Mecanismos de Evasión Mecanismos de Evasión ParasitariaParasitaria

Mecanismos de Evasión ParasitariaMecanismos de Evasión Parasitaria

Los parásitos necesitan tiempo en su hospedero para Los parásitos necesitan tiempo en su hospedero para poder completar su complejo desarrollo, madurar poder completar su complejo desarrollo, madurar sexualmente y reproducirse, y aseguarse la transmisión sexualmente y reproducirse, y aseguarse la transmisión que les permita continuar el ciclo biológico.que les permita continuar el ciclo biológico.

Las infecciones crónicas son la regla, por lo tanto los Las infecciones crónicas son la regla, por lo tanto los parásitos necesitan mecanismos de evasión del sistema parásitos necesitan mecanismos de evasión del sistema inmune y de las defensas del huésped en general para inmune y de las defensas del huésped en general para evitar su eliminación.evitar su eliminación.

Los parásitos protozoarios y helmintos han desarrollado Los parásitos protozoarios y helmintos han desarrollado mecanismos efectivos para evadir la inmunidad innata y mecanismos efectivos para evadir la inmunidad innata y adaptativa.adaptativa.

Algunos protozoarios pueden vivir intracelularmente Algunos protozoarios pueden vivir intracelularmente replicándose y evadiendo la respuesta inmunológica.replicándose y evadiendo la respuesta inmunológica.

PlasmodiumPlasmodium vive dentro de los eritrocitos que no tienen vive dentro de los eritrocitos que no tienen núcleo ni expresan moléculas MHC de clase I y II no siendo núcleo ni expresan moléculas MHC de clase I y II no siendo reconocidas por CTL CD8 ni por células NKreconocidas por CTL CD8 ni por células NK

Los parásitos del género LLos parásitos del género Leishmaniaeishmania y y Trypanosoma cruzi Trypanosoma cruzi sonson capacescapaces de sobrevivir dentro de los macrófagos.de sobrevivir dentro de los macrófagos.

1. Reclusión Anatómica 1. Reclusión Anatómica

1. Reclusión Anatómica1. Reclusión Anatómica

Echinococcus granulosusEchinococcus granulosus: formación de : formación de la hidátidela hidátide

Localización en sitios Localización en sitios inmunologicamente privilegiados: inmunologicamente privilegiados: quistes de quistes de Toxoplasma gondiiToxoplasma gondii en cerebro en cerebro

Larvas L1 de Larvas L1 de Trichinella spiralisTrichinella spiralis en el en el músculo, en miocitos modificados músculo, en miocitos modificados llamados células nodrizas.llamados células nodrizas.

• En En PlasmodiumPlasmodium, diferentes estadíos expresan antígenos , diferentes estadíos expresan antígenos diferentes.diferentes.

Variación antigénica también ocurre en los protozoarios Variación antigénica también ocurre en los protozoarios parásitos extracelulares protozoarios: parásitos extracelulares protozoarios: Trypansoma Trypansoma brucei rhodosciense, T. gambiense y Giardia lambliabrucei rhodosciense, T. gambiense y Giardia lamblia..

En los Tripanosomas africanos, la variación antigénica En los Tripanosomas africanos, la variación antigénica de la glicoproteína variable de superficie (VSG) se de la glicoproteína variable de superficie (VSG) se produce por recombinación a nivel del ADN. produce por recombinación a nivel del ADN.

2. Variación Antigénica2. Variación Antigénica

2. Variación Antigénica2. Variación AntigénicaTrypanosomas africanosTrypanosomas africanos

2. Variación Antigénica2. Variación AntigénicaTrypanosomas africanosTrypanosomas africanos

Glicoconjugados de superficie en Glicoconjugados de superficie en Trypanosoma bruceiTrypanosoma brucei

Schematic representation of the major surface glycoconjugates of procyclic and meta-cyclic Trypanosoma brucei. VSG (variant surface glycoprotein) is the major component of the metacyclic form, and each molecule consists of two GPI-anchored N-

glycosylated monomers. (Shaded ovals) Protein component. The surface of the procyclic form is densely covered with procyclins. These are GPI-anchored polypeptides with polyanionic repeat domains. The anchor structures are detailed below the schematic.

