29
LA CHIMIOTHERAPIE NEOADJUVANTE AVANT RESECTION DE METASTASES HEPATIQUES ET /OU CHIMIOTHERAPIE HYPERTHERMIQUE INTRA PERITONEALE DANS LE CANCER COLORECTAL Par Laure Dupont Kazma

Mémoire ldk

Embed Size (px)

DESCRIPTION

mars 2012

Citation preview

Page 1: Mémoire ldk

LA CHIMIOTHERAPIE

NEOADJUVANTE AVANT

RESECTION DE METASTASES

HEPATIQUES ET /OU

CHIMIOTHERAPIE

HYPERTHERMIQUE INTRA

PERITONEALE DANS LE CANCER

COLORECTAL

Par Laure Dupont Kazma

Page 2: Mémoire ldk

INTRODUCTION

Métastases hépatiques (MH):

Localisation + fréquente

20-70 % des patients tous stades,

(35-45 % métachrones, 15-25 % synchrones)

Carcinose péritonéale (CP): 2ème plus fréquente

10-35 % seule localisation secondaire

Page 3: Mémoire ldk

Traitement permettant survie à long

terme

Chirurgical

MH: à 5ans 20-35 % (1,2,3)

CP: à 5 ans 20-35 % (4,5,6,7,8)

mais peu de patients d’emblée résécables (10-15

% pour les MH)

(1)Nordlinger et al. Cancer,1996;

(2)Fong et al. Ann Surg1999;

(3)Belli et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2002

(4)Verwaal et al. J Clin Oncol,2003;

(5)Glehen et al. J Clin Oncol,2004;

(6)Bretcha-Boix et al. Clin Transl Oncol2010;

(7) Elias et al. J Clin Oncol,2010;

(8)Franko et al. Cancer,,2010)

Page 4: Mémoire ldk

Objectifs de la chimiothérapie

néoadjuvante:

Rendre métastases résécables (30-40 % en

plus) (1,2)

Détruire cellules microscopiques

Evaluer chimiosensibilté

Eviter chirurgie si progression très rapide

(1) Beppu, T., et al. Anticancer Res, 2010

(2) Folprecht, Lancet Oncol, 2010

Page 5: Mémoire ldk

But de cette étude:

Evaluer survies (globale, sans récidive locale

et sans progression)

Trouver facteurs pronostiques pour mieux

sélectionner les patients (réponse à la

chimiothérapie)

Etudier faisabilité résection conjointe

métastases hépatiques et carcinose

péritonéale

Page 6: Mémoire ldk

MATERIEL ET METHODES

Etude rétrospective, unicentrique

Critères d’inclusion:

Âge> 18 ans

Intervention entre janvier 2007 et juillet 2010 par services de chirurgie d’Hautepierre à Strasbourg

Résection de métastases hépatiques (groupe MH), cytoreduction puis chimiothérapie hyperthermique intra-péritonéale (CHIP) ou les 2 (groupe MH+CHIP)

Réalisation de chimiothérapie néoadjuvante

Page 7: Mémoire ldk

Recueil de données (en 2

temps):

Analyse des fiches de RCP, des listes de

recensement interventions chirurgicales

tenues par les opérateurs

Dossier médical, entretien téléphonique avec

médecin oncologues, chirurgiens ou médecins

traitants, courrier aux mairies

Page 8: Mémoire ldk

Différentes survies étudiées

A partir de la date d’intervention

Survie globale (SG): jusqu’à date dernière

nouvelles ou décès (date de point juillet 2011)

Survie sans récidive locale (SSRL)

Survie sans progression (SSP)

Page 9: Mémoire ldk

Analyse statistique:

Comparaison des groupes entre eux (non

randomisés)

Courbes de Kaplan-Meier pour les survies

Analyse univariée pour les facteurs

pronostiques

Analyse multivariée des facteurs significatifs

(p<0,05) en univariée avec modèle de

régression de Cox

Page 10: Mémoire ldk

RESULTATS

142 patients

115 patients dans groupe MH seule

17 patients dans groupe CHIP seule

10 patients dans groupe MH+CHIP

Page 11: Mémoire ldk

Tous patients

n=142(%)

MH

n=115(%)

CHIP

n=17(%)

MH+CHIP

n=10(%)

Sexe

Homme 81 (57) 69 (60) 8 (47) 4 (40)

Femme 61 (43) 46 (40) 9 (53) 6 (60)

Age

Médiane

(extrêmes)

61

(21-86)

61

(21-86)

59

(22-70)

59,5

(35-66)

Statut OMS0-1 102 (95) 81 (98) 14 (93) 7 (78)

Indice Charlson ≥ 2 11 (8) 8 (7) 0 (0) 3 (30)

