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Aus der 5. Medizinischen Abteilung mit Rheumatologie, Stoffwechselerkrankungen und Rehabilitation des Wilhelminen- spitals der Stadt Wien

Methotrexat-Therapie bei rheumatologischen Erkrankungen- ein Update E d m u n d C a u z a und A t t i l a D u n k y

S c h l f t s s e l w O r t e r : M e t h o t r e x a t - K o m b i n a t i o n s t h e r a p i e - N e -

b e n w i r k u n g e n - r h e u m a t o i d e A r t h r i t i s .

K e y w o r d s : M e t h o t r e x a t e - c o m b i n a t i o n t h e r a p y - s i d e e f f e c t s

- r h e u m a t o i d a r t h r i t i s .

Zusammenfassung: Diese Literaturflbersicht faJ3t die Er- gebnisse einer niedrig dosierten Methotrexat-Behandlung bei rheumatologischen Erkrankungen zusammen. Es werden die Wirksamkeit, der Einsatz von Kombinations- therapien und die Wichtigkeit eines frfihen Therapiebe- ginnes beleuchtet. Die en tz fmdungshemmende un d im- munsuppr imie rende Wirkung sowie die Toxizitfit dieses Medikaments werden sowohl bei der rheumatoiden Ar- thritis als auch anderen rheumatologischen Erkrankun- gen zusammengefaJgt.

(Wien. Med. Wschr. 2003; 153:291-294)

W i r k m e c h a n i s m u s

Der Fols~iureantagonist MTX hat eine ausgepr/igte ent- z~ndungshemmende und geringgradig immunmodul ie ren- de Wirkung. MTX vermindert die Synthese von Leukotrien B4 in neutrophi len Granulozyten, reduziert die Konzentra- tion von Interleukin 1-{3 in der Synovialfltissigkeit und sti- muliert die Freisetzung von Adenosin aus Fibroblasten und Endothelzellen (8, 37, 40). Adenosin wirkt an verschie- denen Zellen des Immunsystems. Der proliferative Effekt von Fibroblasten und Endothelzellen wird gehemmt und in Synoviozyten wird die Produktion von Kollagenase ge- hemmt (12, 17, 29). Weiters werden Makrophagen gehemmt, proinflammatorische Zytokine wie Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-~, IL-6, IL-8 zu produzieren. Adenosin fOrdert die Bil- dung yon Riesenzellen, dies k6nnte erkltiren, warum unter MTX-Therapie verstfirkt Rheumaknoten auftreten (30, 33).

Welche Verfinderung, alleine oder in Kombination, durch MTX die positiven Effekte auf den Krankheitsverlauf der RA aust ib t ist nicht be ka nn t (21).

M e t h o t h r e x a t e T h e r a p y i n R h e u m a t o l o g i c I l l n e s s e s - U p d a t e

Summary: This article summarizes the recent li terature on low-dose methotrexate in the rheumatologic illnesses. It re- views the efficacy of these agents, the use of combinat ion therapy, and the importance of early t rea tment with this dis- ease modifying ant i rheumat ic drug. The ant i- inf lammatory and immunosuppress ive effects as well as the toxicity of the drug in rheumatoid arthritis and other diseases are further defined.

E i n l e i t u n g

Aminopterin, ein Vorlfiufer des Methotrexats (MTX), wurde erstmals in den frtihen ftinfziger J a h r e n zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) als auch Psoriasis-Arthritis (PsA) eingesetzt (15). Kortikosteroide und in einem gewissen AusmajS Cyclophosphamid (CPH) verdr&ngten MTX aus dem therapeutischen Arsenal des Rheumatologen, bis die toxi- schen Nebenwirkungen dieser Subs tanzen bekann t wurden. Seit den spfiten siebziger bzw. frtihen achtziger J a h r e n findet MTX als Basis therapeut ikum der RA eine zunehmende Ver- breitung. Zu diesem Zei tpunkt zeigten vier randomisierte, klinische Studien, die auJ3erdem in einer Metaanalyse ein- geschlossen wurden, den positiven Effekt von MTX selbst sowie die gleich gute oder bessere Wirkung von MTX im Vergleich zu anderen krankheitsmodifizierenden Medika- menten (sogenannte DMARD) wie Goldsalze, D-Penicillamin (DPA) oder Hydroxychloroquin (HCQ) bei Patienten mit the- rapierefraktfirer RA (2, 41, 43, 47, 53).

