Meningitis Viral
1Meningitis Viral
1.1. AnatomiOtak dan sum-sum tulang belakang diselimuti meningea
yang melindungi struktur syaraf yang halus, membawa pembuluh darah
dan sekresi cairan serebrospinal. Meningea terdiri dari tiga lapis,
yaitu:Lapisan Luar (Durameter)Durameter merupakan tempat yang tidak
kenyal yang membungkus otak, sumsum tulang belakang, cairan
serebrospinal dan pembuluh darah. Durameter terbagi lagi atas
durameter bagian luar yang disebut selaput tulang tengkorak
(periosteum) dan durameter bagian dalam (meningeal) meliputi
permukaan tengkorak untuk membentuk falks serebrum, tentorium
serebelum dan diafragma sella.Lapisan Tengah (Arakhnoid)Disebut
juga selaput otak, merupakan selaput halus yang memisahkan
durameter dengan piameter, membentuk sebuah kantung atau balon
berisi cairan otak yang meliputi seluruh susunan saraf pusat.
Ruangan diantara durameter dan arakhnoid disebut ruangan subdural
yang berisi sedikit cairan jernih menyerupai getah bening. Pada
ruangan ini terdapat pembuluh darah arteri dan vena yang
menghubungkan sistem otak dengan meningen serta dipenuhi oleh
cairan serebrospinal.Lapisan Dalam (Piameter)Lapisan piameter
merupakan selaput halus yang kaya akan pembuluh darah kecil yang
mensuplai darah ke otak dalam jumlah yang banyak. Lapisan ini
melekat erat dengan jaringan otak dan mengikuti gyrus dari otak.
Ruangan diantara arakhnoid dan piameter disebut sub arakhnoid. Pada
reaksi radang ruangan ini berisi sel radang. Disini mengalir cairan
serebrospinalis dari otak ke sumsum tulang belakang.1.2. Definisi
Meningitis ViralMeningitis viral merupakan inflamasi dari meninges
(selaput pembungkus otak dan medula spinalis) yang disebabkan oleh
infeksi virus. Disebut juga aseptik meningitis atau non purulen
meningitis. CSS ditandai dengan pleositosis dan tidak ada
mikroorganisme pada pewarnaan gram dan biakan rutin. Pada
kebanyakan keadaan dapat sembuh sendiri namun pada beberapa kasus,
ditemukan morbiditas dan mortalitas yang besar.
1.3. Etiologi dan Faktor Risiko1.3.1. EtiologiMeskipun banyak
agen dan kondisi yang diketahui terkait dengan meningitis aseptik
anak, seringkali penyebab spesifik tidak diidentifikasi, karena
penyelidikan diagnostik yang lengkap tidak selalu selesai. Virus
adalah penyebab paling umum, dan enterovirus (coxsakle A dan B,
echovirus, poliovirus) adalah virus yang paling sering terdeteksi.
Jenis virus lain yang diduga terlibat diantaranya herpes virus
(virus herpes simpleks-I (HSV-I), HSV-2, virus epstein barr, virus
varicella zooster), gondongan, campak, arbovirus, Lymphocytic
choriomeningitis virus, HIV dan adenovirus.Di daerah dengan
vaksinasi luas, enterovirus adalah penyebab paling umum dari
meningitis viral. Sedangkan, di daerah dengan tingkat vaksinasi
rendah, virus gondongan menjadi penyebab paling sering. Infeksi
virus gondongan, adenovirus, dan virus varicella-zoster (VZV)
cenderung lebih parah daripada infeksi enterovirus (EV), dan
seringkali ensefalitis ditemukan. Infeksi Arbovirus juga sering
berhubungan dengan ensefalitis dan kejang.1. EnterovirusLebih dari
85% Enterovirus menjadi penyebab dari semua kasus meningitis viral
dan merupakan bagian dari Famili virus Picornaviridae ("pico" untuk
kecil, "rna" untuk asam ribonukleat) dan didalamnya termasuk
echovirus, coxsackie A dan B dan poliovirus. Enterovirus nonpolio
adalah virus yang umum contohnya rhinovirus. Mayoritas kasus
meningitis disebabkan oleh serotipe coxsackievirus dan
echovirus.Penularan enterovirus melalui rute oral-fecal, tetapi
juga dapat menyebar melalui rute saluran pernapasan. Temuan klinis
terkait infeksi enterovirus dapat mencakup faringitis, pleurodynia,
ruam, dan perikarditis. Enterovirus 70 dan 71, yang menunjukkan
neurotropism kuat, berhubungan dengan meningoencephalitis,
poliolike sindrom, dan sindrom Guillain-Barre, serta meningitis
aseptik. 1. Arboviruses7Arboviruses mencapai sekitar 5% kasus di
Amerika Utara. Arboviruses terdiri dari lebih dari 500 virus dari
famili virus yang berbeda, semua diberi nama umum "ar-bo," untuk
penyakit arthropoda-borne yaitu nyamuk berperan sebagai vektor
untuk transmisi. Manifestasi klinis yang paling umum adalah
meningoencephalitis daripada meningitis murni. Kejang lebih sering
terjadi dengan meningitis arboviral dibandingkan dengan kelompok
lain dari virus. 1. MumpsBerasal dari famili paramyxovirus, virus
mumps adalah salah satu agen penyebab pertama yang diketahui
menyebabkan meningitis dan meningoencephalitis. Insiden mumps di
era vaksinasi telah menurun secara signifikan untuk 1 per 100.000
penduduk di Amerika Serikat.Tetapi, mumps terus menyebabkan 10-20%
dari meningitis dan meningoencephalitis kasus di belahan dunia mana
vaksin tidak mudah diakses. 1. Famili Herpes VirusHerpes simplex
virus (HSV) -1, HSV-2, virus varicella-zoster (VZV), virus
Ebstein-Barr (EBV), cytomegalovirus (CMV), dan virus humanherpes-6
secara kolektif menyebabkan sekitar 4% dari kasus meningitis viral,
dengan HSV-2 menjadi agen yang paling umum. Virus dapat menyerang
setiap saat sepanjang tahun. Meningitis yang disebabkan oleh virus
ini sering self limited. Ketika berhubungan dengan ensefalitis,
tingkat kematiannya bisa tinggi. Pengobatan dini dengan asiklovir
dapat secara signifikan mengurangi morbiditas. 1. Virus Lymphocytic
choriomeningitis LCMV merupakan Famili arenaviruses. Saat ini
menjadi penyebab yang jarang dari meningitis. Virus ini ditularkan
ke manusia melalui kontak dengan hewan pengerat (misalnya, hamster,
tikus) atau kotoran mereka. Orang yang beresiko tinggi infeksi
adalah pekerja laboratorium, pemilik hewan peliharaan, atau orang
yang tinggal di daerah nonhygienic. 1. Adenovirus7 Adenovirus
merupakan penyebab yang jarang dari meningitis pada individu
imunokompeten tetapi penyebab utama pada pasien dengan acquired
immunodeficiency syndrome (AIDS). Infeksi dapat terjadi bersamaan
dengan infeksi saluran pernapasan atas. 1. CampakMorbillivirus Ini
adalah penyebab lain meningitis yang telah menjadi langka. Alat
bantu dalam diagnostik berupa ruam makulopapular. Masih menjadi
ancaman kesehatan di seluruh dunia, campak memiliki tingkat
serangan infeksi tertinggi. Pemberantasan campak merupakan tujuan
penting dari Organisasi Kesehatan Dunia (WHO). 1. HIVHIV dapat
menjadi penyebab meningitis atipikal ditandai dengan kronisitas dan
kekambuhan. Pemeriksaan CSF dapat menunjukan pleositosis, tingkat
protein tinggi dan kadang-kadang, tekanan intrakranial tinggi.
