Re

com

ma

nd

ati

on

s G

uid

eli

ne

s

Oncologie (2012) 14: 329–342 329© The Original Authors DOI 10.1007/s10269-012-2141-1

Mise à jour des recommandations de la MASCC et de l’ESMO pour la prévention des nausées et vomissements chimio- et radio-induits : résultats de la conférence de consensus de Pérouse

Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference

J.-B. Rey1,6,7, V. Launay-Vacher1,6,7, V. Launay-Vacher1,6,7 2,6,7, F. Scotté2,6,7, F. Scotté2,6,7 3,7, I. Krakowski3,7, I. Krakowski3,7 4,7, M. Aapro4,7, M. Aapro4,7 5,7

1Département de pharmacie - Institut Jean-Godinot, CLCC de Reims, France2Service ICAR, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, AP–HP, France3Service d’oncologie médicale - Hôpital Européen Georges-Pompidou, AP–HP, France4Département d’oncologie médicale - Centre Alexis-Vautrin, CLCC de Nancy, France5Institut multidisciplinaire d’oncologie, clinique de Genolier, Suisse6Européenne de formation pour les pharmaciens, 19, rue Auguste Chabrières, F -75015 Paris, France7Association francophone pour les soins oncologiques de support (AFSOS) - HEGP, 20, rue Leblanc, F -75015 Paris, FranceReçu le 20 janvier 2012 ; accepté le 25 janvier 2012

Version francophone des recommandations publiées dans Annals of Oncology : Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference [Ann Oncol 2010 ; 21 (Supp 5) : 232–43]

Abstract: The joint recommendations for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy and radiotherapy-induced nausea and vomiting are avail-able to date in many languages. There was no French version. A working group of the European Fellowship for Pharmacists (EFP) and the Association francoph-one pour les soins oncologiques de support (AFSOS – French-speaking Association for Supportive Care in Cancer) through Specific Working Groups, has sup-ported the translation to make it available to French-speaking practitioners. The translation reproduces the recommendations published in 2010, in the state.

Keywords: Guidelines – MASCC/ESMO – Nausea and vomiting – Chemotherapy – Radiotherapy

Résumé : Les recommandations conjointes de la Multi national Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) et de l’European Society for Medical Oncology (ESMO) pour la prévention des nausées

et vomissements chimio- et radio-induits existent, à ce jour, dans de nombreuses langues. Il n’existait pas de version française ; un groupe de travail de l’Européenne de formation pour les pharmaciens (EFP) et de l’Association francophone pour les soins oncologiques de support (AFSOS), au travers des groupes de travail spécifiques (GTS) « Digestif » et « Thérapeutique », en a pris en charge la traduction pour mettre à disposition des praticiens une version francophone de ces recommandations. La traduction reproduit les recommandations publiées en 2010, en l’état.

Mots clés : Recommandations – MASCC/ESMO – Nausées–vomissements – Chimtiothérapie – Radio-thérapie

Introduction

Malgré les progrès importants réalisés dans les 20 dernières années, les vomissements, et plus particulièrement les nausées, continuent à être les jean-baptiste.rey@reims.unicancer.frCorrespondance :

330

Re

com

ma

nd

ati

on

s G

uid

eli

ne

s

deux effets indésirables parmi les plus pénibles de la chimiothérapie anticancéreuse. À la fi n des années 1990, de nombreuses sociétés savantes ont publié des recommandations sur la prophylaxie optimale à mettre en œuvre chez les patients recevant une chimiothérapie ou de la radiothérapie.

En outre, en raison des nouvelles avancées et de la mise sur le marché de nouveaux antiémétiques depuis les premières recommandations de 1997, des représentants de plusieurs sociétés savantes d’onco-logie se sont réunis à Pérouse (Italie), en 2004, et ont mis à jour les recommandations antiémétiques. Les 20 et 21 juin 2009, l’European Society of Medi-cal Oncology (ESMO) et la Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) ont organisé la troisième conférence de consensus sur les anti-émétiques à Pérouse. Les résultats de cette confé-rence sont rapportés dans cet article.

La méthodologie utilisée était basée sur une revue de la littérature jusqu’au 1er juin 2009, en utilisant Medline (National Library of Medicine, Bethesda, MD, États-Unis) et d’autres bases de données, avec évaluation du niveau de preuves par un groupe d’experts composés de 23 professionnels de l’onco-logie, en médecine interne, oncologie médicale, radiothérapie, chirurgie oncologique, personnels infi r-miers, statisticiens, pharmaciens, pharmacologues, politiciens de la santé et preneurs de décisions. Avec la participation d’experts venant de dix pays diffé-rents et des cinq continents, il s’agit d’un processus d’émission de recommandations basées sur les preu-ves le plus représentatif jamais mis en œuvre.

Ce groupe était constitué de dix comités en charge des sujets majeurs en la matière (e.g. nausées et vomissements aigus et retardés induits par la chimio-thérapie hautement émétisante [CHE]). Bien que la prévention des nausées et vomissements induits par les CHE et les chimiothérapies moyennement émétisantes (CME) ait été confi ée à deux groupes de travail différents, ils ont travaillé ensemble dans la mesure où certaines des questions qui se posent sont communes. Chaque comité de cinq à sept membres était dirigé par un président et un vice-président. Chaque expert pouvait faire partie de trois ou quatre comités, mais ne pouvait présider que l’un d’entre eux. Au cours de la conférence de consensus, les travaux de chaque comité ont été présentés par son président à l’ensemble du panel d’experts. Celui-ci a ensuite discuté les résultats et défi ni le niveau de preuves ainsi que le niveau de confi ance des recomman dations, en s’appuyant sur les critères de l’ESMO et de la MASCC. Pour modifi er les recomman-dations de 2004 ou pour la mise en place d’une nou-velle recommandation, un consensus de deux tiers des experts au moins était requis. De manière géné-rale, le groupe d’experts a considéré que des amélio-rations de la protection de 10 % ou plus (en chiffres absolus et non pas relatifs) étaient suffi sants pour modifi er les recommandations, sachant que les preu-ves appuyaient l’ampleur de ce bénéfi ce.