Korrespondenzanschrift: Dr. E d m u n d Cauza, 5. Medizini- sche Abteilung mit Rheumatologie, Stoffwechselerkrankun- gen und Rehabilitation, Wilhelminenspital der Stadt Wien, MontleartstraJ3e 37, A-1160 Wien. Fax: + + 4 3 / 1 / 4 91 50-25 09 E-mail: edmund.cauza@akh-wien.ac.at

N e b e n w i r k u n g e n v o n M e t h o t r e x a t

In der niedrig dosierten Langzeittherapie von MTX kommt es h~iufig zu Nebenwirkungen (NW). Diese sind jedoch meist mild und k6nnen nach 1 bis 3 Wochen Pause oder durch ein- fache MaJ3nahmen beseitigt werden (24). An vorderster Front s tehen gastrointestinale NW wie Nausea, Diarrhoe und Stomatitis (1, 47, 51). Die prophylaktische Gabe von Fol- s~ure 24 S tunden nach MTX-Einnahme hilft, diese toxi- schen Wirkungen zu reduzieren (26). Allerdings gibt es auch Berichte, in denen von einer Wirkungsabschw/ichung der MTX-Therapie unter Fols~iuresubstitution die Rede ist. Wei- ters kommt es h/iufig zu Therapiebeginn zu einem Anstieg der Leberfunktionsparameter, meist betr/igt der Transami- nasenans t ieg weniger als das 2- bis 3fache der Norm und bildet sich spontan oder nach einer Dosisreduktion wieder zurtick. Nur selten entwickeln sich Leberfibrosen oder Zir- rhosen (1% bis 1%0 der F~lle in 5Jahren) (6, 20, 33). Die meistgeKirchtete Nebenwirkung von MTX stellt jedoch die toxisch interstitielle Pneumonit is oder Lungenfibrose dar (55). Wtihrend eine Karzinogenit~it als auch Mutagenit~it weder ausgeschlossen noch sicher belegt werden kann, ist die Suppression der H&matopoese bis hin zur Panzytopenie als eine zus/itzliche schwerwiegende m6gliche NW zu werten (3, 39).

M e t h o t r e x a t u n d r h e u m a t o i d e A r t h r i t i s

Mit einer Monotherapie kann nur ein Teil der Pat ienten mit RA effektiv behandel t werden. Bei ca. jedem drit ten bis vier- ten Patienten, der mit MTX behandel t wird, kann eine klini- sche Remission erreicht werden. Die klinische Erfahrung und einige Studien zeigen, dais die therapeutische Wirkung dosisabh/ingig ist (34). In den frtihen achtziger J a h r e n wur- de als Maximaldosis eine einmal w6chentliche Dosierung von 15 mg empfohlen. Heutzutage wird MTX bis 25 mg/Wo- che und manchmal sogar 30 mg und h0her (bei der lndika- tion Myositis) verordnet (2). Die klinische Wirkung von MTX setzt in der Regel nach 3 bis 6 Wochen ein und erreicht nach 3 bis 6 Monaten ihr Maximum (3, 30, 33). Bei der Mehrheit (ca. 80 %) der behandel ten Patienten tritt eine markante Bes- serung klinischer und laborm/iJ3iger Verlaufsparameter der Entztindungsaktivit~it ein. Bei jedoch ca. 20 % der Patienten

