Messwertabweichungen bei der INR-Bestimmung Hintergründe und Hinweise

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Generell muss man bedenken, dass die Messung von Gerin-nungswerten mit biologischem Material erfolgt, das natur-gemäß schon für einen einzelnen Patienten eine Variabilität aufweisen kann. Bei einer Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten kommt es zu einer Änderung der Aktivitäten der Gerinnungsfaktoren, die Patienten-spezifisch ebenfalls unterschiedlich sein kann.

Neben diesen nicht beinflussbaren „natürlichen“ Unterschie-den können äußere Einflussfaktoren Messwertabweichungen hervorrufen, die zu Differenzen zwischen Messwerten aus verschiedenen Laboren oder auch zwischen einer Messung mit dem CoaguChekT System und einem Laborwert führen können.

Hierfür können unterschiedliche Sensitivitäten (Empfindlich-keiten) der verwendeten Reagenzien, ein unterschiedliches Vorgehen in der Präanalytik und Einflüsse der Kalibration (Ermittlung und Berücksichtigung der Abweichung eines Reagenz / Messgerätes zu einer Referenz) verantwortlich sein. Die Abbildung 1 zeigt Unterschiede von Gerinnungswerten zwischen verschiedenen Messmethoden.

Der Gerinnungswert kann theoretisch als Quick- oder INR (International Normalized Ratio)-Wert ausgewiesen werden.

Mit der Verwendung des INR ist die direkte Vergleichbarkeit von Messwerten möglich, da die verschiedenen Reagenzien zur Messung der Prothrombinzeit (PT) nach einem festgeleg-ten Verfahren kalibriert werden und mit einem spezifischen Index (ISI = Internationaler Sensitivitäts Index) gekennzeich-net werden, der das Maß an Übereinstimmung mit einem WHO-Referenz-Thromboplastin angibt. Ein ISI von 1,0 ent-spricht der vollen Übereinstimmung mit dem WHO-Referenz-Thromboplastin.

1. Woher kommen Unterschiede bei Gerinnungswerten?

Messwertabweichungen

Abbildung 1:Spanne von INR-Werten gemessen mit unterschiedlichen Messmethoden (verschie-dene Labormethoden und CoaguChek T ) bei einem definierten INR-Bereich von 2 – 3

Quelle: Roche Diagnostics GmbH, Evaluierungsdaten, Daten aus Zwolle, NL, gemessen in Leiden

4,0

4,5

3,5

3,0

2,5

2,0

1,5

INR

INR

Neoplastin plusRecombiplastinHepato Quick

CoaguChek XSThrombotestThromboplastin C PlusInnovin

Da man Quick-Werte, die mit unterschiedlichen Reagenzien gemessen wurden, wegen der fehlenden Standardisierung nicht miteinander vergleichen kann, empfehlen heute alle Fachgesellschaften die Nutzung des INR-Wertes.

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Mögliche Ursachen für Messwertabweichungen lassen sich generell den drei Kategorien Sensitivität (Empfindlichkeit) der verwendeten Reagenzien, Präanalytik und Kalibration zuord-nen, auf die im Folgenden näher eingegangen wird.

I) Sensitivität der ReagenzienDurch die Kalibrierung und die Standardisierung über den ISI ist eine weitgehende Vergleichbarkeit von INR-Werten gege-ben. Allerdings haben die Reagenzien verschiedene Empfind-lichkeiten gegenüber den Aktivitäten der Gerinnungsfaktoren, die durch die Vitamin-K-Antagonisten beeinflusst werden. Diese Sensitivität der Reagenzien ist maßgeblich von verschie-denen Punkten abhängig:

• dem verwendeten Thromboplastin (z.B. Kaninchen, Rind oder human),

• den im Thromboplastin enthaltenen Phospholipiden (z.B. natürli-ches Gemisch oder synthetisch hergestellt),

• der Reagenzzusammensetzung an sich (z.B. mit / ohne Stabili-satoren und / oder Glycin; als wässrige oder trockenchemische Substanz),

• der Probe (Vollblut – unverdünnt, Plasma – verdünnt).