Pouvoir émétogène des agents antinéoplasiques

Défi nir le pourvoir émétogène des médicaments de chimiothérapie est important pour au moins deux raisons. Premièrement, une telle classifi cation peut être utilisée comme trame pour les recommandations de prise en charge antiémétique. Deuxièmement, cela permet aux promoteurs d’essais cliniques de disposer d’une défi nition plus précise du but anti-émétique à atteindre dans le cadre d’un essai à visée antiémétique. Dans le passé, un certain nombre de classifi cations ont été proposées ; les médicaments anticancéreux y étaient subdivisés en trois à cinq niveaux d’éméto génicité. La littérature n’avait apporté qu’une contribution limitée au développement de ces classifi cations, en raison de la façon imprécise, contradictoire et très limitée dont les données sur les nausées et vomissements étaient enregistrées dans la plupart des essais cliniques. La plupart des classifi ca-tions ne faisaient pas la différence entre les différents types de vomissements (aigus, retardés, anticipés) et peu d’entre elles tenaient compte des variations liées aux patients ou au traitement telles que la dose de chimiothérapie, la vitesse et la voie d’administration, le sexe, l’âge et l’anamnèse de consommation éthyli-que. Récemment, une classifi cation des médicaments anticancéreux administrés par voie intraveineuse à quatre niveaux (hautement, moyennement, faiblement et très faiblement émétisant) a été reconnue par les sociétés savantes majeures qui émettent des recom-mandations sur les antiémétiques. À la conférence de consensus de 2009, cette classifi cation a été gardée en l’état, de même que le principe de base considérant que la classifi cation d’émétogénicité devait reposer sur les produits pris isolément ; en effet, la multiplicité potentielle des associations (même avec seulement quelques produits) aurait conduit à une classifi cation défi ant toute logique pratique cohérente. Cependant, il a été admis que les associations couramment utilisées avec des agents modérément émétisants, comme le cyclophosphamide et la doxorubicine (base d’un cer-tain nombre de protocoles en sénologie), pouvaient être à l’origine d’associations potentiellement moyen-nement émétisantes utilisées comme base dans les essais cliniques d’antiémétiques et que ces situations pouvaient nécessiter des protocoles antiémétiques plus agressifs. De nouveaux agents antinéoplasiques ont été développés et ont été ajoutés à la classifi ca-tion des produits en fonction de leur pouvoir éméto-gène. Cependant, ce travail est toujours entravé par la sous-déclaration des toxicités « communes » telles que les vomissements pendant le développement des produits mais aussi par l’utilisation non protoco-lisée des antiémétiques à visée prophylactique avant même que le pouvoir émétisant d’un produit ait pu être établi. La classifi cation des nouveaux produits doit donc reposer d’une certaine façon sur des accords d’experts et sur la synthèse d’une source très limi-tée de données, permettant malgré tout un certain consensus, mais limitant la confi ance par rapport à

331

Re

com

ma

nd

ati

on

s G

uid

eli

ne

s

celle qui repose sur des données solides. Le Tableau 1 donne le consensus de 2009 sur le pouvoir émétogène des médicaments anticancéreux courants utilisés par voie intraveineuse. De nombreux médicaments ont été ajoutés depuis 2004 et certains produits ont été reclassés en fonction des nouvelles données.

L’utilisation croissante de thérapeutiques orales (à la fois cytotoxiques et dites ciblées) a créé un défi supplémentaire dans la mesure où ces produits sont

utilisés dans des protocoles d’administration par voie orale à long terme, en opposition à l’administration unique des produits utilisés par voie intraveineuse. La question reste entière quant à la détermination de l’émétogénicité de tels produits : faut-il prendre en compte la toxicité aiguë d’une administration unique ou l’émétogénicité cumulative d’un cycle complet ? Cela est particulièrement vrai avec certains nouveaux produits qui peuvent devenir émétogènes après des administrations répétées d’une semaine ou plus, ce qui fait que l’évaluation sur une prise unique sous-estimerait le problème d’un point de vue clinique. De manière générale, la classifi cation de l’émétogénicité des thérapies orales a donc été établie sur la base de l’utilisation clinique de ces produits, en considé-rant un cycle entier (Tableau 2). L’administration chro-nique par voie orale empêche également la notion de nausées et vomissements aigus et retardés ; par conséquent, les défi nitions pour les thérapeutiques orales doivent intrinsèquement être différentes de celles pour les thérapeutiques intraveineuses.

Prévention des nausées et vomissements aigus induits par des CHE

Avant l’introduction de l’aprépitant, l’association d’un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et de la dexa-méthasone constituait le protocole de choix pour la

Tableau 1. Pouvoir émétogène des agents antinéoplasiques injectables

Pouvoir émétogène (incidence)

Médicament

Haut (90 %) CisplatineMéchloréthamineStreptozocineCyclophosphamide ≥ 1 500 mg/m2

CarmustineDacarbazine

Moyen (30–90 %) OxaliplatineCytarabine > 1 g/m2

CarboplatineIfosfamideCyclophosphamide < 1 500 mg/m2

DoxorubicineDaunorubicineÉpirubicineIdarubicineIrinotécanAzacitidineBendamustineClofarabineAlemtuzumab

Faible (10–30 %) PaclitaxelDocétaxelMitoxantroneDoxorubicine HCl liposomaleIxabepiloneTopotécanÉtoposidePemetrexedMéthotrexateMitomycineGemcitabineCytarabine ≤ 1 g/m2

5-fluoro-uracileTemsirolimusBortezomibCétuximabTrastuzumabPanitumumabCatumaxumab

Très faible (< 10 %) BléomycineBusulfan2-chlorodeoxyadénosineFludarabineVinblastineVincristineVinorelbineBévacizumab

Tableau 2. Pouvoir émétogène des agents antinéoplasiques orauxa

Pouvoir émétogène (incidence)

Médicament

Haut (90 %) HexaméthylmélamineProcarbazine

Moyen (30–90 %) CyclophosphamideTémozolomideVinorelbineImatinib

Faible (10–30 %) CapécitabineTégafur uracileFludarabineÉtoposideSunitinibÉverolimusLapatinibLénalidomideThalidomide

Très faible (< 10 %) ChlorambucilHydroxy-uréeMoutarde à la L-phénylalanine6-thioguanineMéthotrexateGéfitinibErlotinibSorafenib

a Une incertitude considérable demeure quant au pouvoir émétogène des thérapies orales.

332

Re

com

ma

nd

ati

on

s G

uid

eli

ne

s

prévention des nausées et vomissements aigus chez les patients traités par cisplatine.

L’aprépitant, un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs à la neurokinine (NK) 1, a démontré son activité antiémétique quand il est associé à un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et à la dexamé-thasone dans plusieurs études cliniques de phase II en double insu. De plus, deux études de phase III de schéma identique ont été publiées ; elles comparaient un traitement standard avec l’ondansétron 32 mg et la dexaméthasone 20 mg à j1, suivis de dexamétha-sone 8 mg deux fois par jour de j2 à j4, avec un traite-ment associant ondansétron 32 mg, dexaméthasone 12 mg et aprépitant 125 mg à j1, suivis de dexamé-thasone 8 mg de j2 à j4 et aprépitant 80 mg à j2 et j3. Une autre étude était construite selon le même design, mais dans le bras témoin, l’ondansétron per os était poursuivi de j2 à j4 à la dose de 8 mg deux fois par jour. La dose de dexaméthasone était réduite dans le bras aprépitant puisque les études pharmaco-cinétiques ont démontré que l’aprépitant augmentait les concentrations plasmatiques de dexaméthasone résultant, approximativement, en un doublement de l’aire sous la courbe. Cette différence de niveau d’exposition à la dexaméthasone aurait, théorique-ment, pu fausser l’interprétation de l’effi cacité de l’aprépitant ; c’est pourquoi cette réduction de dose de 40 à 50 % de la dose de dexaméthasone per os a été appliquée dans le bras aprépitant.