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kommt es nur zu einer geringftigigen Verbesserung bzw. bleibt eine Wirkung durch MTX v/~llig aus (3, 25, 30, 31, 33}. Eine zentrale Bedeumng hat MTX bei der Verz/~gerung radio- logisch nachweisbarer Gelenkdestruktionen. In einigen Stu- dien konnte gezeigt werden, daJ3 ein Fortschrei ten der radio- logischen Progression ver langsamt und eine Stabil isierung der Gelenksspaltverschm~ilerung und Erosionen mit einer Monotherapie mit MTX erreicht werden konnte (5, 10, 30, 33). Da bei einer Monotherapie mit MTX sowohl bei klini- schen als auch radiologischen Verlaufskontrollen nicht im- mer ausre ichende Erfolge erzielt werden k6nnen, wurden in letzter Zeit zur Verbesserung der therapeut ischen Ergeb- nisse diverse Kombinationen mit anderen Basis therapeut ika untersucht . Die meisten Unte rsuchungen umfassen MTX mit Cyclosporin A (CYA), Sulfosalazin (SASP), Azathioprin (AZA}, Hydroxchloroquin (HCQ)/Chloroquin (CQ) und Leflu- nomid.

M e t h o t r e x a t u n d e i n a n d e r e s B a s i s t h e r a p e u t i k u m

Methotrexat und Cyclosporin A CYA hat sich als effektive Monotherapie in der Behandlung der RA bew~ihrt (49). Der besondere Vorteil von CYA dfirfte jedoch in der Kombination mit MTX liegen. Der erste durch- schlagende Effekt dieser Kombinationstherapie wurde in der randomisier ten Studie von ~gwe l l et al. 1995 an 148 Pa- t ienten mit schwerer RA, die nur ein teilweises Ansprechen auf MTX-Monotherapie hatten, gezeigt (44). Die Patienten er- hielten in dieser 6monat igen Studie entweder weiterhin ihre vorbestehende MTX-Dosis von maximal 15mg MTX pro Woche oder wurden zus~itzlich mit CYA (2,5 m g / k g / T a g bis 5 m g / k g / T a g ) behandelt . Nach 6 Monaten beendeten 117 Patienten die Studie. Es zeigten sich signifikante Ver- besserungen in allen kl inischen Endpunk ten (Reduktion der druckdolenten und geschwollenen Gelenke, Verbesserung der Schmerzintensit t i t beurteil t durch Arzt und Patienten, je- doch keine Verbesserung der Blutsenkungsgeschwindigkei t (BSG)) bei den kombiniert behandel ten Patienten im Ver- gleich zu Patienten mit MTX-Monotherapie. Die Nebenwir- kungsrate der kombiniert behandel ten Patienten glich jener der MTX-Monotherapie, lediglich kam es zu einem ge- ringen Anstieg der Nierenretent ionsparameter in der Kombi- nat ionsgruppe.

Eine Fortsetzung dieser Studie wurde von Stein et al. durchgeffihrt (38). In dieser 48 Wochen dauernden Studie wurde bei 92 Patienten das gleiche Therapieregime fortge- setzt. Nach Studienende zeigte sich bei 54 % der kombiniert behandel ten Patienten im Vergleich zu 20% der Patienten unter MTX-Monotherapie eine mindes tens 20prozentige kli- nische Besserung (ACR-20-%-Antwort), eine Verbesserung der R6ntgendaten blieb aus. Zusammenfassend verspricht CYA in Kombination mit MTX eine fiber die Monotherapie mit MTX hinausgehende Effektivit~it.

Methotrexat und Sulfosalazin Ffir die Kombination von MTX und SASP gibt es mehrere positive Studienhinweise. So wurden in einer Studie durch eine holl~indische Arbeitsgruppe 40 Patienten, die trotz ad- ~iquater Vorbehandlung durch eine SASP-Monotherapie noch immer eine aktive RA hatten, mit entweder einer Kombina- tion aus MTX (7,5 mg/Woche mit Steigerung bis 15 rag) und SASP (2 g / d bis 3 g/d) oder Solo-SASP (2 g / d bis 3 g/d} wei- terbehandelt . Hinsichtlich Aktivit~itsscore sowie Ritchie In- dex zeigten sich nach 24 Therapiewochen in der Kombina- t ionsgruppe signifikante Verbesserungen im Vergleich zur Monotherapie, bei in beiden Gruppen gleich stark ausge- pr~igter Toxizit~it (16). Bei Shiroky et al. bekamen 20 Patien- ten mit entzQndlich rheumat i schen Erkrankungen (17 RA, 2 PsA und 1 reaktive Arthritis), die bereits auf eine Monothe- rapie mit entweder MTX oder SASP nur teilweise anspra- chen, die jeweils korrespondierende Subs tanz zur bestehen- den Monotherapie dazu. Nach 20 Monaten Therapieverlauf stellte sich eine starke Verbesserung unter der Kombination ein (35).