2. Variación Antigénica2. Variación Antigénica

Trypanosomas africanosTrypanosomas africanos

Durante la infección el huésped genera una respuesta Durante la infección el huésped genera una respuesta de anticuerpos específicos contra la VSG que es de anticuerpos específicos contra la VSG que es protectiva y puede eliminar aquellos parásitos protectiva y puede eliminar aquellos parásitos expresando dicho antígeno. expresando dicho antígeno.

En una población parasitaria, un pequeño porcentage de En una población parasitaria, un pequeño porcentage de parásitos seleccionará en una bilblioteca de genes una parásitos seleccionará en una bilblioteca de genes una variante de la VSG entre unas 100 posibles que resultará variante de la VSG entre unas 100 posibles que resultará en la evasión de la respuesta inmune previamente en la evasión de la respuesta inmune previamente generadas y la expansión clonal del parásitogeneradas y la expansión clonal del parásito

2. Variación Antigénica 2. Variación Antigénica

Trypanosomas africanosTrypanosomas africanos

Trypanosomas africanos sufriendo variación antigénica. Se observan dos Trypanosomas africanos sufriendo variación antigénica. Se observan dos poblaciones distintas en cuanto a la VSG. La reconocida por los Ac del poblaciones distintas en cuanto a la VSG. La reconocida por los Ac del huésped (verde) y un trypomastigota que presenta una VSG diferente huésped (verde) y un trypomastigota que presenta una VSG diferente (flourescencia roja) que se encuentra así un paso por delante de la (flourescencia roja) que se encuentra así un paso por delante de la respuesta humoral.respuesta humoral.

2. Variación Antigénica2. Variación Antigénica

Trypanosomas africanosTrypanosomas africanos

Curso de la infección por T. brucei. Se observa aumento y caída en los niveles del Curso de la infección por T. brucei. Se observa aumento y caída en los niveles del patógeno en sangre relacionados con la respuesta humoral que controla y luego patógeno en sangre relacionados con la respuesta humoral que controla y luego pierde efectividad frente al cambio en la VSG pierde efectividad frente al cambio en la VSG

2. Variación antigénica2. Variación antigénicaTrypanosomas africanosTrypanosomas africanos

El cambio en la VSG se produce por dos mecanismos. El cambio en la VSG se produce por dos mecanismos.

A) Intercambio o alteración de un gene activo. La A) Intercambio o alteración de un gene activo. La transcripción tiene lugar en un único cromosoma. La transcripción tiene lugar en un único cromosoma. La copia de VSG interna se duplica en casette, y es copia de VSG interna se duplica en casette, y es translocada al sitio de expresión del telómero translocada al sitio de expresión del telómero volviéndose activa.volviéndose activa.

B) Cambiando el telomero transcripcionalmente activo. B) Cambiando el telomero transcripcionalmente activo. Según este mecanismo, algunos genes de VSG se Según este mecanismo, algunos genes de VSG se expresan sin duplicación ni translocación. En estos expresan sin duplicación ni translocación. En estos casos el sitio telomérico activo en un cromosoma es casos el sitio telomérico activo en un cromosoma es silenciado y un sitio telomérico en otro cromosoma es silenciado y un sitio telomérico en otro cromosoma es activado.activado.

2. Variación antigénica2. Variación antigénica

Trypanosomas africanosTrypanosomas africanos

2. Variación Antigénica2. Variación Antigénica

Plasmodium- Plasmodium- pfEMP1pfEMP1

El mecanismo fue dilucidado al El mecanismo fue dilucidado al descubrirse una familia diversa de varios descubrirse una familia diversa de varios genes codificantes para pfEMP1 (genes codificantes para pfEMP1 (P. P. falciparumfalciparum erythrocyte membrane protein erythrocyte membrane protein 1) – pfEMP1 se expresa en la superficie 1) – pfEMP1 se expresa en la superficie de los GR infectados y juega un rol en la de los GR infectados y juega un rol en la adhesión de éstas células al endotelio adhesión de éstas células al endotelio vascular via CD36 e ICAM-1. vascular via CD36 e ICAM-1.

