1

Maturazione dei linfociti B

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La specificità e l’affinità del recettore determina ildestino del linfocita immaturo: sopravvivenza o morte.

Riarrangiamento genico assicura varietà del repertorionel suo insieme e l’unicità della specificità antigenica di unsingolo linfocita

Difendere da antigeni patogeni.Cellule del sistema immunitario = discriminare fra

antigeni patogeni (non self) e antigeni autologhi (self)Selezionare linfociti (B e T). che non riconoscono il self : selezione positiva. che riconoscono self: selezione negativa o tolleranza

Sistema immunitario

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Le cellule B si sviluppano nel midollo osseo epoi migrano verso i tessuti linfatici secondari

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Una cellula staminale ematopoieticamultipotente genera le cellule del

sistema immunitario

Da Aprile 2008 in Nature

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Fase Ag-indipendente

Fase Ag-dipendente

6

Le diverse fasi dello sviluppo dei linfociti sonoindividuate:

sia dal progredire nel riarrangiamento dei geni peril recettore dell’antigene (BCR) e nella conseguenteespressione del loro prodotto proteico

sia da cambiamento dell’espressione di altreproteine di membrana ed intracellulari

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Fase Ag-indipendente Fase Ag-dipendente

FASE 1

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Le fasi iniziali dello sviluppo della cellula B dipendonodalle cellule stromali del midollo osseo

Fase 1

(SDF-1)

Fattori di trascrizione implicati:

PU.1Ikaros

E2AEBF

Pax-5

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La maturazione delle cellule B nel midollo osseo = fasi definite dalriarrangiamento genico e dall’espressione delle Ig sulla membrana

Fase 1

Fase Ag-indipendente

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Espressione del recettore in base allo stadio di maturazionedella cellula B

Recettore pre-B:

-Induce proliferazione-Inibisce ricombinazione catena H-Induce ricombinazione catena L-Inibisce sintesi catene surrogate L

- Attivazione tramite tirosin-chinasiBruton (Btk)Mutazioni nell’uomo: XLA,agammaglobulinemia legata alcromosoma X

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La maturazione delle cellule B nel midollo osseo = fasi definite dalriarrangiamento genico e dall’espressione delle Ig sulla membrana

Fase 1

Fase Ag-indipendente

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Sequenza dei riarrangiamenti che portano all’espressione delle Ig di superficie

Nell’uomo, esclusione isotipica della catena leggera, rapporto κ:λ è di 65%:35%

Esclusione allelica Esclusione isotipica

1/3, 4/9 catene pesantifunzionali

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10

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Correlazione tra gli stadi disviluppo, il riarrangiamentogenico delle Ig e l’espressione diproteine

Pan-B

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Fase Ag-indipendente Fase Ag-dipendente

FASE 2

Tolleranza centrale

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Fase 2: Selezione negativa = legame con autoantigeni = delezioneo inattivazione cellule B immature autoreattivi.

Equilibrio fra eliminazione delle auto-reattività e mantenimento dellacapacità di risposta ai patogeni (ampio repertorio di recettori specifici)

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Revisione del recettore(Receptor editing)

La sostituzione delle catene leggereper modificazione del recettore puòrecuperare alcune cellule B auto-reattive cambiando la loro specificitàantigenica

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Fase 2: Selezione negativa = legame con autoantigeni = delezioneo inattivazione cellule B immature autoreattivi.

Equilibrio fra eliminazione delle auto-reattività e mantenimento dellacapacità di risposta ai patogeni (ampio repertorio di recettori specifici)

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Fase Ag-indipendente Fase Ag-dipendente

FASE 3

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Fase Ag-indipendente

Fase Ag-dipendente

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irreversibile reversibile

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Fase Ag-indipendente Fase Ag-dipendente

FASE 4

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La maggior parte dei linfociti B immaturi che arrivano alla milza sono cellulea vita breve e necessitano di citochine e di segnali positivi attraverso il BCRper la loro maturazione e sopravvivenza

Situazione stazionaria:Produzione dal midolloosseo di 5-10% di celluleB della popolazione totaleperiferica al giornoNel topo: circa 10-20 x 106

Morte di 1-2% cellule B periferiche al giorno

BAFF/BAFF-RCXCL13/CXCR5

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Le cellule B attivateformano i centri germinativi

nei follicoli linfoidi

HEV: linfociti adesi allasuperficie luminale dellecellule endoteliali

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Le cellule B attivateformano i centri germinativi

nei follicoli linfoidi

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5% B-1

Cellule B-2convenzionali =

Follicolari

Cellule B dellazona marginale

CD1

Sottopopolazioni di linfociti B

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Differenze tra le cellule B-1(CD5+), B-2(CD5-) e cellule B della zona marginale (CD5-)

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I tumori deilinfociti B

rappresentano lacrescita

incontrollata dicloni cellulari a

vari stadi disviluppo

Cellule di Reed-Sternberg (RS)

Myc(t8:14)

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http://www.bio.davidson.edu/courses/immunology/Flash/Bcellmat.html

http://www.bio.davidson.edu/courses/immunology/Bio307.html#anchor24514174

Molecular movies on internet for students

http://www.bio.davidson.edu/courses/immunology/Flash/Bselect.html