METASTATİK PROSTAT KANSERİNDE TEDAVİ

METASTATİK PROSTAT

KANSERİNDE TEDAVİ

Dr. Altuğ TUNCEL, FEBU

Sağlık Bakanlığı

Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi

3. Üroloji Kliniği

GİRİŞ

Hunter (1840): Kastrasyon sonrası atrofi

Huggins (1941): Androjen yoksunluğunun

(orşiektomi) prostat kanseri tedavisinde etkinliği

(Nobel Tıp Ödülü)

Schally (1971): LHRH agonistlerinin prostat

kanseri tedavisinde etkinliği (Nobel Tıp Ödülü)

Estradiol (1973): İlk santral etkili LH, FSH

supresyonu

GİRİŞ

(-) feedback

HORMONAL TEDAVİ YÖNTEMLERİ

Primer androjen üreten organların cerrahi

olarak çıkarılması (Bilateral orşiektomi)

Hipotalamus-hipofiz-testis aksına müdahale ile

androjen üretiminin durdurulması

(Östrojen, LHRH agonistleri/antagonistleri,)

Antagonistik etki ile androjenlerin

reseptörlerine bağlanmasının engellenmesi

(Antiandrojenler)

LHRH agonist/antagonistÖstradiol

Antiandrojen

METASTATİK PROSTAT KANSERİ

Metastatik prostat kanserinde en önemli prognostik

faktör, hormonal tedaviye karşı serum PSA

yanıtıdır.

Kısa serum PSA ikiye katlanma zamanı (< 1ay)

kötü prognostik faktördür.

Hormonal tedaviden 7 ay sonra ölçülen serum

PSA düzeyi, yaşam süresini öngörme açısından

efektif prognostik faktördür.

EAU Guidelines, 2014

METASTATİK PROSTAT KANSERİ

Hormonal tedaviden 7 ay sonra serum PSA

düzeylerine göre ortalama yaşam süreleri:

- PSA<0.2 ng/dl: 75 ay

- PSA<4 ng/dl: 44 ay

- PSA>4 ng/dl: 13 ay


TEDAVİ

Testosteron seviyesini düşürme (Kastrasyon)

- Cerrahi kastrasyon (Orşiektomi)

- Medikal kastrasyon

HEDEF

Testosteron (T): <20 ng/dl


TEDAVİ

CERRAHİ KASTRASYON

Total/subkapsüler uygulanabilir.

Serum T düzeyinin hızla kastre seviyeye

indirilmesi gereken olgularda uygulanır.

Serum T düzeyi genellikle 24. saatte kastre

düzeye düşer.

Olumsuz psikojenik etkisi vardır.


TEDAVİ

MEDİKAL KASTRASYON

1. Östrojenler

- Down regülasyon ile LHRH sekresyonu azalır.

- Leydig hücre disfonksiyonu yapar.

- Androjen inaktivasyonu yapar.

Serum T düzeyi genellikle 3-9 hafta sonunda

kastre düzeye düşer.


TEDAVİ

En çok kullanılan preparat: Dietilstilbesterol.

Önerilen doz: 3 mg/gün.

Kardiyovasküler komplikasyon(hiperkoagülopati)

riski fazladır. Önlem:

- Parenteral uygulama

- Asetilsalisilik asit (75 mg/gün)

- Varfarin sodyum (1 mg/gün)EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ 2. LHRH agonistleri

Kronik kullanımı ile LHRH down regülasyonu

meydana gelir. Sonuçta LH, FSH sekresyonu ve

buna bağlı olarak serum T düzeyi azalır.

Leuprolide, Goserelin, Triptorelin, Histrelin

1 ay (3.75 mg), 3 ay (11.25 mg) ve 6 aylık

(45 mg) depo formları mevcuttur.

Serum T düzeyi genellikle 2-4 haftada kastre

düzeye iner (%10-15 olguda başarısızlık).EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ

Flare-up (Alevlenme) fenomeni

Hipofizi sürekli uyarmasına bağlı olarak 2-3. gün

serum T seviyesi geçici olarak artar. Tedaviden

10 gün sonra bu etki azalır.

Kemik ağrısı, akut mesane çıkım tıkanıklığı,

postrenal böbrek yetmezliği, spinal kord basısı,

ölümcül hiperkoagülopati gelişebilir.