Laporan menyatakan bahwa sebanyak 5-10% dari infeksi HIV dapat
menyebabkan meningitis. Selain dari tanda-tanda meningeal, infeksi
HIV juga dapat menyebabkan ensefalopati, kejang, dan defisit
neurologis fokal. Beberapa pasien menunjukan temuan CSF abnormal
yang kronis dengan gejala ringan atau tidak ada. HIV sering dapat
diisolasi dari CSF.Berikut ini, organisme penyebab meningitis
viral6:OrganismeGambaran Klinis KhususCairan
SerebrospinalMikrobiologi
Coxsaklevirus dan echovirusParalisis (sangat jarang)Limfosit
0,05-0,5 x 109/LProtein 0,5-1 g/LGlukosa normalApus tenggorok
+Kultur tinja +Antibodi serum: titer meningkat
Virus gondonganLimfosit 0,05-0,5 x 109/LProtein 0,5-1 g/LGlukosa
normalApus tenggorok +Kultur tinja +Antibodi serum: titer
meningkat
PoliovirusMeningitis (sering)Paralisis asimetris (jarang)
Limfosit 0,05-0,5 x 109/LProtein 0,5-1 g/LGlukosa normalApus
tenggorok +Kultur tinja +Antibodi serum: titer meningkat
1.3.2. Faktor RisikoMeningitis virus dapat menyerang siapa saja.
Bayi kurang dari 1 bulan dan orang-orang yang sistem kekebalan
tubuh lemah berada pada risiko tinggi untuk infeksi yang berat.9
Faktor-faktor yang dapat meningkatkan risiko meningitis viral
meliputi9: Umur Viral meningitis terjadi terutama pada anak kurang
dari 5 tahun. Sistem kekebalan tubuh yang lemah Ada penyakit dan
obat-obatan tertentu yang dapat melemahkan sistem kekebalan tubuh
dan meningkatkan risiko meningitis. Misalnya, kemoterapi dan
transplantasi sumsum tulang.1.4. PatofisiologiUrut-urutan kejadian
bervariasi sesuai dengan agen infeksi dan hospes. Pada umumnya,
virus masuk melalui sistem limfatik. Enterovirus masuk melalui
penelanan (oral); campak, rubela dan hsv masuk melalui membran
mukosa. Pada tempat tersebut terjadi multiplikasi dan organisme
tersebut masuk ke dalam aliran darah menyebabkan infeksi pada organ
tertentu. Pada stadium ini (fase ekstraneural) bermanifestasi
sebagai demam, gejala sistemik lain, tetapi jika terjadi
multiplikasi virus lebih lanjut pada organ tersebut maka dapat
terjadi penjalaran virus sekunder hingga mencapai selaput otak.1
Sebagian besar dari virus bereplikasi di dekat tempat masuknya (
replikasi primer) dan mendapatkan akses ke sistem saraf pusat
melalui jalur hematogen yang paling sering ataupun melalui jalur
neural ( saraf perifer ). Setelah replikasi primer, virus menyebar
ke jaringan limfatik, dimana dapat terjadi amplifikasi dari jumlah
virus, kemudian menuju ke peredaran darah sehinnga menyebabkan
viremia primer. Virus diperkirakan memasuki sistem saraf pusat
ketika viremia primer, atau mungkin melewati viremia sekunder,
setelah amplifikasi di tempat sekunder seperti otot, kulit, organ
internal, dan jaringan lemak. Kemudian virus memasuki sistem saraf
pusat melewati pleksus choroid atau melalui infeksi di sel endotel
kapiler. Mekanisme yang virus yang beredar menembus sawar
darah-otak dan cairan serebrospinal (CSF) sehingga menyebabkan
meningitis tidak jelas.Terdapat bukti bahwa beberapa virus
mendapatkan akses ke SSP melalui transportasi retrograde sepanjang
akar saraf. Misalnya, jalur untuk ensefalitis HSV-1 adalah melalui
akar saraf olfaktorius atau trigeminal. Ketika virus mencapai
pleksus choroid, biasanya mereka bereplikasi di sana, mengakibatkan
penyebaran melalui Liquor cerebrospinalis, dan memungkinkan virus
untuk mencapai meninges dan sel ependimal. Virus kemudian
mengadakan replikasi di sel-sel ini dan mengakibatkan destruksi sel
dan mencetuskan inflamasi. Proses inflamasi terutama terdiri dari
sel mononukelar, dengan destruksi fokal dari lapisan ependimal,
lepromeninges basal fibrotik, dan inflamasi pleksus choroid.
