedadecir que éstos son los tumores? ¿Ésta es unamarca de tener los cánceres inflamatorios? Hay

Cuadro 5

Cuadro 6


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una serie de Francia de Bertucci, donde ellosencuentran una firma genética. También los bel-gas encuentran otra firma genética. Se trata deestudios muy recientes. Por último los inglesescon Van Laere encuentran esta firma genética.Todas han sido definiciones un poco vagas encuanto a lo que era cáncer inflamatorio.

Nosotros hace poco publicamos, todas fir-mas genéticas que muestra el Cuadro 7; por lotanto, las podemos comparar. Cuando compa-ramos las tres firmas genéticas, vemos que nin-guna de éstas hace superposición de genes; enconsecuencia, tenemos que empezar de nuevo.Esto es algo que nos dice que tenemos que ha-cer una gran cantidad de investigación para po-der dilucidar lo que es esta enfermedad, porqueno tenemos un solo gen. Si se observa el cua-dro, una era de 109 genes, la otra era de 50 ge-nes y la otra de 27 genes, ninguno de estos sesuperponía; por lo tanto, hay un montón de co-sas para seguir trabajando.

¿Cómo es el manejo clínico de estas pacien-tes? Como les había dicho anteriormente, en elaño 1973 empiezan dos instituciones, el InstitutoNacional del Tumor en Milán y el Instituto delCáncer MD Anderson. Había cinco investigado-res, dos de ellos están presentes todavía con no-sotros, Gabriel Hortobagyi, cirujano y FrederickAmes, oncólogo. Estos investigadores empeza-ron a tratar las pacientes desde el punto de vis-ta multidisciplinario, y creo que ése fue el granavance que hemos tenido en el manejo de estaenfermedad.

Naoto Ueno publica un estudio en 1997.Había realizado un análisis retrospectivo de casi180 pacientes por dos décadas con los regíme-nes de quimioterapia que existían. Todas es-tas pacientes tenían una sobrevida muy pobre.Cuando estas pacientes son tratadas con trata-miento local, con cirugía o radioterapia, el 5%solamente tiene un período libre de enfermedadpor muy corto tiempo a 5 años. El más impor-tante pronóstico era que ellas mejoraban su es-

tatus con la quimioterapia y éste era un factor depronóstico sumamente importante.

Por lo tanto, desde el año 1973 en el MDAnderson, juntando todas estas pacientes le di-mos quimioterapia neoadyuvante y se las resecócon vaciamiento ganglionar axilar. La respuestapatológica sigue siendo por ahora el único y elmás importante factor de pronóstico. La com-binación que nosotros utilizamos, de taxanos yantraciclinas, sigue siendo lo más importante.

La columna vertebral, que les decía, es queestamos usando desde 1997 taxanos seguidosde antraciclinas, no menos de 6 meses, porqueeso logra que nosotros tengamos un máximocontrol o máximo objetivo de citorreducción.Todos tenemos protocolos por cada uno de es-tos grupos, porque todavía los dividimos en re-ceptores de estrógeno positivos, triple negativosy HER2 positivos. También tenemos estudios dequimioterapia de rescate para los tumores queson primariamente resistentes a las antraciclinasy los taxanos.

Simplemente, cuando nosotros decimos queuna paciente con cáncer inflamatorio está ópti-mamente tratada, ha tenido la quimioterapianeoadyuvante, la cirugía y la radioterapia. Estolo denominamos "Triple Modality Treatment".El Cuadro 8 muestra las pacientes que comple-taron estas tres modalidades versus las que no

Cuadro 7


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completaron. Se puede ver que hay una enormediferencia en lo que respecta a la sobrevida. Son250 pacientes que no tenían metástasis y que sehan tratado en el MD Anderson.

Una cosa muy importante es el rol de la ra-dioterapia. Nosotros damos más radioterapiaque el resto, habitualmente unas dosis de 66 Gy.Esto se justifica en las pacientes que tienen unapobre respuesta a la quimioterapia, que tenganlos márgenes positivos y que sean jóvenes. Aesas pacientes se les da esta máxima dosis. Te-nemos toxicidad de un 7%, con fracturas espon-táneas y otros problemas pleurales.

¿Qué hemos avanzado en estos 40 años,1973 hasta 2013? En los primeros 24 años, hi-cimos nuestras combinaciones con atraciclinas,con carboplatino, con metotrexato, con vinorel-

bina, etc. En los últimos 16 años no hemos sali-do del T/FAC que es nuestro pan de cada día,es decir el taxol seguido de FAC, quimiotera-pia neoadyuvante, quimioterapia adyuvante, eslo mismo. Quimioterapia con ganglio positivo,ganglio negativo, en cáncer temprano, es lo mis-mo. Eso nos hace juntar gran cantidad de datosy poder dar recomendaciones para tratar al restode las pacientes.

¿Cómo es el trabajo clínico que nosotros ha-cemos? El rol que tiene el factor epidermoide decrecimiento (EGFR), es sumamente importante.Es el único driver importante que hay en cáncerinflamatorio, como son los receptores de estró-geno positivos o el HER2 en el cáncer común demama, el EGFR es sumamente importante en elcáncer inflamatorio. Hay casi un 30% de sobre-

Cuadro 8


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expresión de EGFR, y cuando comparamos laspacientes que han tenido sobreexpresión o no,comprobamos en término de sobrevida global,que a estas pacientes les va mucho peor que alresto.