L’objectif principal de cette étude était la réponse complète (pas de vomissements ni d’utilisation d’an-tiémétiques de secours) pendant les cinq jours de l’étude. Dans les trois études, la réponse complète était signifi cativement supérieure avec l’aprépitant (73 vs 52 %, p < 0,001 ; 63 vs 43 %, p < 0,001 ; 63 vs 43 %, p p < 0,001 ; 72 vs p < 0,001 ; 72 vs p61 %, p < 0,003).p < 0,003).p

Le casopitant, un nouvel antagoniste des récep-teurs NK1 a été évalué dans une étude en dou-ble insu de phase II d’escalade de doses chez 493 patients recevant une chimiothérapie à base de cis-platine. L’ajout du casopitant — 50, 100 et 150 mg per os — à l’association ondansétron–dexaméthasone a signifi cativement réduit les vomissements de j1 à j5 (réponse complète dans 76, 86 et 77 % des patients, respectivement, vs 60 % avec ondansétron et dexa-méthasone seuls). Dans cette étude, un bras d’étude impliquant le casopitant seul à la dose de 150 mg per os à j1 a permis d’obtenir 75 % de réponse complète. Une autre étude de phase III chez 810 patients rece-vant une chimiothérapie à base de cisplatine visait à comparer l’ajout de casopitant 150 mg per os ou 90 mg i.v. à j1 suivi de casopitant 50 mg per os à j2 et j3 à l’ondansétron et la dexaméthasone à un bras témoin comportant ondansétron, dexaméthasone et placebo. La réponse complète de j1 à j5 était signifi -cativement supérieure avec l’ajout du casopitant (86 et 80 % vs 66 %, p < 0,0001 et p < 0,0001 et p p < 0,0004, respective-p < 0,0004, respective-pment). Suite à la conférence de consensus, le labora-toire GSK a décidé de ne pas poursuivre les démarches réglementaires pour le casopitant. Par conséquent, le

casopitant ne peut pas être intégré dans les recom-mandations ; cependant, les résultats des études por-tant sur le casopitant permettent de conclure quant à l’effi cacité de la classe des antagonistes des récep-teurs NK1. Pour prévenir les nausées–vomissements aigus après l’administration d’une CHE, une trithéra-pie comprenant une dose unique d’antagoniste des récepteurs 5-HT3, la dexaméthasone et l’aprépitant, donnée avant la chimiothérapie est recommandée [Haut, Haut] [I, A].

Les principes d’utilisation des antagonistes des récepteurs 5-HT3 pour la prévention des nausées et vomissements chimio-induits en phase aiguë sont les suivants :

utiliser la plus petite dose effi cace ;–

pas de schéma autre qu’une dose unique avant –la chimiothérapie ;

les effets indésirables de ces agents sont compa-–rables ;

les formes orales et injectables sont tout autant –effi caces et tolérées ;

administrer avec la dexaméthasone et les anta-–gonistes des récepteurs NK1 avant le début de la chimiothérapie [Modéré, Haut] [I, A].

Généralement, il est admis qu’il n’existe pas de diffé-rence, en termes d’effi cacité, entre les antagonistes des récepteurs 5-HT3, le dolasétron, le granisétron, l’ondansétron et le tropisétron. Récemment, deux études ont comparé le palonosétron à l’ondansétron et au granisétron dans la prévention des nausées–vomissements induits par le cisplatine. Dans la pre-mière étude, deux doses différentes (0,25 et 0,75 mg) de palonosétron ont été comparées à 32 mg d’ondan-sétron i.v. Seul 67 % des patients ont également reçu de la dexaméthasone, comme cela est recommandé par les référentiels de consensus. La réponse com-plète n’était pas signifi cativement différente entre les trois groupes. Dans la seconde étude, en double insu chez 1 114 patients, le palonosétron 0,75 mg était com-paré au granisétron 40 µg/kg i.v., tous deux associés à la dexaméthasone 16 mg i.v., suivie d’une dose de 8 mg (patients traités par cisplatine) ou de 4 mg per os (patients traités par anthracyclines + cyclophos-phamide) à j2 et j3. La réponse complète était simi-laire pour les 24 premières heures (75,3 vs 73,3 %, respectivement) mais signifi cativement supérieure avec le palonosétron de j2 à j5 (56,8 vs 44,5 %) et de j1 à j5 (51,5 vs 40,4 %).

Malgré quelques lacunes dans ces deux études (i.e. dans la seconde étude, les patients traités par cis-platine et ceux qui ne l’ont pas été ont été regroupés et les doses de dexaméthasone étaient différentes de celles habituellement utilisées pour la prophylaxie des nausées–vomissements aigus et retardés), les résul-tats similaires obtenus dans les 24 premières heures autorisent à conclure que le palonosétron permettait une meilleure couverture des nausées–vomissements

333

Re

com

ma

nd

ati

on

s G

uid

eli

ne

s

retardés qu’une administration unique de granisé-tron avant la chimiothérapie. Ces études ne donnent pas d’indication quant à la supériorité du palonosé-tron vis-à-vis des autres antagonistes 5-HT3 en cas d’utilisation conjointe d’un antagoniste NK1, comme cela est recommandé dans les référentiels. Par conséquent, il semble que des études complémen-taires soient nécessaires pour déterminer si le palo-nosétron doit être recommandé comme l’antagoniste des récepteurs 5-HT3 de choix dans la prévention des nausées–vomissements induits par le cisplatine. Ces études doivent inclure un antagoniste des récepteurs NK1. Des posologies, plans de prise et voies d’admi-nistration des antagonistes des récepteurs 5-HT3, ont été suggérées dans la prévention des nausées–vomissements aigus induits par les CHE ; ils sont reportés dans le Tableau 3. À noter qu’une méta-analyse récente de huit essais a conclu qu’il n’y avait pas de différence, en termes d’effi cacité, entre des doses de 0,25 et de 0,75 mg de palonosétron.

Au sujet de la dose de dexaméthasone, le groupe italien de recherche sur les antiémétiques a publié une étude d’escalade de dose avec des posologies de 4 à 20 mg, toujours associée à un antagoniste des récepteurs 5-HT3, chez des patients recevant du cisplatine. Une dose unique de 20 mg a été recom-mandée avant la chimiothérapie, sur la base que la posologie de 20 mg a présenté une effi cacité sur le plus grand nombre de patients, sans différence de tolérance entre les différents niveaux de dose testés. Comme établi plus haut, la posologie de dexamétha-sone doit être réduite à 12 mg quand elle est utilisée en association avec l’aprépitant.

Pour l’aprépitant dans la prévention des nausées–vomissements aigus induits par le cisplatine, une étude randomisée a évalué des doses de 40 à 375 mg administrées per os avant la chimiothérapie et a per-mis de conclure qu’une dose unique de 125 mg avait « le profi l bénéfi ce/risque le plus favorable ». Cette dose de 125 mg a été utilisée dans les études compa-ratives de phase III de l’aprépitant.

Récemment, le fosaprépitant, une prodrogue phospho rylée hydrosoluble de l’aprépitant, a obtenu l’AMM [NDA : le produit n’est plus commercialisé en France, à ce jour]. Quand il est administré par voie intraveineuse, il est métabolisé en aprépitant en 30 minutes. Une dose de 115 mg de fosaprépitant permet d’obtenir une AUC bioéquivalente à 125 mg d’aprépitant per os ; c’est une alternative injectable à l’aprépitant per os pour le premier jour d’un protocole aprépitant sur trois jours. Au jour de la conférence de consensus (juin 2009), aucun essai clinique visant à comparer l’effi cacité du fosaprépitant intraveineux à l’aprépitant oral n’avait été conduit. Une mise à jour des recommandations MASCC/ESMO pour la pré-vention des nausées–vomissements chimio-induits est donnée dans le Tableau 3.