Mucipare 26 (21) 16 (16) 7 (54) 3 (43)

ACE normalisé avant l’intervention 73 (51) 56 (49) 10 (59) 7 (70)

Autres

localisations

Oui 30 (21) 20 (17) 0 (0) 10 (100)

Pulmonaire 12 (8) 12 (10) 0 (0) 0 (0)

Comparaison entre les groupes

p=0,0455 et p=0,041

p=0,0044

Page 12: Mémoire ldk

Tous patients

n=142(%)

MH

n=115(%)

CHIP

n=17(%)

MH+CHIP

n=10(%)

Nombre de

lignes de

chimiothérapie

1 117 (82) 92 (80) 16 (94) 9 (90)

≥ 2 25 (18) 23 (20) 1 (6) 1 (10)

Protocoles de

chimiothérapie

pour 1ère ligne

Irinotecan 81 (57) 63 (55) 12 (71) 6 (60)

Oxaliplatine 61 (43) 52 (45) 5 (29) 4 (40)

Avec

biothérapie87 (61) 69 (60) 12 (71) 6 (60)

Bevacizumab 80 (56) 63 (55) 12 (71) 5 (50)

Cetuximab 7 (5) 6 (5) 0 (0) 1 (10)

Nombre de

cures

médiane

(extrêmes)9 (3-60) 8 (3-60) 12(5-13) 12 (7-22)

Réponse

Progression 19 (14) 16 (14) 2 (12) 1 (10)

Réponse 80 (57) 66 (58) 6 (35) 8 (80)

Stabilité 42 (30) 32 (28) 9 (53) 0 (0)

Toxicité

Grade 1-4 65 (52) 51 (50) 7 (47) 7 (70)

Grade 3 8 (13) 5 (4.3) 1 (17) 2 (20)

Grade 4 3 (5) 3 (6) 0 (0) 0 (0)

Chimiothérapie adjuvante 78 (55) 73 (63) 3 (18) 2 (20)p=0,005 et p=0,0142

p=0,0461

Page 13: Mémoire ldk

Tous

patients

n=142(%)

MH

n=115(%)

CHIP

n=17(%)

MH+CHIP

n=10(%)

Hépatectomie majeure 70 (56) 67(58) 3 (30)

Embolisation portale 19 (13) 18 (16) 1 (10)

Chirurgie en 2 temps

Oui 17 (13) 17 (15) 0(0)

Prévu, non

fait9 (7) 8 (7) 1 (10)

Localisation bilobaire 76(61) 73 (64) 3 (30)

Radiofréquence 45(36) 41(36) 4 (40)

Sugarbaker ≥13 10 (38) 5 (31) 5 (50)

Gilly =4 10(38) 7 (44) 3 (30)

Nombres de métastases

Médiane

(extremes) 4 (1-50) 4(1-50) 1 (1-5)

6 ou plus 44 (35) 44 (38) 0 (0)

Taille des métastases

(en mm)

Médiane

(extremes)

30

(3-200)

35

(3-200)

20

(3-100)

50 ou plus 37 (30) 34 (30) 3(30)

Marges R0 113 (81) 91 (80) 14 (88) 8 (80)

Mortalité 4 (3) 2 (2) 2 (12) 0(0)

Morbidité 79 (56) 60 (52) 12 (70) 7(70)

Durée d’hospitalisation

> 20 jours 22 (16) 8(7) 9(53) 5 (50)

Médiane

(extremes)

12

(6-240)

11

(6-32)

21

(12-240)

21

(13-90)

Réanimation 13 (9) 7 (6) 2 (13) 4 (40)

p=0,0259

p<0,0001

p=0,0054

p=NS

Page 14: Mémoire ldk

Foie non tumoral

Normal: 30 %

Stéatose: 54 %

Stéatose > 30%: 11

%

Stéatose > 60 %: 2 %

Fibrose: 44 %

Fibrose F2-F3: 12 %

Cirrhose: 0 %

Pas de différence:

• Entre les groupes

• Entre les protocoles

de chimiothérapie

• Avec ou sans

biothérapie

Page 15: Mémoire ldk

Récidive

Récidive hépatique: 54,9% (0 dans groupe

CHIP)

Récidive extrahépatique: 57,7%

• Péritonéale:14% (moins dans groupe MH)

Traitement après récidive: 106 patients (75%)

• Chimiothérapie: 96 patients (68%)

• Hépatectomie: 20 patients (14%)

Page 16: Mémoire ldk

Survies

Tous

groupe

s

MH CHIP MH+CHI

P

SG (mois) 17,5 18 8,3 18

SG à 1 et

2 ans

87,3 %

65,4 %

89,9 %

67,7 %

68,7 %

54,5 %

88,8 %

50 %

SSRL

(mois)