Kadang-kadang inflamasi di sekitar pembuluh darah dapat menyebabkan
perivasvcular cuffing di lapisan terluar dari cortex. Inflamasi di
bagian otak dan nekrosis sel-sel saraf tidak terlihat. Kombinasi
dari destruksi meningeal dan sel-sel ependimal serta respons
inflamasi berperan dalam manifestasi klinis demam, kaku kuduk,
nyeri kepala, dan photophobia. Di sebagian besar kasus ( namun
tidak semua ), respons sistem inflamasi imun membatasi jumlah
replikasi virus dan lamanya waktu sindrom meningitis virus.Respon
inflamasi terlihat dalam bentuk pleositosis; leukosit
polimorfonuklear (PMN) dalam 24-48 jam pertama, kemudian diikuti
oleh peningkatan jumlah monosit dan limfosit. Limfosit sel T
ditemukan, meskipun imunitas sel B juga penting dalam
mempertahankan melawan beberapa virus. Kerusakan neurologis
disebabkan (1) oleh invasi langsung dan penghancuran jaringan saraf
oleh pembelahan virus secara aktif dan atau (2) oleh reaksi
imunologis hospes terhadap antigen virus. Kebanyakan penghancuran
saraf terjadi karena invasi virus secara langsung, sedangkan respon
jarinagn hospes yang hebat mengakibatkan dimielinisasi dan
penghancuran vaskuler serta perivaskuler. Infeksi virus menyebabkan
respon inflamasi dalam tingkat yang lebih rendah dari infeksi
bakteri. Kerusakan pada meningitis viral mungkin terkait adanya
ensefalitis dan peningkatan tekanan intrakranial (ICP).1.5.
Penegakan DiagnosisAnamnesaPada pemeriksaan anamnesis, kebanyakan
pasien mengeluhkan adanya demam, sakit kepala, iritabilitas, mual,
muntah, kaku leher, ruam kemerahan, ataupun perasaan lelah pada
18-36 jam pertama. Diare, mual, batuk, dan myalgia dikeluhkan lebih
dari 50% pasien. Sakit kepala merupakan gejala yang hampir selalu
muncul pada pasien dengan meningitis virus. Nyeri kepala yang
terjadi biasanya di daerah frontal hingga retro-orbital dan
terkadang dilaporkan sangat parah. Walau begitu, nyeri kepala
sangat hebat harus dibedakan dengan perdarahan subarachnoid yang
diakibatkan oleh aneurisma. Riwayat peningkatan suhu terjadi pada
76 100 % pasien yang datang mencari pertolongan medis. Pola yang
paling sering tampak ialah adanya demam yang ringan pada stase
prodromal, dan demam tinggi pada saat gejala neurologis muncul.
Gejala yang lebih jarang terjadi adalah photophobia, malaise,
myalgia, mual, muntah, sakit tenggorokan, menggigil, dan
pusing.Sakit kepala pada ensefalitis dan meningitis merupakan salah
satu menifestasi prodormal dan juga gejala utama di antara
gejala-gejala serebral lainnya. Sebagai manifestasi prodormal,
sakit kepala itu bersifat umum, seperti sakit kepala sewaktu
mengidap flu. Dan memang gejala-gejala lainnya terdiri dari
salesma, batuk, demam ringan, dan badan merasa letih-lesu. Jarang
para penderita meningitis/ensefalitis datang berobat pada tahap
prodormal. Hampir semua penderita ke dokter pada saat sakit kepala
dirasakan memberat atau gejala serebral yang mengkhawatirkan.
Gejala-gejala yang lain dapat berupa penurunan kesadaran, kaku
kuduk, fotofobia, paresis, hemiparese, monoparesis (ensefalitus),
kejang fokal (pada ensefalitis dan meningoensefalitis), kejang umum
(pada meningitis dan ensefalitis) dan papiledema bilateral.Bayi
yang baru lahir akan menunjukkan gambaran tidak mau makan dan
tampak lesu. Anak-anak yang lebih muda umumnya tidak melaporkan
adanya sakit kepala dan hanya tampak sedikit gelisah. Untuk
beberapa minggu, anak-anak mungkin mengalami iritabilitas,
inkoordinasi, dan ketidakmampuan untuk berkonsentrasiPerjalanan
gejala beberapa virus dapar terjadi dengan amat cepat, sedangkan
virus yang lainnya menampilkan gejala yang tidak begitu jelas,
seperti gambaran fase prodromal virus pada umumnya : malaise,
myalgia, dan gangguan saluran pernafasan atas. Pada banyak kasus,
gejala memiliki pola bifasik, gejala seperti flu yang tidak
spesifik dan demam ringan diserta gangguan neurologis terjadi
bergantian pada 48 jam. Pada saat munculnya kaku di leher dan sakit
kepala, demam biasanya kembali muncul.Meningitis karena virus
ditandai dengan cairan serebrospinal yang jernih serta rasa sakit
penderita tidak terlalu berat. Pada umumnya, meningitis yang
disebabkan oleh Mumpsvirus ditandai dengan gejala anoreksia dan
malaise, kemudian diikuti oleh pembesaran kelenjer parotid sebelum
invasi kuman ke susunan saraf pusat. Pada meningitis yang
disebabkan oleh Echovirus ditandai dengan keluhan sakit kepala,
muntah, sakit tenggorok, nyeri otot, demam, dan disertai dengan
timbulnya ruam makopapular yang tidak gatal di daerah wajah, leher,
dada, badan, dan ekstremitas. Gejala yang tampak pada meningitis
Coxsackie virus yaitu tampak lesi vasikuler pada palatum, uvula,
tonsil, dan lidah dan pada tahap lanjut timbul keluhan berupa sakit
kepala, muntah, demam, kaku leher, dan nyeri punggung.Anamnesis
yang dilakukan sebaiknya lebih terperinci termasuk menanyakan
mengenai adanya riwayat kontak dengan nyamuk, kutu, ataupun adanya
kegiatan di luar ruangan yang berada di daerah yang menjadi tempat
endemik Lyme disease, adanya riwayat perjalanan ke daerah yang
endemik tuberkulosis, riwayat penggunaan obat, riwayat penggunaan
obat invus, dan adanya resiko penyakit penularan lewat hubungan
seksual.