2. Welche Ursachen für Messwertabweichungen gibt es?

MesswertabweichungenDaher ist jedes Reagenz verschieden – es gibt keine zwei Rea-genzien mit absolut gleichen Eigenschaften. Dieser Sachverhalt wird deutlich, wenn man die Messergebnisse von zwei Refe-renz-Thromboplastinen vergleicht. Es zeigt sich, dass auch bei diesen Referenzen Messwertunterschiede beobachtet werden können. Bei höheren INR-Werten werden die Abweichungen deutlich größer (Abbildung 2).

Abbildung 2: Vergleich zweier Referenz-Thromboplastine (rTF/95 und CRM 149S)

Quelle: Performance Evaluation in Leiden (Dr. van den Besselaar); n=273

5

10

4

3

2

1

9

8

7

6

05 104321 98760

rTF/95 (tilt tube) [INR]

CR

M 1

49S

(tilt

tube

) [I

NR

]

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II) Fehler in der PräanalytikZur Präanalytik zählen alle Arbeitsschritte, die vor, während und nach der Probenentnahme für die Messung mit dem CoaguChekT System oder im Labor durchgeführt werden. Erfahrungsgemäß gibt es bei diesen Schritten eine Reihe von Fehlerquellen, die das Messergebnis beeinflussen können.

Bei der Messung mit dem CoaguChekT System muss auf Fol-gendes geachtet werden:

• Die ausreichende Trocknung der Punktionsstelle, falls eine Des-infektion mit Alkohol erfolgt ist.

• Sind die Hände nach dem Waschen noch feucht? Auch Auf-regung und Angst vor dem Stechen können die Ursache für feuchte Hände sein.

• Es ist zu viel Zeit zwischen Stechen und Blutauftrag vergangen.

• Bei einer eventuell erforderlichen Nachmessung wurde das Blut aus derselben Punktionsstelle genommen.

• Der Finger wurde um die Punktionsstelle zu stark gequetscht. Dies birgt die Gefahr der Kontamination und Verfälschung durch Gewebsthromboplastin.

Auch die venöse Blutentnahme für die Laborbestimmung weist eine Reihe von potenziellen Fehlermöglichkeiten auf:

• Sekundärer venöser Zugang (z.B. Handrücken). Die Blutentnah-me an Hand- oder Fußrücken ist generell schwieriger und kann z.B. durch wiederholtes Stechen zu einer Gerinnungsaktivierung führen.

• Falsche Nadelstärke. Zu geringe Durchmesser können die Ge-rinnung aktivieren, vor allem in Verbindung mit VacutainernT.

• Venöse Stase durch zu langes Stauen.

• Falsches Probenröhrchen, falsche Reihenfolge der Blutabnahme.

• Falsches Blutvolumen führt zu falschem Citrat / Blut-Verhältnis (Röhrchen müssen zu mindestens 80 % gefüllt sein).

• Zu hoher Hämatokrit, dadurch falsches Citrat / Blut-Verhältnis.

• Probe nicht ausreichend gemischt.

• Zu hoher Anteil an Blutplättchen durch unzureichende Zentri-fugation.

• Beeinträchtigung der Probenstabilität, falsche Lagerung (Aktivierung von Faktor VIIa).

• Hämolytische, lipämische oder angeronnene Proben.

• Verdunstung der Probe durch langes Stehen im Analysenauto-maten.

III) Fehler bei der KalibrationDie Hersteller von Reagenzien geben einen ISI für ihre Rea-genzchargen an, der auf einer jeweils spezifischen Reagenz / In-strument-Kombination beruht. Die meisten Anwender haben keine Möglichkeit, den angegebenen ISI zu überprüfen oder selbst für ihr System zu ermitteln. Auf beiden Ebenen – der der Hersteller oder der der eigenen Kalibration – gibt es ver-schiedene potenzielle Fehlerquellen:

• Der mittlere Normalwert in Sekunden, den das Labor zur Be-rechnung des INR einsetzt, kann sich ändern oder nicht korrekt bestimmt sein.

• Abweichungen können auftreten, wenn Reagenzien rekalibriert werden und sich dabei der ISI ändert.

• Abweichungen können durch verschiedene Kalibrationsmetho-den verursacht werden.