7 7,7 8 4

SSP

(mois)

7 6,3 9,7 4

Page 17: Mémoire ldk

Facteurs pronostiques

Pas de facteurs

en multivariée

Population

généraleGroupe MH Groupe CHIP

Groupe

MH+CHIP

OMS : 0-1/220,5 vs 10 mois

p=0,0217

22,5 vs 10 mois

p=0,026

18,5 vs 1,5 mois

p=0,0253

Pas d’autres

localisations

métastatiques

18,5 vs 13,5 mois

p=0,006

23 vs 10 mois

p=0,0028

Localisation

primitive colique

non droite

19,5 vs 4 mois

p=0,0042

22,5 vs 4 mois

p=0,0011

Tumeur non

mucipare

23 vs 10 mois

p=0,0003

Indice Sugarbarker

inférieur à 13

36 vs 5,5 mois

p=0,0246

Gilly strictement

inférieur à 4

20,5 vs 5,5 mois

p=0,0353

36 vs 5,5 mois

p=0,0246

Hospitalisation de

moins de 20 jours

19,5 vs 3 mois

p=0,0246

Page 18: Mémoire ldk

Population générale Groupe MH Groupe CHIPGroupe

MH+CHIP

Absence de localisation

métastatique

8 vs 5 mois

p= 0,035

Localisation primitive

colique non droite 8 vs 3 mois p=0,017

8 vs 2,9 mois

p=0,05

Tumeur bien ou

moyennement

différenciée

8 vs 3 mois

p<0,0001(p=0,0331)

8 vs 3 mois

p=0,0073 (p=0,0042)

Tumeur non mucipare 8 vs 7,7 mois

p=0,0213

Réalisation de 1 ligne de

chimiothérapie

8 vs 4 mois

p=0,0255

8 vs 4 mois

p=0,0105

Réalisation de moins de

12 cycles

8 vs 4,5 mois

p=0,044

8 vs 4 mois

p=0,0073 (p=0,0583)

Faible toxicité 8 vs 3,5 mois

p=0,0001

8 vs 3,5 mois

p=0,0005

Stabilité ou réponse sous

chimiothérapie

8 vs 4 mois

p=0,001

8 vs 3 mois

p=0,0253

13 vs 5 mois

p=0,0253

Résection métastases non

bilobaires

7,7 vs 6,3 mois

p=0,028

11 vs 6,3 mois

p=0,0106

Résection de métastases

de moins de 50mm

9,2 vs 6 mois

p=0,0353

8 vs 6 mois

p=0,0118

Indice de Sugarbaker

< 13

13 vs 5 mois

p=0,0177

score de Gilly

< 4

13 vs 5 mois

p=0,0177

Résection complète8 vs 3 mois

p=0,0014 (p=0,0327)

8 vs 4 mois

p=0,0065 (p=0,0059)

5 vs 1,5 mois

p=0,0082

Hépatectomie mineure 7,7 vs 6 mois

p=0,0339

8 vs 6 mois

p=0,01

Page 19: Mémoire ldk

Survie sans récidive locale et

survie sans progression en

fonction de la Réponse à la

chimiothérapie

Page 20: Mémoire ldk

Population générale Groupe MH Groupe CHIP Groupe MH+CHIP

OMS 0-1/27,5 vs 4 mois

p=0,0455

11 vs 1,5 mois

p=0,0016

Âge de moins de 65 ans9,7 vs 2 mois

p=0,02

Pas d’autres localisations

métastatiques

8 vs 4 mois

p<0,0001 (p=0,0044)

8 vs 2,5 mois

p<0,0001 (p=0,001)

Localisation primitive

colique non droite

7,5 vs 3,8 mois

p=0,02

7,5 vs 3,8 mois

p=0,052

ACE normalisé lors de

l’intervention

8 vs 5,5 mois

p=0,0016 (p=0,0327)

8 vs 6 mois

p=0,03 (p=0,0205)

8,3 vs 1,5 mois

p=0,01 (p=0,0421)

Réalisation de 1 seule

ligne de chimiothérapie

7,7 vs 4 mois

p=0,0013

8 vs 4 mois

p=0,0002 (p=0,0573)

Réalisation, de moins de

12 cycles

7,7 vs 4,5 mois

p=0,005

8 vs 4 mois

p=0,0036

Protocole à base

d’oxaliplatine

14 vs 8,3 mois

p= 0,037

Protocole à base

d’irinotecan

6 vs 3 mois

p=0,0136

Réponse ou stabilité sous

chimiothérapie

7,5 vs 3,5 mois

p=0,0067

8,9 vs 4,6 mois

p=0,0185

Résection métastases non

bilobaires

7,7 vs 5,5 mois

p=0,0023

11 vs 5,5 mois

p=0 ,0009 (p=0,0168)