Prévention des nausées et vomissements retardés induits par des CHE

Les nausées et vomissements qui interviennent au-delà de la 24e heure suivant l’administration des chimiothérapies sont arbitrairement nommés nausées et vomissements retardés. Un nombre de

Tableau 3. Médicaments antiémétiques pour la prévention des vomissements aigus induits par les chimiothérapies hautement émétisantes chez l’adulte (NDA : le tableau original a été mis à jour en raison du retrait du dolasétron i.v.)

Antiémétiques Dose unique donnée avant la chimiothérapie

MASCC ESMO

Niveau de consensus

Niveau de confiance

Niveau de preuve

Grade de recommandation

Antagonistes des récepteurs 5-HT3

Ondansétron Per os : 24 mgi.v. : 8 mg ou 0,15 mg/kg

ModéréHaut

HautHaut

II

AA

Granisétron Per os : 2 mgi.v. : 1 mg ou 0,01 mg/kg

HautHaut

HautHaut

II

AA

Tropisétron Per os ou i.v. : 5 mg Haut Modéré I A

Dolasétron Per os : 100 mg Haut Modéré I A

Palonosétron i.v. : 0,25 mgPer os : 0,50 mg

HautModéré

HautModéré

IIII

AA

Dexaméthasone Per os ou i.v. : 12 mga Haut Haut I A

Aprépitant Per os : 125 mg Haut Haut I A

Fosaprépitant i.v. : 115 mg Haut Modéré II A

a 20 mg si l’aprépitant n’est pas disponible. Si la dexaméthasone n’est pas disponible, des données limitées suggèrent que la prednisolone ou la méthylprednisolone peuvent se substituer à une posologie approximativement 7 et 5 fois supérieure, respec-tivement.

334

Re

com

ma

nd

ati

on

s G

uid

eli

ne

s

facteurs prédictifs ont été identifi és pour la surve-nue de ces nausées–vomissements retardés. De loin, le plus important d’entre eux est la présence ou l’absence de nausées–vomissements aigus.

Les patients qui subissent des nausées–vomissements dans les 24 heures suivant l’adminis-tration de cisplatine sont approximativement deux fois plus nombreux que les patients qui ne présen-tent pas ces symptômes. Les autres facteurs prédic-tifs d’importance sont la prévention des nausées et vomissements à l’occasion des cycles précédents, la dose de cisplatine, le sexe et l’âge des patients. Tous les patients qui reçoivent du cisplatine devraient recevoir des antiémétiques en prévention des nau-sées et vomissements.

L’effi cacité de l’aprépitant vis-à-vis des nausées–vomissements retardés a été évaluée dans les trois études en double insu qui ont précédemment été discutées. Pendant la phase retardée (j2 à j5), la réponse complète dans les bras aprépitant et les bras de référence était 75, 68 et 74 % vs 56, 47 et 63 % dans les trois études, respectivement. Compte tenu des différents protocoles antiémétiques utilisés pour la prévention de la phase aiguë, il est légitime de s’interroger quant à l’effi cacité améliorée pendant la phase retardée qui a été constatée dans les bras contenant l’aprépitant ; peut-être est-elle due à une poursuite de l’effet du taux de contrôle au j1. Une analyse supplémentaire de la base de données de deux essais de phase III a suggéré que l’aprépitant permettait une couverture des vomissements retar-dés quelle que soit la réponse en phase aiguë. Chez des patients présentant des vomissements aigus, la proportion de patients présentant également des vomissements retardés était de 85 et 68 % dans les bras témoin et aprépitant, respectivement. Chez les patients sans vomissement aigu, la propor-tion de patients avec des vomissements retardés était de 33 et 17 %, respectivement.

Des essais récents avec le casopitant ont soulevé un certain nombre de questions sur l’effi cacité des antagonistes de récepteurs NK1 administrés à j2 et j3 après une chimiothérapie par cisplatine. Deux étu-des, une de phase III et une de phase II, ont toutes les deux démontré une effi cacité similaire du casopitant lorsqu’il était administré à j1 uniquement ou pour trois jours consécutifs.

Ainsi, le groupe d’experts recommande, compte tenu de l’effet des nausées–vomissements retardés sur les phénomènes aigus, que la prophylaxie anti-émétique optimale sur les événements aigus soit mise en place. Chez les patients recevant du cispla-tine et traités par une association d’aprépitant, d’un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et de dexamétha-sone pour les nausées–vomissements aigus, une association de dexaméthasone et d’aprépitant est proposée pour prévenir les nausées–vomissements retardés, sur la base de sa supériorité par rapport à la dexaméthasone seule [Haut, Modéré] [II, A].

À ce jour, aucun essai n’a comparé de protocole pour les vomissements retardés avec les traitements standard existants (dexaméthasone associé au métoclopramide ou à un antagoniste des récepteurs 5-HT3).

Après avoir analysé les résultats des essais ran-domisés comparant les antagonistes des récepteurs 5-HT3 associés à la dexaméthasone à la dexamé-thasone seule dans la prévention des nausées–vomissements retardés induits par le cisplatine, de nombreux experts n’ont pas jugé opportun d’initier un essai clinique pour formellement comparer les anciens standards associant dexaméthasone et anta-goniste des récepteurs 5-HT3 à l’association dexamé-thasone–aprépitant. La question subsiste quant à la comparaison de métoclopramide–dexaméthasone avec aprépitant–dexaméthasone. Seul un essai cli-nique dans lequel tous les patients recevraient la même prophylaxie antiémétique aiguë pourrait défi -nitivement évaluer l’effi cacité relative de ces deux protocoles dans la phase retardée.

Aucune étude évaluant la dose optimale de dexaméthasone dans la prévention des nausées–vomissements retardés induits par le cisplatine n’a été publiée. L’aprépitant doit être prescrit en dose unique de 80 mg à j2 et j3 de l’administration du cisplatine [NDA : depuis la publication de l’article originel, l’uti-lisation du fosaprépitant en dose unique de 150 mg à j1 a été validée par l’EMA sur la base du travail de Grunberg et al. — J Clin Oncol 2011 ; 29 : 1495–501].J Clin Oncol 2011 ; 29 : 1495–501].J Clin Oncol

Prévention des nausées et vomissements aigus induits par des CME

Lors de l’Antiemetic Conference de Pérouse en 2004, les recommandations de la conférence de consensus pour les patients recevant des CME étaient d’utiliser une association d’antagonistes des récepteurs 5-HT3 et de dexaméthasone comme protocole antiémétique standard. La seule exception concernait les protoco-les associant une anthracycline au cyclophosphamide (AC) pour lesquels l’adjonction d’aprépitant était recommandée sur la base d’une étude conduite chez 886 patientes atteintes de cancer du sein. D’autres études publiées depuis la conférence de 2004 ont apporté des éléments supplémentaires quant à l’utili-sation du palonosétron et des antagonistes NK1 dans ce contexte.