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Generell gilt, dass die INR-Variabilität zwischen PoC-Geräten wie dem CoaguChekT und Laborsystemen vergleichbar mit der ist, die für verschiedene Laborsysteme gefunden wird.

Es gibt keine speziellen Messwertunterschiede zwischen dem CoaguChekT System und dem Labor. Es gibt nur Messwert-versätze zwischen zwei Gerinnungs-Messsystemen, von denen eines das CoaguChekT System sein kann.

Folgende Faustregeln gelten für Messwertabweichungen:

• Abweichungen kommen häufiger bei Patienten mit einer instabilen Antikoagulation vor. In diesem Fall kommen die Gerinnungsfakto-ren stärker aus dem Gleichgewicht. Da die Sensitivität der verwen-deten Reagenzien für die Faktoren unterschiedlich ist, resultiert eine größere Wahrscheinlichkeit für Messwertunterschiede.

• Je höher der INR-Wert, desto größer können die Abweichungen sein. Faustregel: INR unter 2,5: mögliche Abweichung 0,1 – 0,3 INR INR 2,5 – 4,5: mögliche Abweichung 0,5 – 1,0 INR INR über 4,5: mögliche Abweichung 1,0 – 2,0 INR

• Tritt z.B. bei einer Messung des Patienten eine nicht erklärbare Messwertabweichung auf, wird empfohlen, die Messung mit dem gleichen System, jedoch an anderer Punktionsstelle, zu wiederholen. Das heißt, mit dem CoaguChekT Gerät des Pati-enten oder – wenn vorhanden – mit dem CoaguChekT XS Plus System in der Praxis.

• Bei Unterschieden zwischen Labor und dem CoaguChekT Gerät ist zu prüfen, ob es sich um einen systematischen Versatz zu diesem individuellen Labor handelt. Ein systematischer Mess-wertversatz gegen eine Labormethode heißt nicht, dass der Messwertversatz gegenüber allen Labormethoden besteht.

• Bis zur finalen Klärung sollte man den Messwertversatz akzep-tieren und den Patienten auf eine der beiden Methoden ein-stellen, vorzugsweise auf das CoaguChekT System, da damit öfter gemessen werden kann und der Verbleib im Zielbereich besser gewährleistet ist.

• Es ist nicht sinnvoll, im Fall von unklaren Messwerten zwischen verschiedenen Systemen zu wechseln.

Im folgenden Abschnitt 4 wird erläutert, wie man systematisch eine aufgetretene Messwertabweichung untersucht.

3. Welche Abweichungen sind zwischen Gerinnungs-Messsystemen möglich und akzeptabel?

Beispiel: INR-Wert Labor 2,3 und INR-Wert CoaguChekT 3,5

A Basiert der Messwertversatz auf einem isolierten Werte-paar (d.h. nur einmalig aufgetreten)?

Wenn ja → Wenn möglich, Messung wiederholen und bewerten.

Wenn nein → Bitte weiter mit B

B Ist dieser Messwertversatz systematisch (z.B. Mittelwert aus mehreren Messungen)?

Wenn ja → Bitte weiter mit C Wenn nein → Bitte weiter mit E

C Ist der Messwertversatz die mittlere Abweichung in einem Methodenvergleich über Werte von vielen Patienten?

Wenn ja → Eine der beiden Methoden ist falsch kalibriert oder weist einen anderen systematischen Fehler auf.

Wenn nein → Bitte weiter mit D

D Gilt der Messwertversatz nur für einen bestimmten Patienten?

Wenn ja → Nach patientenindividueller Einfluss-größe suchen (z.B. Begleitmedikation, Lupus, Hämatokrit, Antiphospholipid- Syndrom).

Wenn nein → Worin liegt die Systematik? Dort muss der Fehler liegen.

E Ist der Messwertversatz ein einmaliges Ergebnis oder sporadisch wiederkehrend?

Wenn einmalig → Kann vorkommen, keine weitere Aktion.

Wenn sporadisch → Auf weitere Fehlersuche gehen: wiederkehrend Präanalytik, Umgebungsbedingungen,

Medikamenteneinflüsse etc.

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4. Was ist zu tun, wenn therapeutisch relevante Unterschiede auftreten?