Pemeriksaan FisikTemuan pemeriksaan fisik bervariasi, tergantung
pada usia pasien dan organisme atau kondisi yang bertanggung jawab
atas meningitis. Semakin muda usia anak, tanda yang ditemukan
menjadi kurang spesifik: pada bayi muda, temuan pasti yang
menunjukkan meningitis jarang terlihat, tetapi semakin tua usia
anak, pemeriksaan fisik dapat diandalkan.4Bayi dapat demam atau
hipotermia, limfadenopati, ubun-ubun membonjol, diastasis dari
sutura, dan kaku kuduk. 4 Pemeriksaan neurologis termasuk
mengevaluasi tanda-tanda meningismus (misalnya, sakit kepala,
fotofobia, kaku kuduk, dan Kernig positif atau tanda Brudzinski)
dan tanda-tanda neurologis fokal atau umum. Tanda-tanda neurologis
fokal ditemukan sebanyak 15% dari pasien dan hal ini berhubungan
dengan prognosis yang lebih buruk.4Kaku kuduk atau tanda lain yang
menunjukkan iritasi pada selaput meningens (brudzinski dan kernig)
dapat ditemukan pada lebih dari 50% pasien, namun gejala ini tidak
separah yang ditemukan pada meningitis bakteri serta tidak dapat
menginklusi ataupun mengekslusi pasien meningitis.Pasien pediatri,
khususnya neonatus cenderung tidak menunjukkan adanya kaku kuduk
pada pemeriksaan. Iritasi meningens juga dapat ditandai dengan
nyeri kepala yangmakin hebat bila digerakkan dari dan ke arah
horizontal dengan kecepatan 2 hingga 3 kali per detik. Pada iritasi
meningeal yang parah, pasien dapat membentuk seperti posisi tripod,
dimana terjadi fleksi panggul dan lutut, ekstensi leher, dan tangan
ke arah belakang untuk menyokong thoraks.Berdasarkan kelompok umur,
gejala awal meningitis yang tidak spesifik, antara lain8:Semua
usiaBayiAnak-anak
DemamMuntahMengantukKejangRewelMenangis kerasUbun-ubun
menonjolSakit kepalaFotofobiaKaku kuduk
Pemeriksaan PenunjangJika pasien diduga meningitis, maka perlu
diambil sampel swab naso-oropharyngeal, swab rectal feses, cairan
serebrospinal dan darah untuk dikirim ke laboratorium. Sangat
penting untuk mengetahui penyebab spesifik dari meningitis karena
keparahan penyakit dan pengobatan akan berbeda sesuai dengan
penyebabnya.9Pungsi lumbal penting untuk segera dilakukan.
Pewarnaan gram dan penghitungan jenis sel memberikan informasi
segera yang sangat berharga. Biasanya informasi ini mampu
membedakan meningitis viral (limfositik) dan meningitis bakterial
(purulen) dari pemeriksaan LCS yang diberikan jika anak belum
mendapatkan antibiotika.8Karakteristik cairan serebrospinal yang
ditemukan pada meningitis virus yaitu cairan jernih dengan
kandungan protein normal atau meningkat dan glukosa normal. Bisa
ditemukan sel sel mononuklear, namun tak ditemukan organisme.6Jika
temuan yang didapat memberikan hasil yang samar-samar, biasanya
dilakukan penanganan seperti jika ada patogen bakterial. Feses, LCS
dan apusan tenggorok dapat dikultur untuk mengetahui adanya virus,
dan pada semua kasus kultur darah perlu dilaksanakan.8
Gambar. Analisis LCS Pada Beberapa Infeksi Meningitis
1.6. PenatalaksanaanPengobatan untuk meningitis virus umumnya
bersifat suportif. Istirahat, hydrasi, antipiretik dan anti nyeri,
anti radang merupakan hal yang dapat diberikan pada pasien sesuai
dengan kebutuhan. Keputusan penting yang harus di ambil ialah
apakah perlu memulai pemberian antibiotik empiris untuk meningitis
bakteri sambil menunggu kepastian penyebabnya. Antibiotik intravena
(IV) harus diberikan bila ada kecurigaan akan meningitis
bakteri.Hospitalisasi diperlukan pada pasien dengan nyeri kepala
hebat, demam, dan dehidrasi akibat mual dan muntah. Perawatan di
rumah sakit juga diperlukan ketika gambaran LCS atipikal. Bila
kadar gula LCS rendah, atau adanya gambaran leukosit
polimorfonuklear, sangatlah sulit untuk menyingkirkan meningitis
bakterial. Oleh karena itu, pasien perlu mendapat perawatan dan
antibiotik spektrum luas hingga studi LCS dan kultur darah
dinyatakan negatif. Lumbal pungsi dapat diulang dalam waktu 8
hingga 12 jam, dan harus menunjukkan penurunan yang signifikan dari
leukosit polimorfonuklear dan bergeser ke arah sel mononuklear bila
memang terinfeksi meningitis virus. Terapi antiviral yang spesifik
dapat diindikasikan pada komplikasi yang mengancam nyawa yang lebih
sering terjadi pada anak baru lahir, balita, dan pasien
immunocompromised. Agen kemoterapeutik spesifik telah tersedia
untuk bebrapa infeksi virus herpes (acyclovir, famciclovir,
valacyclovir, ganciclovir, foscarnet)25Medikamentosa dan Prosedur
medisPada pasien yang menunjukkan adanya gejala dan tanda
meningoenchepalitis harus menerima asiklovir dini untuk mencegah
enchepalitis HSV. Terapi yang diberikan bisa dimodifikasi
berdasarkan hasil pewarnaan gram, kultur, dan pemeriksaan PCR.