Durante el curso de la infección, el Durante el curso de la infección, el huésped produce Ac contra pfEMP1 que huésped produce Ac contra pfEMP1 que bloquean la adhesión o promueven bloquean la adhesión o promueven respuesta de tipo ADCC. respuesta de tipo ADCC.

Para evitar esta posibilidad pfEMP1 es Para evitar esta posibilidad pfEMP1 es variable, sufriendo variación clonal a una variable, sufriendo variación clonal a una muy alta frecuencia de aprox. 2% por muy alta frecuencia de aprox. 2% por generación. generación.

Plasmodium- Plasmodium- pfEMP1- Interacciones pfEMP1- Interacciones con células del huéspedcon células del huésped

3. Inhibición de Citoquinas Críticas3. Inhibición de Citoquinas Críticas

LeishmaniaLeishmania

Los parásitos intracelulares no modifican en forma Los parásitos intracelulares no modifican en forma significativa la membrana celular de la célula significativa la membrana celular de la célula huésped al insertar algunas moléculas- De esta forma huésped al insertar algunas moléculas- De esta forma evaden la respuesta por Ac pero se vuelven evaden la respuesta por Ac pero se vuelven susceptibles al reconocimiento por células T en el susceptibles al reconocimiento por células T en el contexto de moléculas del MHC clase I o II. contexto de moléculas del MHC clase I o II.

Un problema para Un problema para LeishmaniaLeishmania que infecta que infecta macrófagos es el de invadirlos sin activarlos. Los macrófagos es el de invadirlos sin activarlos. Los promastigotas metacíclicos de promastigotas metacíclicos de L. majorL. major no inducen la no inducen la producción de IL-12, sino que activamente suprimen producción de IL-12, sino que activamente suprimen la transcripción del gen que codifica la p40 de IL-12. la transcripción del gen que codifica la p40 de IL-12.

Además, estos parásitos son capaces de inhibir la Además, estos parásitos son capaces de inhibir la producción de esta citoquina por células expuestas a producción de esta citoquina por células expuestas a productos microbianos fuertemente inductores de IL-productos microbianos fuertemente inductores de IL-12..12..

3. Inhibición de Citoquinas Críticas-3. Inhibición de Citoquinas Críticas-LeishmaniaLeishmania

3. Inhibición de Citoquinas Críticas3. Inhibición de Citoquinas Críticas

LeishmaniaLeishmania

La inhibición de IL-12 por La inhibición de IL-12 por L. major L. major no está mediada por no está mediada por IL-10 ya que puede ocurrir en macrófagos derivados deIL-10 ya que puede ocurrir en macrófagos derivados de ratones ratones IL-10IL-100/00/0. .

La supresión de IL-12 es selectiva: macrófagos La supresión de IL-12 es selectiva: macrófagos expuestos a estímulos microbianos + promastigotas expuestos a estímulos microbianos + promastigotas producen IL-1producen IL-1 y - y -, TNF-, TNF-, IL-10, y MCP-1 pero no IL-, IL-10, y MCP-1 pero no IL-12 . 12 .

Dado que la IL-12 es un promotor fisiológico relevante Dado que la IL-12 es un promotor fisiológico relevante en la producción de IFN-en la producción de IFN-, y ya que , y ya que LeishmaniaLeishmania es es altamente susceptible a la destrucción por macrófagos altamente susceptible a la destrucción por macrófagos activados por IFN-activados por IFN-, esta capacidad de suprimir la , esta capacidad de suprimir la producción de IL-12 es una ventaja clara para la producción de IL-12 es una ventaja clara para la sobrevida del parásito.sobrevida del parásito.

4. Inmunoregulación4. Inmunoregulación

Existe evidencia de que algunos protozoarios son Existe evidencia de que algunos protozoarios son capaces de regular las respuestas T adaptativas capaces de regular las respuestas T adaptativas produciendo la supresión de funciones efectoras. produciendo la supresión de funciones efectoras.

Un ejemplo de este fenómeno es la demostración de la Un ejemplo de este fenómeno es la demostración de la inducción de células T regulatorias CD25inducción de células T regulatorias CD25+ + productoras productoras de IL-10 para prevenir la eliminación del parásito. de IL-10 para prevenir la eliminación del parásito.