Tenemos un gran laboratorio, donde traba-jamos con animales. Tenemos un montón degente que está estudiando. Tenemos un montónde células de tumor inflamatorio. Es muy difícilhacer copia de lo que es en animales el tumorinflamatorio, pero en células lo podemos repro-ducir bastante bien. Utilizamos uno que es el Er-lotinib, que es un inhibidor del EGFR y se pue-de observar en las dos células más comunes,SUM149, KPL-4, que expresan una gran canti-dad de EGFR. A medida que vamos aumentan-do las dosis del Erlotinib, vemos que empieza adesaparecer del EGFR y eso nos dice que esta-mos justamente dándole a esta proteína. Tam-bién el Erlotinib tiene una potencia antiprolife-rativa muy grande y se puede ver en otros mo-delos que son muy comunes.

Esto es sumamente importante para noso-tros y para entender el cáncer inflamatorio. Estascélulas están predispuestas a tener un proceso

que se llama ephitelial mesenchymal transition(EMT) una transición. Las células se despolari-zan, dejan de tener su citoplasma como es lonormal, empiezan a tener prolongaciones y sevuelven más sarcomatoides, eso se llama EMT.Después las células, por los mismos genes vuel-ven al PEM, que es la parte contrapuesta.

También ensayamos con ratas, con el tumorimplantado. Vimos que cuando son tratadas conErlotinib tuvimos un gran control del tumor pri-mario.

Quizás lo más importante es que estos tumo-res tienen metástasis espontáneas en los pulmo-nes. Cuando nosotros resecamos los pulmones yempezamos a juntar la cantidad de metástasis,disminuye en cantidades crecientes el inhibidorEGFR que es el Erlotinib.

Por lo tanto, empezamos a hacer un estudiocon una droga que es el panitumumab, que esel Vectibix®, que está probado en el cáncer decolon. Como oncólogos de mama no lo cono-cíamos. A estas pacientes las tratamos con estacombinación de 6 meses: primero taxanos, des-pués las antraciclinas, con el agregado de pani-tumumab y también nab-paclitaxel, y carbopla-

Cuadro 9


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tino, eso se llama el PAC, hacemos múltiplesbiopsias, después se hace el FEC y por último vaa cirugía. En este estudio ya tenemos casi 30 pa-cientes. Tenemos casi un 25% de respuestas pa-tológicas completas; esto es inédito en cáncerinflamatorio; por lo tanto, este es un brazo úni-co. Ahora vamos a hacer un estudio randomi-zado dentro de muy poco.

Hay protocolos que tenemos abiertos y quelos dividimos de acuerdo a si son HER2 nega-tivos o HER2 positivos y si las pacientes tienen ono metástasis. Generalmente es siempre la mis-ma estructura, cantidad de quimioterapia másuna droga nueva, en este caso es dovitinib, quees un inhibidor de EGFR. El NSABP FB-7 quees con neratinib, es más potente que el lapatinib.En el 2010-0696 tenemos KW-2450, este es uninhibidor de EGFR. Eso es lo que tenemos ennuestra serie (Cuadro 9).

Tratamos de seleccionar a las pacientes concáncer triple negativo. Tenemos una serie de es-tudio con Denosumab, Vargatef y Siltuximab,éstos son inhibidores de interleuquina-6 (IL-6).Van a estar abiertos en muy poco tiempo.

Lo que hago en mi laboratorio, básicamen-te, con EGFR, la expresión en cáncer inflama-torio. Nuevamente el Siltuximab que es un inhi-bidor de la IL-6, un promotor del cáncer. Gas-tamos mucho tiempo estudiando la enfermedadresidual mínima. Esto, prácticamente, creemosque va a suplantar en un futuro las biopsias.

Las conclusiones son que todas las pacientescon cáncer inflamatorio tienen que ser estudia-

das desde un punto de vista multidisciplinario.Ésta es una enfermedad muy rara, tenemos ca-si 6.000 casos en los Estados Unidos, un 2% o3%. Creemos que como ésta es una enfermedadhuérfana, todos estos tumores deben ser trata-dos en ensayos clínicos. No podemos tratar a unpaciente con cáncer inflamatorio y seguir dán-dole el T/FAC, eso ya lo hemos hecho por bas-tantes años. Sabemos el pobre pronóstico quetienen estas pacientes siendo tratadas con la qui-mioterapia; por lo tanto, estas pacientes debenser tratadas con nuevas drogas. Lo que necesi-tamos es conocer y definir las características mo-leculares de lo que son el IBC y entender un po-co cómo podemos disecar el proceso de las me-tástasis. Tenemos muchos problemas para re-producir esto en los animales, porque es muydifícil que se implante, pero podemos tener unmontón de estudios preclínicos. Más o menosentre un 10% y un 15% de las pacientes nos lle-gan a través del Social Media.

Tenemos un gran grupo de investigadoresque siempre nos ayuda mucho. Tenemos ciru-janos, plásticos, patólogos, imaginólogos, mastó-logos, farmacólogos, dos enfermeras, que traba-jan con nosotros en el programa que se llama"The Morgan Welch Inflamatory Breast Cancer".Tenemos casi 200 nuevos pacientes por año yeso es lo que nos ha permitido que prácticamen-te el 100% de nuestras pacientes entren en losensayos clínicos.

Eso es todo y quería agradecerles su aten-ción. Gracias.

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