Prinzipielles Vorgehen bei MesswertabweichungenBeispiel: INR-Wert Labor 2,3 und INR-Wert CoaguChek 3,5

Ja Ja

Ja

Ja

Nein

Nein

Nein

Nein

Worin liegt die Sys-tematik? Dort muss

der Fehler liegen

Wiederholungs-messung und

Bewertung

Patienten-spezifische Einflussgröße suchen, z.B: Lupus, Hämatokrit,

Begleitmedikation etc.

Auf weitere Fehlersuche gehen: Präanalytik, Umgebungsbedingungen,

Medikamenteneinflüsse etc.

Basiert der Messwertversatz auf einer einmaligen Messung (isoliertes Wertepaar)?

Ist der Messwertversatz systematisch (Mittelwert aus mehreren Messungen)?

Ist der Messwertversatz die mittlere Abweichung in einem Methodenvergleich

über viele Patienten?Wiederholungsmessung und Bewertung

Ist der Messwertversatz ein einmaliges Ergebnis oder sporadisch wiederkehrend?

Gilt der Messwertversatz nur für einen bestimmten Patienten?

Eine Methode ist falsch kalibriert oder enthält systematischen Fehler

Sporadisch Einmalig

Messwertabweichungen bei der INR-Bestimmung Hintergründe und Hinweise

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Wiederholungs-messung und

Bewertung

Patienten-spezifische Einflussgröße suchen, z.B: Lupus, Hämatokrit,

Begleitmedikation etc.

Auf weitere Fehlersuche gehen: Präanalytik, Umgebungsbedingun-gen, Medikamenteneinflüsse etc.

Basiert der Messwertversatz auf einer einmaligen Messung

(isoliertes Wertepaar)?

Ist der Messwertversatz systematisch

(Mittelwert aus mehreren Messungen)?

Ist der Messwertversatz ein einmaliges Ergebnis oder

sporadisch wiederkehrend?

Einmalig

Ja

Ist der Messwertversatz die mittlere Abweichung in einem Methodenver-

gleich über viele Patienten?

Wiederholungsmessung und Bewertung

Ja Ja Nein

Worin liegt die Systematik? Dort muss

der Fehler liegen

Nein

Nein

Prinzipielles Vorgehen bei Messwertabweichungen

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Gilt der Messwertversatz nur für einen bestimmten Patienten?

Eine Methode ist falsch kalibriert oder enthält systematischen Fehler

Sporadisch

Ja Nein

Beispiel: INR-Wert Labor 2,3 und INR-Wert CoaguChek 3,5

Beispiel: INR-Wert Labor 2,3 und INR-Wert CoaguChekT 3,5

A Basiert der Messwertversatz auf einem isolierten Wertepaar (d.h. nur einmalig aufgetreten)? Wenn ja → Wenn möglich, Messung wiederholen und bewerten. Wenn nein → Bitte weiter mit B

B Ist dieser Messwertversatz systematisch (z.B. Mittelwert aus mehreren Messungen)? Wenn ja → Bitte weiter mit C Wenn nein → Bitte weiter mit E

C Ist der Messwertversatz die mittlere Abweichung in einem Methodenvergleich über Werte von vielen Patienten?

Wenn ja → Eine der beiden Methoden ist falsch kalibriert oder weist einen anderen systematischen Fehler auf.

Wenn nein → Bitte weiter mit D

D Gilt der Messwertversatz nur für einen bestimmten Patienten? Wenn ja → Nach patientenindividueller Einflussgröße suchen

(z.B. Begleitmedikation, Lupus, Hämatokrit, Antiphospholipid-Syndrom). Wenn nein → Worin liegt die Systematik? Dort muss der Fehler liegen.

E Ist der Messwertversatz ein einmaliges Ergebnis oder sporadisch wiederkehrend? Wenn einmalig → Kann vorkommen, keine weitere Aktion. Wenn sporadisch → Auf weitere Fehlersuche gehen: Präanalytik, Umgebungsbedingungen, wiederkehrend Medikamenteneinflüsse etc.

Was ist zu tun, wenn therapeutisch relevante Unterschiede auftreten?

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