TEDAVİ

M1 hastaların %4-10’unda (semptomatik kemik

hastalığı) gözlenir.

Bu fenomeni önlemek için ilk 4 hafta beraberinde

antiandrojen kullanılmalıdır.

LHRH agonistlerinin kullanımı sırasında hastada

CBC, karaciğer fonksiyon testleri yakın takip

edilmelidir.


TEDAVİ

3. LHRH Antagonistleri

Hipofizdeki LHRH reseptörlerine kompetetif

olarak bağlanarak hızlı şekilde serum FSH, LH

ve T seviyesini düşürürler.

Flare-up fenomeni gelişmez.

Kullanımını kısıtlayan en önemli faktörler, yeterli

klinik çalışma olmaması ve uzun etki süreli depo

formlarının bulunmamasıdır.EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ

Abarelix

Sadece diğer tedavi yöntemlerine uygun

olmayan ve semptomatik M1 hastalarda

kullanılması önerilmektedir.

Bir aylık depo formu bulunmaktadır.

Uzun süreli kullanımda anafilaksi gelişme riski

mevcuttur (%4).EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ

Degarelix

Aylık sc. formu vardır.

İlk ay 240 mg, daha sonra 80 mg/ay kullanılır.

Hastaların %95’inde üçüncü günde serum T

seviyesi kastre düzeye iner.

Enjeksiyon yerinde ağrıya neden olur (%40).


TEDAVİ

4. Antiandrojenler

Prostat hücre çekirdeğinde reseptör düzeyinde T

ve DHT ile yarışarak apopitozisi başlatırlar.

Steroidal (siproteron asetat, megesterol asetat,

medroksiprogesteron asetat) ve non-steroidal

(Nilutamid, Flutamid, Bikalutamid) olarak 2 gruba

ayrılır.


TEDAVİ

Steroidal antiandrojenler

SSS bariyerini geçerek LH inhibisyonu yapar.

Ana yan etkiler, erektil disfonksiyon ve libido

kaybıdır (Serum T düşüklüğüne bağlı).

Jinekomasti nadiren gelişir.

%4-40 oranında kardiyovasküler yan etki ve

hepatotoksisite görülür.


TEDAVİ

İlk lisans alan ajan siproteron asetat’tır.

300 mg/gün po. kullanılır.

Monoterapi açısından LHRH analogları ile

karşılaştırıldığı tek randomize çalışmada genel

sağ kalım açısından kötü sonuçlara sahiptir.

Diğer tür steroidal antiandrojen ajanlar ise düşük

etkinlik nedeni ile kullanılmamaktadır.


TEDAVİ

Non-steroidal antiandrojenler

T supresyonu yapmadığı için erektil fonksiyon

kaybı, libido kaybı ve kemik mineral yoğunluğu

azalması gözlenmez.

Her üç ajan arasında jinekomasti, göğüs ağrısı ve

ateş basması oranları açısından fark yoktur.

Non-androjen yan etkiler açısından bikalutamid,

diğer ajanlara üstündür. EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ

Nilutamid

Çok ciddi yan etki profili mevcuttur

- Karanlığa adaptasyon sorunu

- Bulantı

- İntestisyel pnömoni

Monoterapide kullanım için için onay

alamamıştır.EAU Guidelines, 2014

TEDAVİ

Flutamid

Klinikte ilk olarak kullanılan non-steroidal

antiandrojendir.

Monoterapideki etkin doz çalışması hala

yapılmamıştır.

Metaboliti 6 saat etkilidir.

Günlük önerilen doz 750 mg/gün.


TEDAVİ

Bikalutamid

Üzerinde en çok çalışılan ve kullanılan ajandır.

Monoterapi’de 150 mg/gün po, kombine

kullanımda ise 50 mg/gün po. kullanımı için onay

almıştır.

LHRH agonist ve antagonistleri ile

karşılaştırıldığında kemik koruma etkinliği

bulunmaktadır.EAU Guidelines, 2014

ANTİANDROJEN ÇEKİLMESİ

Androjen ablasyon tedavisi alan hastaların

çoğunluğunda 2-3 yıl içerisinde progresyon

gözlenir.