Pasien yang keadaannya tidak stabil harus diberikan perhatian lebih
atau dirujuk ke ICU untuk dijaga airway, dan persarafannya untuk
menghindari terjadinya komplikasi.Kebanyakan pasien meningitis
aseptik dapat diterapi dengan rawat jalan, setelah dilakukan lumbal
pungsi. Mereka yang menderita kejang, gangguan kesadaran ataupun
gejala yang berat ataupun mereka yang diagnosisnya meragukan
sebaiknya dirawat di rumah sakit. Kebanyakan terapi bersifat
suportif, termasuk analgetik, anti piretik, anti emetik, pengaturan
balans cairan dan pencegahan serta penanganan komplikasi. Tidak ada
terapi spesifik yang direkomendasikan pada kebanyakan patogen
virus. Manakala ada kecurigaan ataupun pembuktian terhadap
keberadaan meningitis bakteri, terapi antibiotik empiris sebaiknya
dimulai setelah spesimen kultur didapatkan.Enterovirus dan HSV
masing-masing dapat menyebabkan septik shock pada bayi baru lahir
dan balita. Pada pasien yang masih kecil ini, antibiotik spektrum
luas dan asiklovir harus diberikan segera setelah ada diagnosis
yang dicurigai. Perhatian khusus harus diperhatikan pada
keseimbangan cairan dan elektrolit (khususnya natrium). Restriksi
cairan,diuretik, dan terkadang hypertonik saline dapat digunakan
untuk mengkoreksi hyponatremia. Pencegahan infeksi sekunder dari
traktus urinarius dan sistem pernafasan juga harus menjadi
perhatian.Acyclovir, diberikan secara intravena (10 mg/kg dalam 8
jam), adalah terapi antivirus yang paling penting dan tersedia
untuk pengobatan meningoencephaliti HSV (atau VZV). Acyclovir dapat
mengurangi angka kematian ensefalitis HSV ensefalitis sampai
20%.2Acyclovir semestinya digunakan secara empiris pada setiap
pasien dengan gejala klinis ensefalitis ataupun dengan fitur lain
dari infeksi HSV seperti lesi genital, sambil menunggu hasil PCR
CSF atau sampai patogen alternatif diidentifikasi. Dalam kasus
lanjut ensefalitis HSV atau VZV, pemberian acyclovir harus
dilanjutkan selama 2-3 minggu.Menunggu hasil LP bukan menjadi
alasan untuk tidak memberikan antibiotik. Pemberian antibiotik
harus didasarkan pada gejala klinis pasien. Antibiotik spektrum
luas yang dapat digunakan adalah ampicilin ditambah dengan
chepalosporin generasi ketiga (ceftriaxone, cefotaxime,
ceftazidine). Aminoglikosida biasa digunakan pada infeksi yang
parah pada neonatus dan anak-anak. Anti-tuberkulosis, anti jamur,
dan pengobatan enterovirus disimpan sampai adanya konfirmasi dari
hasil laboratorium.Kejang harus ditangani segera dengan
antikonvulsant IV seperti lorazepam, phenitoin, midazolam, ataupun
barbiturat. Pasien yang tidak sadar akibat enchepalitis virus dapat
saja mengalami kejang yang non-konvulsive, oleh karena itu
diperlukan EEG untuk menilainya.Pada kasus enchepalitis yang parah,
edema otak dapat saja terjadi dan diperlukan pengendalian tekanan
intrakranial dengan menggunakan IV manitol (1g/kg untuk dosis awal,
diikuti 0.25-0.5 g/kg), IV dexamethasone atau intubasi dan
hyperventilasi ringan dengan PCO2arterial berkisar antara 28-30
mmHg. Pemasangan intracranial monitor sangat disarankan pada
keadaan ini.Pemberian antiviral multipel saat ini sedang di uji
pada populasi umum. Dampaknya untuk mencegah meningitis virus masih
belum teruji. Pada infeksi virus herpes, asiklovir sangat
bermanfaat hanya jika diberikan pada awal infeksi. Kasus yang
dicurigai harus ditangani dengan segera. Pada kasus yang diikuti
dengan kejang, maka harus diduga kearah enchepalitis dan diberi
asiklovir.Anti-HIV harus diberikan ketika pasien memiliki riwayat
ataupun memiliki resiko tinggi terkena enchepalitis HIV.Gancyclovir
yang biasan digunakan untuk infeksi CMV disimpan untuk kasus yang
parah yang disertai dengan temuan adanya CMV pada kultur. Obat ini
juga digunakan untuk infeksi kongenital atau pada pasien yang
terkena AIDS. Gansiklovir infus merupakan terapi antivirus untuk
CMV meningoencephalitis (5 mg/kg tiap 12 jam selama 2 minggu). Di
samping itu tersedia juga prodrug valgansiklovir oral, yang
mencapai tingkat darah yang mirip dengan gansiklovir infus, dan
merupakan alternatif yang sangat bkermanfaat. Selain itu, lini
kedua obat anti-virus herpes yakni foskarnet dan sidofovir. Kedua
obat ini beserta gansiklovir berhubungan dengan toksisitas renal,
oleh karena itu wajib dilakukan pemantauan ketat. Saat ini tidak
ada terapi untuk infeksi enterovirus yang berlisensi, namun
pleconaril, obat dengan aktivitas anti-picornavirus, itu memberikan
hasil baik pada pasien dengan imunodefisiensi primer dan dalam
beberapa uji klinis pada infeksi enterovirus pada orang dewasa dan
anak-anak, termasuk meningitis pada bayi.2Meskipun obat ini
tampaknya efektif pada banyak pasien dengan immunodeficiency
primer. Hasil uji coba menunjukkan kekhawatiran interaksi obat.
26Pemberian IVIG pada neonatusmenunjukkan suatu hasil yang cukup
baik pada kasus yang parah dimana tidak ditemukan adanya pilihan
pengobatan lainnya.Terapi untuk virus West Nile sudah termasuk
antiserum spesifik dan interferon--2b. Amantadinetelah digunakan
untuk meningoencephalitis influenza, meskipun ada sedikit laporan
mengenai kemanjurannya. Inhibitor neuraminidase mungkin juga
efektif pada infeksi ini, meskipun tidak ada laporan yang
dipublikasikan penggunaan pada encephalitis nya. Tindakan
pembedahanTidak ada terapi pembedahan yang diperlukan pada pasien
dengan meningitis virus. Pada kasus yang jarang, dapat terjadi
komplikasi menjadi hidrosefalus. Pada kasus seperti ini, VP shunt
ataupun LP shunt dibutuhkan. Ventrikulostomi dengan sistem
penampung eksternal merupakan indikasi pada kasus hidrosefalus
akut.Edukasi pasien Pasien yang sedang hamil disarankan mencegah
kontak dengan hewan pengerat yang mungkin membawa LCMV. Beberapa
investigator bahkan menyarankan untuk menghindari anak-anak dan
kolam renang pada trimester ketiga untuk menurunkan resiko
enterovirus untuk berkolonisasi dan menyerang janin. Hewan
peliharaan yang terinfeksi juga beresiko bagi wanita yang hamil.
Neonatus harus dijauhkan dari paparan dengan nyamuk untuk mencegah
infeksi arbovirus. Vaksinasi tetap menjadi senjata utama untuk
melawan infeksi oleh polio, campak, mumps, dan varicella. Cuci
tangan yang benar sangat efektif dalam mengontrol penyebaran
enterovirus dan penyakit yang terkait, namun tetap saja kebersihan
lingkungan memegang peranan penting pada negara berkembang. Edukasi
kepada pasangan mengenai penggunaan pengaman dapat menurunkan
insidensi infeksi HSV-2. Perlindungan dari nyamuk (dengan
menggunakan spray anti-nyamuk, kelambu, dan eradikasi tempat
berkembang biak nyamuk) harus dilakukan untuk mencegah infeksi
arbovirus dan sangat penting terutama paa pasien yang beresiko.