Dans des études antérieures en double insu, deux posologies différentes (0,25 et 0,75 mg i.v.) de palo-nosétron ont été comparées à l’ondansétron et au dolasétron. Dans ces études, les doses de palono-sétron de 0,25 et 0,75 mg n’étaient pas inférieures à l’ondansétron et au dolasétron, respectivement. À la dose de 0,25 mg, le palonosétron était supérieur à l’ondansétron et au dolasétron pour certains cri-tères secondaires de l’étude, mais les antagonistes des récepteurs 5-HT3 n’étaient pas administrés selon les recommandations des référentiels (absence de

335

Re

com

ma

nd

ati

on

s G

uid

eli

ne

s

dexaméthasone pour la prévention des nausées–vomissements aigus et absence de prophylaxie pour les événements retardés). Une étude plus récente, en double insu, conduite chez 1 114 patients recevant soit du cisplatine soit une association d’anthracycline et de cyclophosphamide, a comparé des doses uniques de palonosétron au granisétron, tous deux associés à la dexaméthasone administrée de j1 à j3. La réponse complète était similaire dans les 24 premières heures mais signifi cativement supérieure avec le palonosé-tron de j2 à j5 et de j1 à j5.

Quant aux antagonistes des récepteurs NK1, plu-sieurs études ont été rapportées avec des patients recevant des CME, depuis la conférence de Pérouse en 2004. Une étude évaluant l’ajout d’aprépitant à un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et la dexamétha-sone chez des patientes atteintes de cancer du sein et recevant une association anthracycline–cyclophos-phamide n’a pas permis de démontrer le bénéfi ce des antagonistes NK1. Cependant, compte tenu de la faible population, cette étude n’avait pas une puis-sance suffi sante.

Une étude importante récente de phase III, en double insu, stratifi ée par sexe, chez des patients recevant un large spectre de CME (associations anthracycline–cyclophosphamide ou non), pour des tumeurs variées, a montré la supériorité d’une asso-ciation triple contenant de l’aprépitant par rapport à un protocole contrôle avec de l’ondansétron et de la dexaméthasone. L’objectif primaire d’effi cacité était la proportion de patients ne reportant aucun vomis-sement pendant les cinq jours (0–120 heures) suivant le début de la chimiothérapie. Signifi cativement, plus de patients dans le groupe aprépitant n’ont pas reporté de vomissement par rapport au groupe témoin (72,6 vs 62,1 %). De même, en distinguant les phases aiguë et retardée, signifi cativement plus de patients du groupe aprépitant n’ont pas reporté de vomissements par rapport au groupe témoin (92 vs 83,7 % et 77,9 vs 66,8 %, respectivement). Le cri-tère secondaire clé était la réponse complète globale (pas d’épisode de vomissement ni d’administration de traitement de secours) pendant les cinq jours suivant le début de la chimiothérapie. Signifi cative-ment, plus de patients dans le groupe aprépitant ont reporté une réponse complète par rapport au groupe témoin à la fois dans les phases aiguë et retardée (89,2 vs 80,3 % et 70,8 vs 60,9 %, respectivement). Aucune différence signifi cative dans l’incidence des effets indésirables n’a été retrouvée. Cette étude confi rme et renforce les résultats de la première étude de phase III MEC chez des patientes atteintes de cancer du sein et traitées par des protocoles asso-ciant anthracyclines et cyclophosphamide. Une ana-lyse post hoc a démontré la supériorité de l’addition de l’aprépitant dans les populations AC et non AC. Étant donnée l’hétérogénéité des chimiothérapies dans le groupe non AC et la mise en œuvre d’une analyse post hoc, cette étude n’a pas été considérée comme suffi sante pour recommander l’utilisation

systématique de l’aprépitant pour les premiers cycles de chimiothérapie non AC.

Récemment, le casopitant a été évalué dans une étude de phase II d’escalade de dose, en double insu, chez 719 patients recevant une CME. L’ajout du caso-pitant à l’association ondansétron–dexaméthasone, administrée per os de j1 à j3 à la dose de 500, 100 et 150 mg, a signifi cativement réduit les nausées–vomissements de j1 à j5 (réponse complète chez 81, 79, 85 % des patients, respectivement, vs 70 % avec l’ondansétron et la dexaméthasone seuls). Dans cette étude, un bras d’étude n’utilisant le casopitant à la dose de 150 mg qu’au j1 a permis d’obtenir 80 % de réponse complète.

Une étude de phase III supplémentaire a été conduite chez 1 933 patientes atteintes de cancer du sein et recevant une chimiothérapie de type AC. Tou-tes les patientes ont reçu 8 mg de dexaméthasone i.v. à j1 et de l’ondansétron 8 mg × 2/jour per os de j1 à j3. Les patientes étaient randomisées entre un bras témoin (placebo), un bras casopitant dose uni-que (150 mg per os à J1), un bras casopitant trois jours (150 mg per os à j1 + 50 mg per os à j2 et j3) ou un bras casopitant intraveineux/per os trois jours (90 mg i.v. à j1 + 50 mg per os à j2 et j3). L’objec-tif principal était la proportion de patients ayant une réponse complète dans les 120 premières heures sui-vant le début de la chimiothérapie. Une plus grande proportion de patientes dans le bras casopitant dose unique, le bras casopitant trois jours et le bras caso-pitant IV/per os trois jours ont obtenu une réponse complète (73, 73 et 74 % vs 59 %, respectivement). Il n’y a pas eu de différence pendant les 24 premiè-res heures pour le nombre de patientes avec une réponse complète. L’étude n’a pas mis en évidence une proportion réduite de patientes nauséeuses chez celles qui recevaient le casopitant.

En conclusion, en prévention des nausées–vomissements chez les patients recevant des CME non AC, l’association de palonosétron à la dexamétha-sone est recommandée comme prophylaxie standard [Modéré, Modéré], [II, B]. Les femmes recevant une association anthracycline–cyclophosphamide sont particulièrement à risque de nausées–vomissements. La prévention des nausées–vomissements aigus chez ces patientes passe par une triple prophylaxie, associant une dose unique d’antagonistes de récep-teurs 5-HT3, la dexaméthasone et l’aprépitant, admi-nistrée avant la chimiothérapie [Haut, Haut] [I, A]. Si l’aprépitant n’est pas disponible, les femmes rece-vant l’association anthracycline–cyclophosphamide doivent recevoir une association de palonosétron et de dexaméthasone [Modéré, Modéré] [II, B].

Aucune différence signifi cative clinique en termes de tolérance n’a été trouvée entre les différents anta-gonistes des récepteurs 5-HT3 utilisés en prévention des nausées–vomissements induits par les CME. De plus, il n’y a pas de différence d’effi cacité entre les formes orales et intraveineuses des antagonistes

336

Re

com

ma

nd

ati

on

s G

uid

eli

ne

s

des récepteurs 5-HT3. Les schémas optimaux de posologie et de temps d’administration sont donnés dans le Tableau 4.