5. Camouflage5. Camouflage Los esquistosomas adquiren una variedad de Los esquistosomas adquiren una variedad de

moléculas del huésped que despliegan en su moléculas del huésped que despliegan en su superficie en lo que constituiría alguna forma de superficie en lo que constituiría alguna forma de camouflage molecular que explicaría la notoria camouflage molecular que explicaría la notoria incapacidad de los Ac en el suero de ratones incapacidad de los Ac en el suero de ratones infectados de unirse a la superficie de los estadios infectados de unirse a la superficie de los estadios vasculares. Moléculas MHC II y grupos vasculares. Moléculas MHC II y grupos sanguíneos A, B, H.sanguíneos A, B, H.

La importancia de este mecanismo se ha La importancia de este mecanismo se ha demostrado en experimentos con praziquantel, la demostrado en experimentos con praziquantel, la droga de elección para la esquistosomiasis. La droga de elección para la esquistosomiasis. La droga actúa alterando la superficie parasitaria de droga actúa alterando la superficie parasitaria de tal forma que Ac específicos contra las proteínas tal forma que Ac específicos contra las proteínas de superficie (generadas por antígenos liberados) de superficie (generadas por antígenos liberados) ganan acceso a los epitopes crípticos hasta ese ganan acceso a los epitopes crípticos hasta ese momento, marcando al parásito para el ataque de momento, marcando al parásito para el ataque de monocitos y granulocitos..monocitos y granulocitos..

Que los parásitos protozoarios hemotesiduales poseen Que los parásitos protozoarios hemotesiduales poseen mecanismos de evasión de las defensas innatas es mecanismos de evasión de las defensas innatas es demostrado por la rápida destrucción de los estadíos demostrado por la rápida destrucción de los estadíos pre-infectivos del vector cuando se inoculan pre-infectivos del vector cuando se inoculan artificialmente en los huéspedes mamíferos. artificialmente en los huéspedes mamíferos.

Complemento. Los epimastigotas de Complemento. Los epimastigotas de T. cruziT. cruzi son son susceptibles a la activación por vía alterna del susceptibles a la activación por vía alterna del complemento, mientras que los tripomastigotas son complemento, mientras que los tripomastigotas son resistentes.resistentes.

6. Evasión de las Defensas Innatas6. Evasión de las Defensas Innatas

La evasión se debe a la expresión de La evasión se debe a la expresión de una glicoproteína de 160kDa (gp160), una glicoproteína de 160kDa (gp160), homóloga de la proteína regulatoria del homóloga de la proteína regulatoria del complemento DAF (decay accelerating complemento DAF (decay accelerating factor).factor).

Tal como DAF, gp160 puede unirse a Tal como DAF, gp160 puede unirse a C3b y C4b y así inhibir la captación de C3b y C4b y así inhibir la captación de los miembros subsequentes de las los miembros subsequentes de las cascada previniendo la formación de la cascada previniendo la formación de la convertasa y la lísis parasitaria. convertasa y la lísis parasitaria.

En forma relevante, los epimastigotas En forma relevante, los epimastigotas no expresan la gp160, y aquellos no expresan la gp160, y aquellos transfectados con gp160 se vuelven transfectados con gp160 se vuelven resistentes a la lisis medidada por resistentes a la lisis medidada por complemento. complemento.

6. Evasión de las Defensas Innatas por 6. Evasión de las Defensas Innatas por T. cruziT. cruzi

LeishmaniaLeishmania evade la lisis mediada por evade la lisis mediada por complemento al mismo tiempo que usa la complemento al mismo tiempo que usa la activación del complemento como forma de activación del complemento como forma de marcar células del hospedero. marcar células del hospedero.

Cuando los promastigotas procíclicos (insecto) se Cuando los promastigotas procíclicos (insecto) se transforman en formas metacíclicas infectantes, la transforman en formas metacíclicas infectantes, la membrana se altera para prevenir la inserción del membrana se altera para prevenir la inserción del complejo de ataque de membrana (C5b-C9) complejo de ataque de membrana (C5b-C9)

Esto se correlaciona con la expresión de un Esto se correlaciona con la expresión de un lipofosfoglicano (LPG) de superficie que es el lipofosfoglicano (LPG) de superficie que es el doble de largo que en los formas procíclicas, doble de largo que en los formas procíclicas, pudiendo actuar como barrera a la inserción del pudiendo actuar como barrera a la inserción del complejo de ataque. complejo de ataque.