In einer prospektiven, doppelbl inden und placebokontrol- lierten Studie von zuvor bas is therapeut isch unbehandel ten Frfihf~illen mit RA verglichen Dougados et al. bei 209 Patien- ten eine Therapie mit Solo SASP, Solo MTX und einer Kombi- nation aus beiden (9). Die Dosis war gleich wie jene bei der Studie von Haagsma et al., die Studienzeit betrug 1 J a h r (16). Als prim~irer S tud ienendpunkt wurde die ACR-20-%- Antwort herangezogen. Hierbei zeigte sich jedoch nur eine tendenzielle Besserung in der Kombination versus beide Monotherapien ( 6 5 % / 5 9 % / 5 9 % ) . Die radiologische Pro- gression war in allen 3 Gruppen gleich langsam, die Anzahl von schweren NW war in der Kombinationsgruppe signifi- kant erh6ht. Diese nur teilweise zufriedenstellenden Ergeb- nisse k6nnten aber durch den von vornherein prognost isch ungfmst igen Verlauf (alle Patienten waren seropositiv und hat ten den positiven h u m a n leucocyte antigen (HLA)-Nach- weis von DR1 und DR4) zu erkl~iren sein.

Methotrexat und Azathioprin Eine mult izentr ische Doppelblind-Studie wurde bei anfangs 209 Patienten mit RA fiber 48 Wochen mit AZA oder MTX alleine oder in Kombination mit beiden Subs tanzen durch- geffihrt (52). Die Patienten erhielten eine einschleichende Dosierung AZA 50 mg und MTX 5 mg/Woche, wobei diese Dosis alle 6 Wochen gesteigert wurde, bis die Zieldosis AZA 150 mg /Tag und MTX 15 mg/Woche erreicht wurde. In der Kombinat ionsgruppe wurden vergleichsweise deutlich nied- rigere Dosen von AZA und MTX gew~ihlt. Bei den 110 Patien- ten, die die Studie beendeten (47 % Drop-out-Rate!), gab es keine Remissionen, nur eine fiber 30prozentige Besserung, wobei MTX besser wirkte als AZA und zwischen MTX-Mono- therapie und Kombinat ionstherapiegruppe kein signifikan- ter Unterschied gefunden werden konnte. Eine geringe, nicht signifikante verz6gerte radiologische Progression fiel in der MTX-Gruppe auf. In der Studie von Blanco et al. zeigte sich bei einer Kombinationstherapie von MTX und AZA ein ge- h~iuftes Auftreten von akuten fieberhaften toxischen Re- akt ionen (4). Aufgrund der fehlenden zus~itzlichen positiven Effekte durch eine Kombinat ionstherapie von AZA und MTX im Vergleich zu den Monosubstanzen und des eventuell er- h6hten Nebenwirkungsprofils ist diese Kombinat ionsthera- pie bei Patienten mit RA nicht zu empfehlen.

Methotrexat und Hydroxchloroquin oder Chloroquin l]ber die Kombination von MTX und HCQ oder CQ liegen nur wenige Ergebnisse vor. In einer randomisierten, placebokon- trollierten Studie von Ferraz et al. wurde bei 82 Patienten der Effekt einer Kombination yon MTX (7,5 mg/Woche) und CQ (250mg/d) versus einer MTX-Monotherapie ( 7 , 5mg / Woche) fiber 6 Monate untersucht . Die Kombinationsbe- handlung erwies sich als gering effektiver als die Monothera- pie, jedoch war die Nebenwirkungsrate bei den kombiniert behandel ten Patienten geringffigig erhOht (11). Auch eine randomisierte, doppelblinde Studie mit 40 Patienten fiber 24 Wochen mit einer Kombinat ionstherapie von MTX (7,5 mg/Woche) und HCQ (200 mg/d) im Vergleich zu einer HCQ-Monotherapie zeigte eine 0ber legenhei t in kl inischen Parametern sowie, wenn auch nu r in geringem Ausma,6, eine verminder te radiologische Progredienz in der Kombi- nat ionsgruppe. Das NW-Profil war in beiden Gruppen an- n~ihernd gleich, eine definitive Beurtei lung dieser Studie ist jedoch aufgrund einer fehlenden MTX-Monotherapiegruppe nicht mOglich (45).