Prévention des nausées et vomissements retardés induits par des CME

Peu d’études comparatives, dans lesquelles l’ondan-sétron oral, le dolasétron et la dexaméthasone orale étaient plus effi caces que le placebo ou l’abstention thérapeutique, ont été publiées au sujet des nausées–vomissements retardés induits par les CME. Mal-heureusement, toutes ces études présentaient des failles méthodologiques. Par conséquent, l’Italian Group for Antiemetic Research a évalué le rôle de la dexaméthasone seule ou en association à l’ondansé-tron de j2 à j5 chez 618 patients qui n’avaient pas eu de vomissement et peu ou pas de nausées dans les 24 premières heures. Ces patients étaient randomi-sés pour recevoir le placebo, la dexaméthasone seule ou la dexaméthasone associée à l’ondansétron. La dexaméthasone était signifi cativement supérieure au placebo en termes de patients sans vomissement ou ne ressentant que des nausées modérées à sévères (87 vs 77 %) alors que l’association dexaméthasone–ondansétron n’était pas signifi cativement supérieure à la dexaméthasone seule (92 vs 87 %) et a provoqué plus de constipation.

Dans le groupe de patients qui a eu des vomisse-ments ou des nausées modérées à sévères au j1 mal-gré une prophylaxie antiémétique aiguë optimale, l’association ondansétron et dexaméthasone a été

comparée à la dexaméthasone seule chez 87 patients. L’association s’est montrée supérieure numérique-ment mais pas statistiquement à la dexaméthasone seule (41 vs 23 %). Le faible échantillon a peut-être limité la possibilité de détecter des différences clini-ques importantes dans ce sous-groupe.

Ainsi, les experts recommandent que les patients qui reçoivent une CME et qui sont connus pour res-sentir une incidence élevée de nausées–vomisse-ments retardés soient traités par une prophylaxie antiémétique pour ces symptômes [Haut, Haut] [I, A].

Chez les patients recevant une CME (non-AC) et chez qui le palonosétron est recommandé, un traite-ment de plusieurs jours par dexaméthasone per os est l’option de choix pour la prévention des nausées–vomissements retardés [Modéré, Modéré] [II, B].

Après la publication de l’étude Warr, l’aprépitant a été considéré comme étant supérieur aux antago-nistes des récepteurs 5-HT3 dans la prévention des nausées–vomissements retardés provoqués par les CME, chez les patientes atteintes de cancer du sein et traitées par une association d’anthracycline et de cyclophosphamide et avec protocole aprépitant, antagoniste 5-HT3 et dexaméthasone pour la préven-tion des nausées–vomissements aigus. Les experts ont donc mis à jour les recommandations en éta-blissant que, chez ces patientes, l’aprépitant devrait être utilisé en prévention des nausées–vomisse-ments retardés [Modéré, Modéré] [II, B] (Tableau 5). Il convient d’insister sur le fait qu’on ne sait pas si la dexaméthasone est aussi effi cace que l’aprépitant

Tableau 4. Médicaments antiémétiques pour la prévention des vomissements aigus induits par les chimiothérapies moyenne-ment émétisantes chez l’adulte

Antiémétiques Dose unique donnée avant la chimiothérapie

MASCC ESMO

Niveau de consensus

Niveau de confiance

Niveau de preuve

Grade de recommandation

Antagonistes des récepteurs 5-HT3

Ondansétron Per os : 16 mg (8 mg × 2/jour)i.v. : 8 mg ou 0,15 mg/kg

HautHaut

HautModéré

IIII

AB

Granisétron Per os : 2 mgi.v. : 1 mg ou 0,01 mg/kg

HautHaut

HautHaut

II

AA

Tropisétron Per os : 5 mgi.v. : 5 mg

HautHaut

Modéré IIIIII

BB

Dolasétron Per os : 100 mg Haut Modéré II A

Palonosétron i.v. : 0,25 mgPer os : 0,50 mg

HautHaut

HautModéré

III

AA

Dexaméthasone Per os ou i.v. : 8 mga Haut Modéré II A

Aprépitant Per os : 125 mg Haut Modéré II A

Fosaprépitant i.v. : 115 mg ou 150 mg à j1 Haut Modéré II A

a Si la dexaméthasone n’est pas disponible, des données limitées suggèrent que la prednisolone ou la méthylprednisolone peu-vent se substituer à une posologie approximativement 7 et 5 fois supérieure, respectivement.

337

Re

com

ma

nd

ati

on

s G

uid

eli

ne

s

ou si l’association dexaméthasone–aprépitant serait plus effi cace.

La durée optimale de traitement et la dose de dexa-méthasone n’ont pas été défi nies. L’aprépitant est uti-lisé à la dose de 80 mg per os à j2 et j3 (Tableau 5).

Pour les posologies du j1, voir les Tableaux 3 et 4. La posologie de l’aprépitant pour j2 et j3 est de 80 mg [NDA : pour autant que la dose à j1 n’ait pas été de 150 mg (ajout suite à l’approbation du produit, après la parution du texte originel)]. La durée de traitement et la posologie optimales pour la dexaméthasone dans la phase retardée n’ont pas été défi nies.

Si l’antagoniste des récepteurs NK1 n’est pas dispo-nible pour la chimiothérapie de type AC, le palonosé-tron est l’antagoniste des récepteurs 5-HT3 de choix.

Prévention des nausées et vomissements induits par des chimiothérapies à base de cisplatine sur plusieurs jours

Seul un petit nombre d’études a été conduit avec ce type de schéma thérapeutique. L’association d’un antagoniste 5-HT3 et de dexaméthasone administrés par voie intraveineuse a démontré être à l’origine d’une protection complète contre les vomissements dans 55 à 83 % des cas pendant les trois à cinq jours d’administration du cisplatine et cette association a démontré être supérieure à de fortes doses intra-veineuses de métoclopramide et de dexaméthasone,

d’alizapride et de dexaméthasone et d’un antagoniste 5-HT3 seul.

L’association d’un antagoniste des récepteurs 5-HT3 associé à la dexaméthasone chez des patients rece-vant cinq jours consécutifs de cisplatine dans le cadre d’un cancer des testicules a montré que les patients n’avaient pas ou peu de nausées–vomissements pendant les trois premiers jours de la chimiothérapie. Les nausées les plus importantes ont été constatées à j4 et j5, mais aussi de j6 à j8. Quant à savoir si cela est le refl et de nausées retardées des deux premiers jours, on ne sait pas. La stratégie thérapeutique contre les nausées–vomissements retardés dans les cures de cisplatine sur plusieurs jours devrait être la même que celle utilisée pour le cisplatine haute dose administré sur une journée.

Les patients recevant du cisplatine sur plusieurs jours devraient recevoir un antagoniste des récep-teurs 5-HT3 et de la dexaméthasone contre les nausées–vomissements aigus et de la dexamétha-sone contre les nausées–vomissements retardés [Haut, Haut] [II, A].