Menjauhkan diri dari paparan dengan hewan pengerat dapat menurunkan
insidensi meningoenchepalitis LCMV. Hewan peliharaan yang
terinfeksi, tikus merupakan resiko bagi wanita hamil.
EnsefalitisII.1 DefinisiEnsefalitis adalah infeksi jaringan otak
oleh berbagai macam mikro-organisme. Ensefalitis ditegakkan melalui
pemeriksaan mikroskopis jaringan otak.II.2 EtiologiInfeksi-infeksi
Virusa. Campak Dapat memberikan sekuele berat.b. Kelompok virus
entero Sering pada semua umur, keadaannya lebih berat pada
neonatus.c. RubelaJarang sekuele kecuali pada rubela congenitald.
Kelompok Virus Herpes1. Herpes Simpleks (tipe 1 dan 2) : relatif
sering; sekuele sering ditemukan pada neonatus menimbulkan
kematian.1. Virus varicela-zoster jarang sekuele berat sering
ditemukan.1. Virus sitomegalo-kongenital atau akuista : dapat
memberikan sekuele lambat pada CMV congenital1. Virus EB
(mononukleosis infeksiosa) : jarange. Kelompok virus poks f.
Vaksinia dan variola ; jarang, tetapi dapat terjadi kerusakan SSP
berat.Infeksi-infeksi Non virus1. Riketsia Komponen ensefalitik
dari vaskulitis serebral.1. Mycoplasma pneumoniaTerdapat interval
beberapa hari antara gejala tuberculosis dan bakteri lain, sering
mempunyai komponen ensefalitik.1. BakteriTuberculosa dan meningitis
bakteri lainnya; seringkali memiliki komponen-komponen
ensefalitis.1. SpirochaetaSifilis, kongenital atau akuisita,
leptospirosis1. JamurPenderita-penderita dengan gangguan imunologis
mempunyai resiko khusus; kriptokokosis;
histoplasmosis;aspergilosis, mukor mikosis, moniliosis,
koksidioidomikosis1. ProtozoaPlasmaodium Sp,Tyypanosoma
Sp,naegleria Sp, Acanthamoeba, Toxoplasma gondii.1. Metazoa
Trikinosis,ekinokokosis,sistiserkosis,skistosomiasis. II.3
PatofisiologiPada umumnya virus ensefalitis termasuk sistem
limfatik, baik berasal dari menelan enterovirus akibat gigitan
nyamuk atau serangga lain. Didalam sistem limfatik ini terjadi
perkembangbiakan dan penyebaran ke dalam aliran darah yang
mengakibatkan infeksi pada beberapa organ. Pada stadium ini (fase
ekstraneural), ditemukan penyakit demam nonpleura, sistemis, tetapi
jika terjadi perkembangbiakan lebih lanjut dalam organ yang
terserang, terjadi pembiakan dan penyebaran virus sekunder dalam
jumlah besar. Invasi ke susunan saraf pusat akan diikuti oleh bukti
klinis adanya penyakit neurologis. Kemungkinan besar kerusakan
neurologis disebabkan oleh (1) invasi langsung dan destruksi
jaringan saraf oleh virus yang berproliferasi aktif atau (2) reaksi
jaringan saraf terhadap antigen-antigen virus. Perusakan neuron
mungkin terjadi akibat invasi langsung virus, sedangkan respon
jaringan pejamu yang hebat mungkin mengakibatkan demielinisasi,
kerusakan pembuluh darah dan perivaskular. Kerusakan pembuluh darah
mengakibatkan gangguan peredaran darah dan menimbulkan tanda-tanda
serta gejala-gejala yang sesuai. Penentuan besarnya kerusakan
susunan syaraf pusat yang ditimbulkan langsung oleh virus dan
bagaimana menggambarkan banyaknya perlukaan yang diperantarai oleh
kekebalan, mempunyai implikasi teraupetik; agen-agen yang membatasi
multiplikasi virus diindikasikan untuk keadaan pertama dan
agen-agen yang menekan respons kekebalan selular pejamu digunakan
untuk keadaan lain. Pada ensefalitis bakterial, organisme piogenik
masuk ke dalam otak melalui peredaran darah, penyebaran langsung,
komplikasi luka tembus. Penyebaran melalui peredaran darah dalam
bentuk sepsis atau berasal dari radang fokal di bagian lain di
dekat otak. Penyebaran langsung dapat melalui tromboflebitis,
osteomielitis, infeksi telinga bagian tengah dan sinus paranasalis.
Mula-mula terjadi peradangan supuratif pada jaringan otak. Biasanya
terdapat di bagian substantia alba, karena bagian ini kurang
mendapat suplai darah. Proses peradangan ini membentuk eksudat,
trombosis septik pada pembuluh-pembuluh darah dan agregasi leukosit
yang sudah mati.
Di daerah yang mengalami peradangan tadi timbul edema,
perlunakan dan kongesti jaringan otak disertai peradangan kecil. Di
sekeliling abses terdapat pembuluh darah dan infiltrasi leukosit.
Bagian tengah kemudian melunak dan membentuk ruang abses. Mula-mula
dindingnya tidak begitu kuat, kemudian terbentuk dinding kuat
membentuk kapsul yang konsentris. Di sekeliling abses terjadi
infiltrasi leukosit PMN, sel-sel plasma dan limfosit. Abses dapat
membesar, kemudian pecah dan masuk ke dalam ventrikulus atau ruang
subarakhnoid yang dapat mengakibatkan meningitis. Proses radang
pada ensefalitis virus selain terjadi jaringan otak saja, juga
sering mengenai jaringan selaput otak. Oleh karena itu ensefalitis
virus lebih tepat bila disebut sebagai meningo ensefalitis.