Serum PSA düzeyinde artış saptanan hastaların

yaklaşık olarak %35’inde antiandrojenlerin

kesilmesi ile progresyonda gerileme ve serum

PSA düzeyinde düşüşü izlenir.


Antiandrojen kesilmesi sonrasında serum PSA

yanıtsızlığı ve progresyon olması durumunda

ikincil hormonal manipülasyon gündeme gelir:

- Başka tür antiandrojen

- Östrojen

İkincil hormonal manipülasyon, progresyonsuz

sağ kalımı arttırır, kansere özgü ve genel sağ

kalımı arttırmaz.


Endikasyon

Minimal metastazı olan ve serum PSA düzeyinin

iki katına çıkma zamanı 1 yıldan fazla olan

hastalarda kemoterapiye başlangıcı geciktirmek.

Önerilmediği durum

Yaygın metastazı olan ve serum PSA düzeyinin

iki katına çıkma zamanı 6 aydan kısa olan

hastalar. EAU Guidelines, 2014

ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ

1. Total androjen blokajı

Kastrasyona rağmen progresyon gelişmesinin

nedeni yetersiz androjen ablasyonu olabilir.

Bu tedavide, testislerden androjen blokajına

ilave olarak adrenal bezlerden üretilen

androjenlerin reseptör düzeyinde blokajı

sağlanır.


Bu tedavi LHRH analoğu ve non-steroidal anti

androjen kombinasyonunu içerir.

Bir metaanaliz, monoterapi (LHRH analoğu) ile

karşılaştırıldığında <%5 oranda 5 yıllık yaşam

süresini arttırdığını bildiriyor???

Hiçbir avantajı olmadığına dair pek çok yayın

mevcut.

Yan etki profili ve maliyet artışı en önemli

dezavantajlarıdır.EAU Guidelines, 2014


2. Non-steroidal antiandrojen monoterapisi

Yüksek doz (150 mg/gün) Bikalutamid

monoterapisi iyi seçilmiş ve tedavi hakkında bilgi

verilmiş düşük prostat spesifik antijen düzeyine

sahip M1 hastalarda kastrasyona alternatif

olarak uygulanabilir.

Hayat kalitesi üzerine katkısı, kastrasyona göre

çok düşüktür.EAU Guidelines, 2014


Düşük serum PSA düzeyine sahip seçilmiş ve iyi

bilgilendirme yapılmış hasta grubunda

uygulanması önerilmektedir.



3. Aralıklı hormonal tedavi

Devamlı hormonal tedaviye bağlı yan etkileri

azaltmak ve hormonal direnci geciktirmek için

uygulanan bir yöntemdir.

Hayat kalitesini arttırır, kemik yıkımı azalır,

metabolik sendrom gelişim riski azalır.



Literatür verileri LHRH analoğu ve antiandrojen

kombinasyonu temeline dayanmaktadır.

LHRH antagonistleri ile yapılan randomize klinik

çalışmalar devam etmektedir.

Başlangıç siklusu 6-9 ay sürmelidir.



Endikasyon

Asemptomatik, herhangi bir Gleason skoru,

cinsel aktif, >70 yaş.

Asemptomatik, Gleason<6, <70 yaş.

Radyoterapi veya radikal prostatektomi

sonrasında lokal/biyokimyasal nüks.



Tedaviye ara verilme durumları

Klinik progresyon olmayan hastalar

Belirgin PSA yanıtı olan metastatik hastalarda

PSA<4 ng/ml ise

Nüks hastalık olan hastada PSA<0.5 ng/ml ise



Aralıklı hormonal tedavi alan hastalar 3 aylık

periyotlar ile izlenmelidir.

PSA düzeyi 10-20 ng/ml arasında tedaviye

tekrar başlanmalı ve en az 3-6 ay devam

etmelidir.


4. Hormon tedavisinin zamanlaması

Asemptomatik metastatik hastalıkta erken/geç

tedavi ile ilgili olarak literatürde hala konsensus

yoktur.

Yapılan bazı çalışmalarda hormonal tedavinin

erken dönemde verilmesinin daha etkin

olduğuna dair bulgular mevcuttur.EAU Guidelines, 2014



Erken hormonal tedavinin sağ kalım ve

kansere özgü sağ kalım üzerine etkisi

tartışmalıdır.


İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM

Documents

METASTATİK PROSTAT KANSERİNDE TEDAVİ