R E U N I O N S

synth6se d'ur6e. D'autre part, l'alcalose m6tabolique peut servir de signal pour une activation de la glutaminase h6patique. Cette stimulation du syst6me d'amplification mitochondriale de l 'ammoniaque am61iore /t son tour la synth~se d'ur6e. Ainsi, un certain degr6 d'alcalose m6taboli- que est n6cessaire chez le patient cirrhotique au maintien d'un flux ur6og6nique compatible avec la vie.

Bibliographie 1. H/iussinger D, Sies H (eds). Glutamine Metabolism in Mammalian Tissues.

Heidelberg: Springer Verlag, I984. 2. H~iussinger D, Meijer AJ, Gerok W, Sies H. Hepatic nitrogen metabolism

and acid-base homeostasis. In : H~iussinger D ed. pH Homeostasis. London : Academic Press. 1988 ; 337-377.

M(~tabolisme r(~nal de la glutamine

N o r m a n P . C u r t h o y s University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA, USA

I. Introduction

Lorsque l'~quilibre acido-basique est normal, le rein extrait et catabolise tr~s peu de glutamine. Le m6tabolisme r6nal de cet acide amin6 est activ6 en r6ponse ~ une acidose m6taboli- que. La glutamine extraite est/t la lois d~samid6e et d6amin+e pour fournir deux ions ammonium. L'augmentation de l'ammoniog6n~se r6nale fournit un cation qui facilite l'excr6- tion d'acidit6 titrable tout en pr6servant les ions sodium et potassium. Chez le rat, l 'alpha-c6toglutarate r6sultant est avant tout converti en glucose. Ce processus g6n6re des ions bicarbonates qui compensent partiellement l'acidose syst6- mique.

II. Voies du m6tabolisme de la glutamine Quatre voies potentielles du m6tabo|isme r~nal de la gluta- mine ont 6t6 identifi~es : - le cycle purine/nucl6otide - la glutamine transaminase : c0-d6amidase - la gamma-glutamyltranspeptidase - la glutaminase mitochondriale. L'ensemble des r6sultats sugg6re que la voie mitochondriale prend en compte l 'augmentation du m6tabolisme r6nal de la glutamine qui a lieu en r6ponse fi l'acidose. Cette voie est initi6e par le transport de la glutamine dans la matrice mitochondriale et sa d6amidation par une glutaminase phosphate-d6pendante. Le glutamate produit est alors d6sa- rain6 par la glutamate d6shydrog6nase pour produire l'al- pha-c6toglutarate qui est ensuite m6tabolis6 dans le cycle de Krebs. Les autres r6actions-cl6s sont catalys6es par la phos- pho6nolpyruvate carboxykinase qui convertit l 'oxaloac~tate cytoplasmique en phospho6nolpyruvate ; il s'agit de l'6tape limitante de la n6oglucog6n6se r6nale.

Ill. Distribution cellulaire du m6tabolisme de la glutamine

Les analyses par microponctions et des ~tudes r6alis6es sur des segments isol6s de n6phron sugg~rent que l 'augmentation du m6tabolisme r6nal de la glutamine en r6ponse & l'acidose est localis6e seulement dans les portions contourn6es des tubes proximaux (segments S1 et $2). Le niveau des enzy- mes-cl6s de la r6gulation des voies mitochondriales est ~galement augment6 uniquement dans le tube contourn6 proximal. La phospho6nolpyruvate carboxykinase augmente d'un facteur 4 dans les 13 fi 17 heures suivant le d6but de l'acidose. A l'oppos6, la glutaminase mitochondriale est multipli6e vingt fois ; cependant cette induction n6cessite sept jours. L'augmentation de concentration des deux enzymes

est due ~ l 'augmentafion de leur vitesse de synth6se. Le temps plus long n+cessaire pour induire compl~tement la glutami- nase est dfi largement ~ sa demi-vie plus longue (3 jours vs 4 heures).

IV. Reponse b. I'acidose aigu~

Darts les 1 g 3 beures suivant le d6but d'une acidose aigu~, les concentrations art6rielles plasmatiques de la glutamine sont augment6es d'un facteur 2. Une extraction r6nale significa- tive de la glutamine devient 6vidente d~s que les concentra- tions art6rielles plasmatiques sont augment6es. Les r6ponses suppl6mentaires comprennent une acidification rapide des urines et l 'activation de l 'alpha- c~toglutarate d6shydrog6- nase due A une diminution du pH intraceUulaire. Ainsi, l 'augmentation du m6tabolisme r6nal de la glutamine est due /~ une augmentation de la disponibilit6 du substrat et ~ une 61imination rapide des produits des r6actions impliquant la glutaminase mitochondriale et la glutamate d~shydrog6nase.

V. Reponse a une acidose chronique Durant une acidose m~tabolique chronique, la plupart des adaptations aigu~s sont partiellement compens~es. De plus, la concentration art6rielle en glutamine est diminu~e de 65 p. cent par rapport gtla normale. Cependant l 'induction de la glutaminase, de la glutamate d6shydrog6nase et de la phospho6nolpyruvate carboxykinase permet l 'augmentation de l'ammoniog6n6se et de la n6oglucog~n+se malgr6 une diminution de la disponibilit6 en substrats et une augmenta- tion des concentrations intracellulaires en produits de la r6action. Le niveau des ARNm de ces trois enzymes est augment6 avec des cin6tiques diff6rentes en r6ponse fi une acidose. L'augmentation de la phospho6nolpyruvate car- boxykinase se produit dans l'heure et un plateau est atteint /~ la 7 e heure avec un niveau six fois plus 61ev6 que la normale. Les augmentations des ARNm de la glutaminase et de la glutamate d6shydrog~nase se produisent apr6s 4/~ 7 heures et un plateau fi 17 heures avec une augmentation de facteurs 8 et 3 respectivement. Le pr+traitement avec la cycloheximide bloque de fagon efficace l 'induction des ARNm par l'acidose aigu~. Ainsi les augmentations adaptatives des ARNm peuvent n6cessiter la synth+se continue d'une prot+ine labile ou limitante qui, soit participe fi un signal de transduction, soit est requise comme facteur de transcription. D'autres caract6ristiques de l'induction cellulaire sp~cifique de l'ex- pression des g+nes r6naux qui se produit en r6ponse /t l 'acidose peuvent permettre d'identifier le mOcanisme de signal de transduction qui r6gule effectivement le m6tabo- lisme de la glutamine au niveau intracellulaire et interorgane.

Importance du lien nutritionnel entre le muscle et le systeme immunitaire, chez les patients septiques ou agress~s

E r i c A . N e w s h o l m e University of Oxford, Department of Biochemistry, Oxford, England

La glutamine est utilis6e A une vitesse ~lev~e par les cellules du syst~me immunitaire et est essentielle pour la viabilit6 et le fonctionnement normal de ces cellules. C'est done un acide amin6 important sinon essentiel, durant la r6ponse immuni- taire. Une partie ou l'essentiel de la glutamine utilis6e par les cellules du syst~me immunitaire est produite et lib6r~e par le muscle squelettique. Ce tissu peut maintenant 6tre consid~r~ comme faisant partie du syst~me immunitaire et les change- ments du m6tabolisme azot6 durant l'agression, la chirurgie, l'infection ou la brfilure doivent 6tre consid6r~s dans ce sens.

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