Virus-virus yang menyebabkan parotitis, morbili, varisela masuk ke
dalam tubuh melalui saluran pernafasan. Virus polio dan enterovirus
melalui mulut, VHS melalui mulut atau mukosa kelamin, virus yang
lain masuk ke tubuh melalui inokulasi seperti gigitan binatang
(rabies) atau nyamuk. Bayi dalam kandungan mendapat infeksi melalui
plasenta oleh virus rubella atau CMV. Virus memperbanyak diri
secara lokal, terjadi viremia yang menyerang SSP melalui kapilaris
di pleksus koroideus. Cara lain ialah melalui saraf perifer
(gerakan sentripetal) misalnya VSH, rabies dan herpes
zoster.Pertumbuhan virus berada di jaringan ekstraneural (usus,
kelenjar getah bening, poliomielitis) saluran pernafasan atas
mukosa gastrointestinal (arbovirus) dan jaringan lemak (coxackie,
poliomielitis, rabies, dan variola). Di dalam SSP virus menyebar
secara langsung atau melalui ruang ekstraseluler. Pada ensefalitis
terdapat kerusakan neuron kemudian terjadi intracellular inclusion
bodies, peradangan otak dan medulla spinalis serta edema otak.
Terdapat juga peradangan pada pembuluh-pembuluh darah kecil,
trombosis dan proliferasi astrosit dan mikroglia. Neuron yang rusak
dimakan oleh makrofag disebut neurofagia yang khas bagi ensefalitis
primer. Kemampuan dari beberapa virus untuk tinggal tersembunyi
(latent) merupakan hal yang penting pada penyakit sistem saraf oleh
virus. Virus herpes simplek dan herpes zoster dapat tinggal latent
di dalam sel tuan rumah pada sistem saraf untuk dapat kembali aktif
berbulan-bulan atau bertahun-tahun setelah infeksi pertama.
II.4 Manifestasi KlinisMeskipun penyebabnya berbeda, gejala
klinis ensefalitis lebih kurang sama dan khas sehingga dapat
digunakan sebagai kriteria diagnostik. Secara umum gejala berupa
trias ensefalitis yang terdiri dari demam, kejang dan kesadaran
menurun. Setelah masa inkubasi kurang lebih 5-10 hari akan terjadi
kenaikan suhu yang mendadak, seringkali terjadi hiperpireksia,
nyeri kepala pada anak besar, menjerit pada anak kecil. Ditemukan
tanda perangsangan SSP (koma, stupor, letargi), kaku kuduk,
peningkatan reflek tendon, tremor, kelemahan otot dan kadang-kadang
kelumpuhan.Manifestasi klinik ensefalitis bakterial, pada permulaan
terdapat gejala yang tidak khas seperti infeksi umum, kemudian
timbul tanda-tanda peningkatan tekanan intrakranial yaitu nyeri
kepala, muntah-muntah, nafsu makan tidak ada, demam, penglihatan
kabur, kejang umum atau fokal dan kesadaran menurun. Gejala defisit
nervi kranialis, hemiparesis, refleks tendon meningkat, kaku kuduk,
afasia, hemianopia, nistagmus dan ataksia.Penyebab kelainan
neurologis (defisit neurologis) adalah invasi dan perusakan
langsung pada jaringan otak oleh virus yang sedang berkembang biak;
reaksi jaringan saraf terhadap antigen virus yang akan berakibat
demielinisasi, kerusakan vaskular, dan paravaskular; dan karena
reaksi aktivasi virus neurotropik yang bersifat laten. Pada
ensefalitis viral gejala-gejala awal nyeri kepala ringan, demam,
gejala infeksi saluran nafas atas atau gastrointestinal selama
beberapa hari kemudian muncul tanda-tanda radang SSP seperti kaku
kuduk, tanda kernig positif, gelisah, lemah dan sukar tidur.
Defisit neurologik yang timbul bergantung pada tempat kerusakan.
Selanjutnya kesadaran mulai menurun sampai koma, dapat terjadi
kejang fokal atau umum, hemiparesis, gangguan koordinasi, kelainan
kepribadian, disorientasi, gangguan bicara dan gangguan mental.II.5
DiagnosisDiagnosis pasti untuk ensefalitis ialah berdasarkan
pemeriksaan patologi anatomi jaringan otak. Scara praktis
diagnostik dibuat berdasarkan manifestasi neurologik dan informasi
epidemiologik.Hal-hal penting dalam menegakkan diagnosis
ensefalitis adalah :1. Panas tinggi, nyeri kepala hebat, kaku
kuduk, stupor, koma, kejang dan gejala-gejala kerusakan SSP1. Pada
pemeriksaan cairan serebro spinal (CSS) terdapat pleocytosis dan
sedikit peningkatan protein (normal pada ESL)1. Isolasi virus dari
darah, CSS atau spesimen post mortem (otak dan darah)1.
Identifikasi serum antibodi di lakukan dengan 2 spesimen yang
diperoleh dalam 3-4 minggu secara terpisah.Sebaiknya diagnosis
ensefalitis ditegakkan dengan :a. Anamnesis yang cermat, tentang
kemungkinan adanya infeksi akut atau kronis, keluhan, kemungkinan
adanya peningkatan tekanan intra kranial, adanya gejala, fokal
serebral/serebelar, adanya riwayat pemaparan selama 2-3 minggu
terakhir terhadap penyakit melalui kontak, pemaparan dengan nyamuk,
riwayat bepergian ke daerah endemik dan lain-lain.b. Pemeriksaan
fisik/neurologik, perlu dikonfirmasikan dengan hasil anamnesis dan
sebaliknya anamnesis dapat diulang berdasarkan hasil pemeriksaan.
Gangguan kesadaran Hemiparesis Tonus otot meninggi Reflek patologis
positif Reflek fiisiologis menningkat Gangguan nervus kranialis
Ataksiac. Pemeriksaan laboratorium Pungsi lumbal, untuk
menyingkirkan gangguan-gangguan lain yang akan memberikan respons
terhadap pengobatan spesifik. Pada ensefalitis virus umumnya cairan
serebro spinal jernih, jumlah lekosit berkisar antara nol hingga
beberapa ribu tiap mili meter kubik, seringkali sel-sel
polimorfonuklear mula-mula cukup bermakna. Kadar protein meningkat
sedang atau normal, kadar protein mencapai 360 mg% pada ensefalitis
yang disebabkan virus herpes simplek dan 55 mg% yang disebabkan
oleh toxocara canis . Kultur 70-80 % positif dan virus 80% positif.
DarahAl (angka lekosit) : normal/meninggi tergantung etiologiHitung
jenis : normal/dominasi sel polimorfenukleaKultur : 80-90 % positif
Pemeriksaan pelengkap Isolasi virus. Virus terdapat hanya dalam
darah pada infeksi dini. Biasanya timbul sebelum munculnya gejala.