Methotrexat und Gold Uber die Kombination von oraler oder intramuskul~irer Gold- und MTX-Therapie liegen keine durchschlagenden Ergebnisse vor. Weder in der Studie von Rau et al., bei der insgesamt 223 Patienten entweder eine MTX-Monotherapie oder eine Kombination yon MTX und Gold erhielten, noch in der Studie yon Williams et al. bei 335 Patienten mit ~ihn- l ichem Therapieregime zeigte sich ein kl inischer oder labor- chemischer Vorteil in der Kombinat ionsgruppe versus der MTX-Monotherapie (32, 54).

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Abb. 1. Prozent der Patienten mit RA, die eine ACR 20 %/ 50 % oder Remission nach einer Kombinationstherapie mit MTX und Leflunomid hatten.

Methotrexat und Lef lunomid

Eine aktuel le N e u e n t w i c k l u n g bez i eh t s i ch a u f die Ko mb in a - t ion von MTX u n d Lef lunomid. Eine K o m b i n a t i o n mi t d i e s e m n e u e n DMARD d~r f t e a u f g r u n d de r v611ig u n t e r s c h i e d l i c h e n Wi rkwe i sen be ide r S u b s t a n z e n s e h r v i e l v e r s p r e c h e n d sein . In e ine r K o m b i n a t i o n s s t u d i e mi t 30 P a t i e n t e n w u r d e MTX (15 mg /Woche ) mi t Lef lunomid (die e r s t e n 3 Tage 100 mg, d a n a c h 10 b is m a x i m a l 20 m g / d ) v e r s u s MTX mi t P lacebo ve rg l i chen (48). Nach 52 Wochen zeigte s i ch in de r K o m b i n a - t i o n s g r u p p e b e i m p r imt i r en E n d p u n k t (ACR-20-%-Antwort) e ine deu t l i che l ]be r l egenhe i t , b ezogen a u f die MTX-Mono- s u b s t a n z (52 % v e r s u s 23 %). Die K o m b i n a t i o n w u r d e gene- rell gu t toleriert , es zeigte s i ch j e d o c h e in t endenz ie l l e r T r a n s a m i n a s e n a n s t i e g in der K o m b i n a t i o n s g r u p p e . In e ine r we i t e r en S tud ie von Weinblatt et al. k o n n t e die effektive Wir- k u n g d iese r K o m b i n a t i o n s t h e r a p i e gezeigt w e r d e n (48). A u c h in d i e se r S tud ie k a m es bei e in igen P a t i e n t e n zu e i n e m Ans t ieg de r Leberwer te (Abb. 1). Z u s a m m e n f a s s e n d dt i r f te d iese n e u e K o m b i n a t i o n s m 6 g l i c h k e i t s e h r effektiv sein, je - doch soll te eine g e n a u e Kontrol le de r T r a n s a m i n a s e n d u r c h - geKihr t werden .