6. Evasión de las Defensas Innatas- 6. Evasión de las Defensas Innatas-

LeishmaniaLeishmania

Los protozoarios parásitos adaptados a la vida Los protozoarios parásitos adaptados a la vida intracelular deben resistir los mecanismos intracelular deben resistir los mecanismos antimicrobianos inducidos en células fagocíticas y aún antimicrobianos inducidos en células fagocíticas y aún en las no fagocíticas. en las no fagocíticas.

El ambiente hidrolítico acido de los lisosomas El ambiente hidrolítico acido de los lisosomas representa el corazón de la maquinaria defensiva de las representa el corazón de la maquinaria defensiva de las células nucleadas. células nucleadas.

7. Remodelado de Compartimientos de 7. Remodelado de Compartimientos de la Célula Huéspedla Célula Huésped

T. gondiiT. gondii reside en un fagosoma que restringe su fusión con los endosomas y lisosomas reside en un fagosoma que restringe su fusión con los endosomas y lisosomas celulares.celulares.

Toxoplasma penetra activimente células fagocíticas y no fagocíticas, por medio de un Toxoplasma penetra activimente células fagocíticas y no fagocíticas, por medio de un movimiento de deslizamiento dependiente de actina-miosina. En el proceso establece un movimiento de deslizamiento dependiente de actina-miosina. En el proceso establece un compartimiento no fusiogénico, la vacuola parasitófora que carece de proteínas integrales compartimiento no fusiogénico, la vacuola parasitófora que carece de proteínas integrales de membrana, que está extensamente modificada por proteínas secretadas por el parásito. de membrana, que está extensamente modificada por proteínas secretadas por el parásito.

Esta remodelación parece crucial para impedir la acidificación de la VP y la fusión con el Esta remodelación parece crucial para impedir la acidificación de la VP y la fusión con el lisosoma. lisosoma.

7. Remodelado de Compartimientos de 7. Remodelado de Compartimientos de la Célula Huésped- la Célula Huésped- Toxoplasma gondiiToxoplasma gondii

Los Los tripomastigotastripomastigotas de T. cruzi de T. cruzi entran al macrófago induciendo el reclutamiento entran al macrófago induciendo el reclutamiento de lisosomas a la membrana plasmática. de lisosomas a la membrana plasmática. Residen transitoriamente en la VP antes de escapar al citoplasma via la Residen transitoriamente en la VP antes de escapar al citoplasma via la secreción de una molécula formadora de poros, llamada Tc-TOX). secreción de una molécula formadora de poros, llamada Tc-TOX).

7. Remodelado de Compartimientos de 7. Remodelado de Compartimientos de la Célula Huésped- la Célula Huésped- Trypanosoma cruziTrypanosoma cruzi

7. Remodelado de Compartimientos de 7. Remodelado de Compartimientos de la Célula Huésped - la Célula Huésped - LeishmaniaLeishmania

Los promastigotas metaclíclicos de Los promastigotas metaclíclicos de LeishmaniaLeishmania son ingresados por un mecanismo de fagocitosis son ingresados por un mecanismo de fagocitosis medidada por receptor, la maduración del fagosoma puede ser transitoriamente inhibida por LPG medidada por receptor, la maduración del fagosoma puede ser transitoriamente inhibida por LPG si se incorpara a la membrana del fagosoma (verde).si se incorpara a la membrana del fagosoma (verde).

El amastigota replicante reside en un fagolisosoma donde sobrevive por medio de la producción El amastigota replicante reside en un fagolisosoma donde sobrevive por medio de la producción de glicoconjugados de membrana y secretados incluyendo GIPLS y proteofosfoglicano. de glicoconjugados de membrana y secretados incluyendo GIPLS y proteofosfoglicano.

Los macrófagos poseen mecanismos defensivos Los macrófagos poseen mecanismos defensivos primarios que incluyen la activación del metabolismo primarios que incluyen la activación del metabolismo oxidativo y la síntesis y liberación de metabolitos del oxidativo y la síntesis y liberación de metabolitos del ácido araquidónico. ácido araquidónico.