Virus diisolasi dari otak dengan inokulasi intraserebral mencit dan
diidentifikasi dengan tes-tes serologik dengan antiserum yang telah
diketahui. SerologiAntibodi netralisasi ditemukan dalam beberapa
hari setelah timbulnya penyakit. Dalam membuat diagnosis perlu
untuk menentukan kenaikan titer antibodi spesifik selama infeksi
diagnosis serologik menjadi sukar bila epidemi yang disebabkan oleh
salah satu anggota golongan serologik terjadi pada daerah dimana
anggota golongan lain endemik atau bila individu yang terkena
infeksi, sebelumnya pernah terkena infeksi virus arbo yang
mempunyai hubungan dekat. Dalam keadaan tersebut, diagnostik
etiologik secara pasti tidak mungkin dilakukan. EEG CT scan kepala
II.6 Penatalaksanaan Penderita baru dengan kemungkinan ensefalitis
harus dirawat inap sampai menghilangnya gejala-gejala neurologik.
Tujuan penatalaksanaan adalah mempertahankan fungsi organ dengan
mengusahakan jalan nafas tetap terbuka, pemberian makanan enteral
atau parenteral, menjaga keseimbangan cairan dan elektrolit dan
koreksi gangguan asam basa darah.. Tata laksana yang dikerjakan
sebagai berikut :1. Mengatasi kejang adalah tindakan vital, karena
kejang pada ensefalitis biasanya berat. Pemberian Fenobarbital 5-8
mg/kgBB/24 jam. Jika kejang sering terjadi, perlu diberikan
Diazepam (0,1-0,2 mg/kgBB) IV, dalam bentuk infus selama 3 menit.1.
Memperbaiki homeostatis, dengan infus cairan D5 - 1/2 S atau D5 -
1/4 S (tergantung umur) dan pemberian oksigen.1. Mengurangi edema
serebri serta mengurangi akibat yang ditimbulkan oleh anoksia
serebri dengan Deksametason 0,15-1,0 mg/kgBB/hari i.v dibagi dalam
3 dosis.1. Menurunkan tekanan intrakranial yang meninggi dengan
Manitol diberikan intravena dengan dosis 1,5-2,0 g/kgBB selama
30-60 menit. Pemberian dapat diulang setiap 8-12 jam. Dapat juga
dengan Gliserol, melalui pipa nasogastrik, 0,5-1,0 ml/kgbb
diencerkan dengan dua bagian sari jeruk. Bahan ini tidak toksik dan
dapat diulangi setiap 6 jam untuk waktu lama.1. Pengobatan
kausatifSebelum berhasil menyingkirkan etilogi bakteri, terutama
abses otak (ensefalitis bakterial), maka harus diberikan pengobatan
antibiotik parenteral. Pengobatan untuk ensefalitis karena infeksi
virus herpes simplek diberikan Acyclovir intravena, 10 mg/kgbb
sampai 30 mg/kgbb per hari selama 10 hari. Jika terjadi toleransi
maka diberikan Adenine arabinosa (vidarabin). Begitu juga ketika
terjadi kekambuhan setelah pengobatan dengan Acyclovir. Dengan
pengecualian penggunaan Adenin arabinosid kepada penderita
ensefalitis oleh herpes simplek, maka pengobatan yang dilakukan
bersifat non spesifik dan empiris yang bertujuan untuk
mempertahankan kehidupan serta menopang setiap sistem organ yang
terserang. Efektivitas berbagai cara pengobatan yang dianjurkan
belum pernah dinilai secara objektif.1. Fisioterapi dan upaya
rehabilitatif setelah penderita sembuh1. Makanan tinggi kalori
protein sebagai terapi diet.1. Lain-lain, perawatan yang baik,
konsultan dini dengan ahli anestesi untuk mengantisipasi kebutuhan
pernapasan buatanII.7 Gejala Sisa dan KomplikasiGejala sisa maupun
komplikasi karena ensefalitis dapat melibatkan susunan saraf pusat
dapat mengenai kecerdasan, motoris, psikiatris, epileptik,
penglihatan dan pendengaran, sistem kardiovaskuler, intraokuler,
paru, hati dan sistem lain dapat terlibat secara menetap. Gejala
sisa berupa defisit neurologik (paresis/paralisis, pergerakan
koreoatetoid), hidrosefalus maupun gangguan mental sering
terjadi.Komplikasi pada bayi biasanya berupa hidrosefalus,
epilepsi, retardasi mental karena kerusakan SSP berat.II.8
Prognosis Prognosis bergantung pada kecepatan dan ketepatan
pertolongan. Disamping itu perlu dipertimbangkan pula mengenai
kemungkinan penyulit yang dapat muncul selama perawatan. Edema otak
dapat sangat mengancam kehidupan penderita. Prognosis jangka pendek
dan panjang sedikit banyak bergantung pada etiologi penyakit dan
usia penderita. Bayi biasanya mengalami penyulit dan gejala sisa
yang berat. Ensefalitis yang disebabkan oleh VHS memberi prognosis
yang lebih buruk daripada pognosis virus entero.Kematian karena
ensefalitis masih tinggi berkisar antara 35-50 %. Dari penderita
yang hidup 20-40% mempunyai komplikasi atau gejala sisa. Penderita
yang sembuh tanpa kelainan neurologis yang nyata dalam perkembangan
selanjutnya masih menderita retardasi mental, epilepsi dan masalah
tingkah laku.
Daftar Pustaka
Rashmi Kumar.Aseptic Menngitis : Diagnosis and Management,
India.Indian J Pediatry 2005; 72 (1) : 57-63. Stroop WG. Viral
pathogenesis. In: McKendall RR, Stroop WG, editors. Handbook of
neurovirology. New York: Marcel Dekker, 1994.Esiri MM, Kennedy PG.
Virus diseases. In: Adams JH, Duchen LW, editors. Greenfields
neuropathology. 5th ed. New York: Oxford University Press,
1992.Rotbart HA, Webster AD, Pleconaril Treatment Registry Group.
Treatment of potentially lifethreatening enterovirus infections
with pleconaril. Clin Infect Dis 2001;32:22835Hasbun, Rodrigo dkk.
2014. Meningitis dalam
http://emedicine.medscape.com/article/232915-overviewCorwin,
Elizabeth. 2009. Buku Saku Patofisiologi. Jakarta: EGCPrice,
Sylvia. 2006. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit.
Jakarta: EGC