Methotrexat und zwe i Bas i s therapeut ika Bei A u s b l e i b e n d e s t h e r a p e u t i s c h e n Effek tes mi t e ine r Zwei- f a c h k o m b i n a t i o n w u r d e be r e i t s in d e n f r f lhen ach tz ige r J a h - r e n ein B e h a n d l u n g s r e g i m e a u s 3 B a s i s t h e r a p e u t i k a einge- setzt . Als e r s t e D r e i f a c h k o m b i n a t i o n w u r d e CPH mi t AZA u n d HCQ e ingese tz t (22). Dieser folgte die K o m b i n a t i o n CPH u n d HCQ mi t MTX (42). Beide T h e r a p i e n ze ig ten in k l e ine ren Pa t i en tenko l l ek t iven e ine t ibe r legene B e s s e r u n g d u r c h die Kombina t ion . Al lerd ings muJ3te CPH w e g e n s e ine s kanze ro - g e n e n Ris ikos in we i t e r en S t u d i e n d u r c h a n d e r e S u b s t a n z e n e r se tz t we rden . Ebenfa l l s w i r k s a m w a r die Dre i f achkombi -

Abb. 2. Methotrexat und zwei Basistherapeutika.

n a t i o n von MTX mi t SASP u n d HCQ. O'Dell et al. u n t e r s u c h - t en 102 P a t i e n t e n mi t RA u n d s e t z t e n e n t w e d e r MTX (7,5 b i s 17,5 mg /Woche ) al leine, die K o m b i n a t i o n a u s SASP (1 g /d ) u n d HCQ (400 m g / d ) oder e ine K o m b i n a t i o n a u s a l len 3 Me- d i k a m e n t e n e in (28). Der prim&re S t u d i e n e n d p u n k t w a r d a s E r r e i c h e n e iner 5 0 p r o z e n t i g e n B e s s e r u n g (nach d e n Pau lu s - Kriterien). P a t i e n t e n u n t e r D r e i f a c h k o m b i n a t i o n s t h e r a p i e ze ig ten im Vergleich zu r Z w e i f a c h k o m b i n a t i o n u n d zur MTX- M o n o t h e r a p i e n a c h 9 M o n a t e n e ine deu t l i che Ube r l egenhe i t ( 7 7 % / 4 0 % / 3 3 % ) . Dieser Therap iee r fo lg k o n n t e b i s z u m S t u d i e n e n d e n a c h 2 J a h r e n a u f r e c h t e r h a l t e n we rden . Die NW-Rate w a r in a l len 3 G r u p p e n gleich, e inziger S c h w a c h - p u n k t d i e se r S tud ie w a r d a s S t u d i e n d e s i g n mi t n u r 1 g SASP in der Z w e i f a c h k o m b i n a t i o n s g r u p p e , w e l c h e s d o c h deu t l i ch u n t e r d o s i e r t e r s c h e i n t (Abb. 2).

McCarty et al. ze ig ten in e ine r a n d e r e n D r e i f a c h k o m b i n a - t ion (MTX+AZA+HCQ) bei 169 P a t i e n t e n r e t ro spek t iv t iber 7 J a h r e bei 45 % de r P a t i e n t e n e ine R e m i s s i o n u n d bei 69 % eine , ,Fas t" -Remiss ion (23).

Methotrexat und andere rheumatolog ische Indikationen Der e r s t e E i n s a t z von MTX bei a n d e r e n r h e u m a t o l o g i s c h e n E r k r a n k u n g e n als RA w a r bei PsA An fa n g de r ffinfziger J a h - re (15). Nach u n d n a c h w u r d e MTX zus~itzlich z u r B e h a n d - l ung von u n k l a r e n A r t h r o p a t h i e n sowie j uven i l e r RA, bei c h r o n i s c h r eak t iven Ar th r i t i den u n d v e r s c h i e d e n e n Spondy - l o a r t h r o p a t h i e n e ingese tz t (7, 13, 14, 36, 50}. Einige S t u d i e n ze ig ten e ine Wi rk u n g von MTX bei Vasku l i t i den wie Wege- n e r - G r a n u l o m a t o s e , Riesenzel l - u n d T a k a y a s u - A r t h r i t i s ( 18, 19, 27). M6gl icherweise hilft MTX a u c h bei S k l e r o d e r m i e (46). Bei s y s t e m i s c h e m L u p u s E r y t h e m a t o d e s w u r d e mi t MTX-Therapie ein Kor t i son e i n s p a r e n d e r Effekt erziel t (51). Die m e i s t e n d i e se r S t u d i e n w a r e n ke ine kont ro l l i e r ten , r an - d o m i s i e r t e n S tud ien .

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