La posologie optimale pour les antagonistes des récepteurs 5-HT3 et de la dexaméthasone doit encore être défi nie. Il convient d’insister sur le fait que la dose de 20 mg de dexaméthasone, souvent utilisée à chaque jour de la chimiothérapie, n’a été validée que chez les patients qui recevaient du cisplatine haute dose (> 50 mg/m2) sur une journée. L’effi cacité de l’administration d’une dose plus faible (dans l’optique

Tableau 5. Vomissements chimio-induits : niveaux de risque émétogène et nouvelles recommandations MASCC/ESMO

Niveau de risque Chimiothérapie Recommandations antiémétiques

MASCC : niveau de confiance scientifique/niveau de consensus

ESMO : niveau de preuve/grade de recommandation

Haut(> 90 %)

Cisplatine et autres chimiothérapies hautement émétisantes (voir Tableaux 1 et 2)

j1 : antagoniste des récepteurs 5-HT3 + DEX + (fos)aprépitantj2–j3 : DEX + aprépitantj4 : DEX

Haut/haut

Haut/modéréHaut/modéré

I/A

II/A

Moyen(30–90 %)

Chimiothérapies moyennement émétisantes de type AC

j1 : antagoniste des récepteurs 5-HT3 + DEX + (fos)aprépitanta

j2–j3 : aprépitant

Haut/haut

Modéré/modéré

I/A

II/B

Chimiothérapies moyennement émétisantes de type non-AC (voir Tableaux 1 et 2)

j1 : palonosétron + DEXj2–j3 : DEX

Modéré/modéréModéré/modéré

II/BII/B

Faible(10–30 %)

Voir Tableaux 1 et 2 j1 : DEX ou antagoniste des récepteurs 5-HT3 ou antagoniste des récepteurs à la dopaminej2–j3 : pas de prévention en routine

Pas de confiance possible/modéré

III, IV/D

Très faible(< 10 %)

Voir Tableaux 1 et 2 J1 : pas de prévention en routinej2–j3 : pas de prévention en routine

Pas de confiance possible/haut

V/D

DEX : dexaméthasone ; AC : association d’une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine) et de cyclophosphamide.a (fos)aprépitant : forme orale ou intraveineuse de l’antagoniste des récepteurs NK1.

Voir article pour détails de dosage et emploi du palonosetron pour la chimiothérapie de type AC

338

Re

com

ma

nd

ati

on

s G

uid

eli

ne

s

de réduire les effets indésirables) par rapport à la dose de 20 mg n’est pas connue. Aucun essai rando-misé n’a comparé l’utilisation d’aprépitant, d’un anta-goniste des récepteurs 5-HT3 et de dexaméthasone à l’association antagoniste 5-HT3–dexaméthasone seuls. Le rôle des antagonistes des récepteurs NK1 reste par conséquent inconnu dans ce contexte.

Prévention des nausées et vomissements induits par des chimiothérapies à pouvoir émétogène faible et très faible

Pour les patients traités par des chimiothérapies fai-blement ou très faiblement émétogènes, il n’existe que très peu de preuves issues des essais cliniques sur le choix d’une thérapeutique antiémétique quel-conque ou de quelque traitement que ce soit. En fait, dans les différents sous-groupes, il est diffi cile d’identifi er les patients à risque de présenter des nausées–vomissements. De plus, le pouvoir éméto-gène de ces produits n’est pas bien documenté et il n’y a pas d’essai prospectif qui défi nisse clairement l’incidence et la sévérité des nausées–vomissements pour chacun de ces médicaments. Il a été suggéré que, à la fois, les médecins et les infi rmières pouvaient être la meilleure source d’information sur le réel pou-voir émétogène des agents faiblement ou très faible-ment émétogènes, au travers de l’observation directe et du suivi des patients et des épisodes de nausées–vomissements qu’ils subissaient.

Néanmoins, les experts recommandent que les patients sans antécédents de nausées–vomissements qui reçoivent des chimiothérapies faiblement émé-tisantes selon un schéma discontinu doivent être traités en monothérapie préventive avec de la dexa-méthasone, un antagoniste des récepteurs 5-HT3, ou un antagoniste des récepteurs à la dopamine [Pas de preuve, Modéré] [III; IV accord d’experts, D].

Pour les patients qui reçoivent des chimio thérapies très faiblement émétisantes et qui ne présentent pas d’antécédents de nausées–vomissements, aucun trai-tement antiémétique systématique ne doit être mis en place avant l’administration des chimiothérapies [Pas de preuve, Haut] [V et accord d’experts, D].

Enfi n, les experts recommandent qu’aucun traite-ment prophylactique ne soit administré en préven-tion des nausées–vomissements retardés induits par les chimiothérapies faiblement ou très faible-ment émétisantes. Dans ces deux derniers cas, si des nausées–vomissements surviennent au cours des cures suivantes, une monothérapie antiémétique peut être utilisée, comme ci-dessus.

Nausées–vomissements réfractaires et antiémétiques de secours

Les antiémétiques sont plus effi caces quand ils sont utilisés de façon prophylactique, dans la mesure où

les vomissements établis sont plus diffi ciles à contrô-ler et qu’ils ajoutent le spectre d’une composante supplémentaire de nausées–vomissements anticipa-toires pour les prochaines cures de traitement. Il est donc préférable d’utiliser les antiémétiques les plus effi caces en première ligne, plutôt que de réserver les antiémétiques les plus effi caces à des cas ultérieurs d’échec de prévention antiémétique.

Il n’existe pas de défi nition claire des thérapeu-tiques antiémétiques de secours et des vomisse-ments réfractaires. Les traitements antiémétiques de secours sont défi nis par des traitements donnés à la demande en cas d’accès paroxystiques de vomisse-ments. Aucun essai randomisé en double insu n’a évalué les antiémétiques dans ce contexte.

Quelques essais ont permis d’évaluer des patients avec des vomissements réfractaires, défi nis comme des vomissements survenus aux cures précédentes de chimiothérapie, mais sans vomissement avant les cures suivantes. Plusieurs approches différentes ont été utilisées, telles que le changement d’un antago-niste des récepteurs 5-HT3 pour un autre ou l’ajout de produits supplémentaires tels que les antagonis-tes de la dopamine ou les benzodiazépines.

Dans deux essais randomisés, la metopimazine a amélioré l’effi cacité de l’ondansétron et de l’asso-ciation ondansétron–méthylprednisolone. Des inter-ventions pharmacologiques telles que l’utilisation des canabinnoïdes et de l’olanzapine, qui agit sur des récepteurs multiples dopaminergiques, séro-toninergiques, muscariniques et histaminiques et des interventions non pharmacologiques telles que l’acupuncture, doivent être envisagées. Plus récem-ment, des études ont rapporté une activité anti-émétique des antagonistes des récepteurs NK1 chez des patients qui ne disposaient pas d’une protection complète pour les nausées–vomissements quand ils étaient traités par dexaméthasone et un antagoniste des récepteurs à la sérotonine.

Prévention des nausées–vomissements anticipatoires

Les nausées–vomissements anticipatoires semblent être une réponse acquise à la chimiothérapie qui se développe chez 20 % des patients à la quatrième cure de traitement. Des études plus récentes ont montré que le taux de nausées–vomissements anticipatoires est bien moins important (< 10 % pour les nausées et 2 % pour les vomissements anticipatoires) que ce qui était observé dans des études plus anciennes et qui utilisaient des traitements antiémétiques moins effi caces.

Le risque de nausées–vomissements anticipatoi-res tend à augmenter avec le nombre de cycles reçus et les symptômes pourraient persister longtemps après la fi n de la chimiothérapie. Si les nausées–vomissements postchimiothérapie ne se produisent

339

Re

com

ma

nd

ati

on

s G

uid

eli

ne

s

pas, les nausées–vomissements anticipatoires ont peu de chance de survenir. Les caractéristiques des patients, tels que l’âge inférieur à 50 ans, les nausées–vomissements après la dernière chimiothérapie, la sensibilité au mal des transports, l’anxiété, l’attente de nausées posttraitement, la survenue de suées après le dernier traitement, peuvent permettre de prédire la survenue de nausées–vomissements anticipatoires.