Résection de métastases de

moins de 50mm

6 vs 4 mois

p=0,039

7 vs 4 mois

p=0,018

Résection complète7 vs 4 mois

p=0,0181

7 vs 4 mois

p=0,013

5 vs 1,5 mois

p=0,0039

Pas de radiofréquence

associée

7 vs 4,5 mois

p=0,02

7 vs 5 mois

p=0,04

Hospitalisation de moins

20j

7 vs 3 mois

p=0,002

Page 21: Mémoire ldk

Survie sans progression en

fonction de la Résection

complète ou non

Page 22: Mémoire ldk

DISCUSSION

SG 18 mois, SG à 1 et 2 ans: 89,9 % et 67,7 %

( 74 % (1) )

SSP 6,3 mois (18,7 mois (2)), SSP à 1an 35,7 % (50 % (3) )

Taux réponse 58 % (36 % (4) , 73 % (2) ),

Morbi-mortalité: 52 % et 2 % (25 et 0,5 % (2), 21et 0%(4) )

Sélection et gravité de nos patients?

Peu de lésions sévères sur foie non-tumoral (12 % fibrose F2-F3, 0 % cirrhose, 11 % stéatose > 30 % et 2 % > 60 %): toxicité chimiothérapie peu importante sur foie non tumoral

(1) Hurwitz H., et al., N Engl J Med, 2004

(2) Nordlinger, B., et al, Lancet, 2008

(3) Adam, R., et al Ann Surg, 2004

(4) Gruenberger, B., et al J Clin Oncol, 2008

Page 23: Mémoire ldk

En univariée pour la SG: bon état général, pas d’autre localisation métastatique, localisation colique non droite, tumeur non mucipare, hospitalisation < 20j

En multivariée:

• pour SSRL (résection complète (1) , moins de 12 cycles, bien différenciée)

• pour SSP(pas d’autre localisation, ACE normalisé (1) , 1 ligne, non bilobaire (1) )

• Pas de facteur en multivariée pour SG

(1) Adam, R., et al Ann Surg, 2004

Page 24: Mémoire ldk

SG: 8,3 mois (30,1 mois (1) )

Morbi-mortalité: 70 % et 12 % (31 % et 3 % (1) , 40

% et 5 % (2))

Facteurs en univariée

• pour SG: bon EG, Sugarbaker≥13, Gilly=4

• Pour la SSRL: réponse ou stabilité, Sugarbaker≥13, Gilly=4

• Pour la SSP: bon EG, < 65 ans, ACE normal, oxaliplatine

Facteur en multivariée SSP: ACE normal(1) Elias J Clin Oncol, 2010

(2) Bretcha Boix Clin Transl Oncol

2010

Page 25: Mémoire ldk

Pas différence SG (18 mois), ni morbi-mortalité (70 % et 0 %) (1,2,3)

SSRL et SSP plus courtes

Facteurs pronostiques (univariée):

• Résection complète pour SSP (p=0,039) et SSRL (p=0,0082) (4)

• Irinotecan pour SSP (p=0,0136)

• Nombre MH non significatif (1)

(1) Elias, D., et al., Eur J Surg Oncol, 2006. 32(6): p. 632-6.

(2) Kianmanesh, R., et alAnn Surg, 2007. 245(4): p. 597-603.

(3)Varban, O., et alCancer, 2009. 115(15): p. 3427-36)

(4) Carmignani, C.P et al, Eur J Surg Oncol, 2004. 30(4): p. 391-8.

Page 26: Mémoire ldk

Limites

Nombre restreint dans groupes CHIP (n=17) et

MH+CHIP (n=10)

Différence de grandeur d’effectifs (MH: n=115)

Suivi médian court (14 mois)

Page 27: Mémoire ldk

CONCLUSION

Résection MH permet une SG longue (SG 18 mois, à 1 et 2 ans: 89,9 % et 67,7 %)

• Morbi-mortalité acceptable

• Peu de toxicité sévère de la chimiothérapie sur le foie non tumoral

Résection CP:

• Facteurs pronostiques: bon EG, CP localisée, ACE normalisé

Page 28: Mémoire ldk

Résection conjointe MH et carcinose

péritonéale faisable sans diminution SG par

rapport résection isolée et sans augmentation

de morbi-mortalité

• Sélection rigoureuse patients

• Evaluation + grand nombre patients pour

déterminer meilleurs candidats

Page 29: Mémoire ldk