La fuente más importante de especies reactivas del La fuente más importante de especies reactivas del oxígeno (ROIs) es la NADPH oxidasa, una enzima oxígeno (ROIs) es la NADPH oxidasa, una enzima multicompomente que cataliza la transferencia de multicompomente que cataliza la transferencia de

electrones del NADPH al Oelectrones del NADPH al O22, resultando en la , resultando en la

producción de superóxido y peróxido de hidrógeno. producción de superóxido y peróxido de hidrógeno.

Se piensa que la activación de la protein quinasa C Se piensa que la activación de la protein quinasa C (PCK) y tirosin fosfatasa (SPHI) son los dos eventos (PCK) y tirosin fosfatasa (SPHI) son los dos eventos críticos en la regulación de las funciones del fagocito en críticos en la regulación de las funciones del fagocito en respuesta a una variedad de estímulos. respuesta a una variedad de estímulos.

8. Inhibición de las Vías de 8. Inhibición de las Vías de Señalización de la Célula HuéspedSeñalización de la Célula Huésped

LeishmaniaLeishmania evita la activación del estallido respiratorio evita la activación del estallido respiratorio inhibiendo la activación de la PKC en los macrófagos.inhibiendo la activación de la PKC en los macrófagos.

La inhibición de la fosforilación proteica mediada por La inhibición de la fosforilación proteica mediada por PKC se observó con lipofosfoglicano (LPG) que actúa PKC se observó con lipofosfoglicano (LPG) que actúa como inhibidor competitivo del activador de PKC el como inhibidor competitivo del activador de PKC el diacilglicerol y/o alterando las propiedades físicas de la diacilglicerol y/o alterando las propiedades físicas de la bicapa lipídica lo que inhibe la translocación del PKC en bicapa lipídica lo que inhibe la translocación del PKC en la membrana la membrana

Esto es consistente con la disminución de la sobrevida Esto es consistente con la disminución de la sobrevida intracelular de mutantes de intracelular de mutantes de L. majorL. major deficientes en LPG deficientes en LPG comparadas con mutantes en los cuales la expresión de comparadas con mutantes en los cuales la expresión de LPG fué restaurada. LPG fué restaurada.

8. Inhibición de las Vías de 8. Inhibición de las Vías de Señalización de la Célula HuéspedSeñalización de la Célula Huésped

8. Inhibición de las Vías de 8. Inhibición de las Vías de Señalización de la Célula HuéspedSeñalización de la Célula Huésped

Los estadíos infectantes de Los estadíos infectantes de LeishmaniaLeishmania no evitan no evitan simplemente la inducción de IL-12, la inhiben activa y simplemente la inducción de IL-12, la inhiben activa y selectivamente, dejando otras viás de respuesta selectivamente, dejando otras viás de respuesta inflamatoria relativamente intactas.inflamatoria relativamente intactas.

El LPG y el glycoinositol phospholipid (GIPL) de El LPG y el glycoinositol phospholipid (GIPL) de LeishmaniaLeishmania inhiben la transcripción de IL-12p40 mientras que no lo inhiben la transcripción de IL-12p40 mientras que no lo hacen con la expresión del gen de TNF.hacen con la expresión del gen de TNF.

Los receptores y vías de señalización involucrados en la Los receptores y vías de señalización involucrados en la inhibición selectiva de la IL-12 aún uno han sido inhibición selectiva de la IL-12 aún uno han sido identificados. identificados.

8. Inhibición de las Vías de 8. Inhibición de las Vías de Señalización de la Célula HuéspedSeñalización de la Célula Huésped

Muchos agonistas de IL-12 que están inhibidos en Muchos agonistas de IL-12 que están inhibidos en macrófagos infectados con macrófagos infectados con LeishmaniaLeishmania (LPS, CD40L y (LPS, CD40L y especialmente IFN-especialmente IFN-) señalizan primariamente por medio de ) señalizan primariamente por medio de tirosina kinasas. La observación de que las viás de tirosina kinasas. La observación de que las viás de señalización de las Janus kinase–signal transducers and señalización de las Janus kinase–signal transducers and activators of transcription (Jak-STAT) también están inhibidas activators of transcription (Jak-STAT) también están inhibidas en células infectadas por en células infectadas por Leishmania Leishmania parece relevante a la parece relevante a la respuesta defectuosa de IL-12.respuesta defectuosa de IL-12.

La fosforilación defectuosa de Jak2 es atribuída a la rápida La fosforilación defectuosa de Jak2 es atribuída a la rápida activación de una tirosina fosfatasa de proteínas citoplasmica activación de una tirosina fosfatasa de proteínas citoplasmica llamada SHP-1. Esta enzima es necesaria para la sobrevida de llamada SHP-1. Esta enzima es necesaria para la sobrevida de L. majorL. major ya que en los ratones deficientes en SHP-1 no ya que en los ratones deficientes en SHP-1 no producen lesiones y los macrófagos no pueden ser producen lesiones y los macrófagos no pueden ser infectados in vitro. infectados in vitro.

8. Inhibición de las Vías de 8. Inhibición de las Vías de Señalización de la Célula HuéspedSeñalización de la Célula Huésped

8. Inhibición de las Vías de 8. Inhibición de las Vías de Señalización de la Célula HuéspedSeñalización de la Célula Huésped

T. gondiiT. gondii tiene la capacidad de inferferir con la vía de tiene la capacidad de inferferir con la vía de activación de NF-activación de NF-B en macrófagos. B en macrófagos.

En las células infectadas por En las células infectadas por T. gondiiT. gondii, a pesar de la , a pesar de la rápida fosforilación y degradación de Irápida fosforilación y degradación de IB, NF-B, NF-B no se B no se transloca hacia el núcleo. transloca hacia el núcleo.

La respuesta inducida porLa respuesta inducida por T. gondii T. gondii incluye defectos en incluye defectos en IL-12 y TNF-IL-12 y TNF-..

La inhibición de la translocación de NF-La inhibición de la translocación de NF-B en B en macrófagos y sus efectos en la expresión de iNOS es macrófagos y sus efectos en la expresión de iNOS es dependiente de la expressión de HS70 por el parásito dependiente de la expressión de HS70 por el parásito que impide el transporte nuclear compitiendo por el que impide el transporte nuclear compitiendo por el acceso a los complejos de poros nucleares. acceso a los complejos de poros nucleares.

8. Inhibición de las Vías de 8. Inhibición de las Vías de Señalización de la Célula HuéspedSeñalización de la Célula Huésped

8. Inhibición de las Vías de 8. Inhibición de las Vías de Señalización de la Célula HuéspedSeñalización de la Célula Huésped

La alteración de la función de las CD provee un La alteración de la función de las CD provee un mecanismo por el cual interferir con la activación de las mecanismo por el cual interferir con la activación de las células T. células T.

9. Manipulación de la Función de las 9. Manipulación de la Función de las Células DendríticasCélulas Dendríticas

Los GR infectados por Los GR infectados por Plasmodium Plasmodium se unen a la se unen a la superficie de CD mieloides in vitro y suprimen la superficie de CD mieloides in vitro y suprimen la regulación normal de moléculas de clase II, moléculas regulación normal de moléculas de clase II, moléculas de adhesión (ICAM-1) y moléculas co-estimulatorias de adhesión (ICAM-1) y moléculas co-estimulatorias (CD83 and CD86).(CD83 and CD86).

El mayor ligando parasitarario para CD36 en los GR El mayor ligando parasitarario para CD36 en los GR infectados es un dominio conservado PfEMP1 infectados es un dominio conservado PfEMP1

Las cepas de parásitos no adherentes que no expresan Las cepas de parásitos no adherentes que no expresan PfEMP1 en la superficie de los GR no consiguen inhibir PfEMP1 en la superficie de los GR no consiguen inhibir la maduración de las CDs.la maduración de las CDs.

9. Manipulación de la Función de las 9. Manipulación de la Función de las Células Dendríticas- Células Dendríticas- PlasmodiumPlasmodium

10. Secreción de proteasas10. Secreción de proteasas

• Atacan inmunoglobulinas y al Atacan inmunoglobulinas y al clivarlas bloquean su acción clivarlas bloquean su acción efectoraefectora

• Degradan factores del complementoDegradan factores del complemento