Une fois présents, les nausées–vomissements anticipatoires sont diffi ciles à contrôler avec des moyens pharmacologiques. Par conséquent, les experts recommandent que la meilleure approche dans le traitement des nausées–vomissements anti-cipatoires consiste en un meilleur contrôle possible des nausées–vomissements aigus et retardés [Haut, Haut] [II, B].

Les thérapies comportementales, en particulier la relaxation, la désensibilisation systématique et l’hypnose peuvent être utilisées de manière effi cace pour traiter les nausées–vomissements anticipatoi-res [Haut, Haut] [II, B] mais, malheureusement, elles seront diffi ciles à mettre en place, dans la mesure où la majorité des patients sont traités dans un environ-nement où l’expérience requise n’est pas disponible. Les benzodiazépines sont les seuls médicaments connus pour réduire les nausées–vomissements anti-cipatoires, mais leur effi cacité tend à diminuer alors que le traitement de chimiothérapie se prolonge [Modéré, Modéré] [II, B].

Prévention des nausées–vomissements induits par la chimiothérapie haute dose

Il n’y a que peu de données sur l’utilisation effi cace des antiémétiques modernes chez les patients traités par chimiothérapie haute dose et greffe de cellules souches. La plupart des résultats concernent des étu-des de phase II avec un antagoniste des récepteurs 5-HT3 seul ou en association avec la dexamétha-sone. La plus grande diffi culté dans l’évaluation des patients dans ce contexte est l’aspect multifactoriel de la nature des nausées–vomissements. En plus de la chimiothérapie, d’autres facteurs contributifs interviennent dont l’antibioprophylaxie, l’utilisation de stupéfi ants et, chez quelques patients, l’irradia-tion corporelle totale. L’analyse croisée des études est diffi cile en raison de la diversité des protocoles, de la différence des populations traitées et de types tumoraux. La plupart des patients avaient connu des nausées–vomissements avec des chimiothérapies ou une radiothérapie ancienne.

Trois petits essais randomisés avec les antago-nistes des récepteurs 5-HT3 ont été publiés dans lesquels :

l’ondansétron était supérieur au métoclopramide –et au dropéridol ;

le granisétron a montré une effi cacité similaire –au traitement antiémétique standard ;

une perfusion continue de chlorpromazine était –comparable, mais plus toxique qu’une perfusion continue d’ondansétron.

Une étude de phase II chez 42 patients recevant une chimiothérapie haute dose et une greffe de cellu-les souche a évalué l’activité d’un protocole antiémé-tique associant un antagoniste des récepteurs 5-HT3, la dexaméthasone et l’aprépitant. Le taux de réponse complète était de 42,9 %.

Pour résumer, la couverture antiémétique com-plète n’est atteinte que chez une minorité de patients recevant une chimiothérapie haute dose et une greffe de cellules souches. L’utilisation des antagonistes des récepteurs 5-HT3 associés à la dexaméthasone consti-tue actuellement le protocole de référence. Des études randomisées évaluant l’intérêt de l’ajout de l’aprépi-tant à ce protocole standard sont nécessaires.

Prévention des nausées–vomissements radio-induits

Cinquante à 80 % des patients traités par radiothérapie développent des nausées et/ou des vomissements en fonction du site d’irradiation. La radiothérapie fractionnée peut nécessiter jusqu’à 40 fractions en six à huit semaines et provoquer des nausées–vomissements qui peuvent altérer la qualité de vie. De plus, des nausées–vomissements incontrôlés peuvent pousser les patients à repousser ou refuser la poursuite de la radiothérapie.

L’incidence et la sévérité dépendent de facteurs liés à la radiothérapie (site irradié, doses unique et totale, fractionnement, volume irradié, techniques de radiothérapie) et des facteurs liés au patient (sexe, état général, âge, chimiothérapie concomitante ou récente, état psychologique, stade de la tumeur). Les recommandations antiémétiques actuelles (MASCC, ASCO, NCCN) pour l’utilisation des antiémétiques en radiothérapie sont très différentes dans la classifi ca-tion du risque émétogène et dans les indications pour l’utilisation des antiémétiques. Cette diversité résulte de la faible quantité de preuves de haut niveau dispo-nibles (peu d’études randomisées et un faible nombre de patients dans chaque essai). Le groupe d’experts a proposé de nouvelles recommandations qui résument les données de la littérature actualisées et prennent en considération les recommandations existantes. En fonction de la zone d’irradiation (le facteur de risque le plus étudié), les recommandations proposées divisent ces zones en quatre niveaux de risque émétogène : hautement, moyennement, faiblement et très faible-ment émétisant (Tableau 6). En fait, l’émétogénicité des protocoles de radiothérapie et les recommanda-tions pour le bon usage des antiémétiques sont don-nées en fonction des protocoles de radiothérapie ou de radiochimiothérapie utilisés. Les recommandations actualisées donnent des conseils aux médecins pour conduire des traitements antiémétiques effi caces pour les nausées–vomissements radio-induits (Tableau 6).

340

Re

com

ma

nd

ati

on

s G

uid

eli

ne

s

Antiémétiques chez l’enfant recevant une chimiothérapie anticancéreuse

Seul un petit nombre d’études ont été condui-tes chez l’enfant dans la prévention des nausées–vomissements chimio-induits, et il serait inappro-prié de considérer que tous les résultats obtenus chez l’adulte puissent être directement appliqués chez l’enfant, dans la mesure où le métabolisme et les effets secondaires des médicaments peuvent être différents. Globalement, le métoclopramide, les phénothiazines et les cannabinoïdes n’ont qu’une effi cacité modérée et des effets indésirables signifi -catifs, principalement une sédation marquée et des réactions extrapyramidales. Il a été démontré que l’ondansétron et le granisétron étaient supérieurs à la chlorpromazine, au dimenhydrate et au méto-clopramide associés à la dexaméthasone et étaient moins toxiques. Comme dans la population adulte, l’association d’un antagoniste des récepteurs 5-HT3 à la dexaméthasone a démontré qu’elle était plus effi cace qu’un antagoniste des récepteurs 5-HT3 seul. Par conséquent, tous les patients de pédiatrie qui reçoivent une CHE ou une CME devraient rece-voir une prophylaxie antiémétique consistant en une association d’un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et de dexaméthasone [Modéré, Haut] [III, B].

La posologie optimale et le plan de prise des antagonistes des récepteurs 5-HT3 ont été évalués dans plusieurs essais. Malheureusement, ces études incluent peu de patients et il est diffi cile d’identifi er les posologies optimales des antagonistes des récep-teurs 5-HT3 par voie orale ou intraveineuse chez l’enfant. En pratique clinique, les doses établies pour l’ondansétron sont de 5 mg/m2 ou de 0,15 mg/kg et pour le granisétron de 0,01 mg/kg ou 10 µg/kg, en une prise quotidienne.

Seules deux études impliquant un nombre limité de patients ont comparé différents antagonistes des récepteurs 5-HT3 dans la population pédiatrique, et aucune étude n’a spécifi quement évalué les médi-caments antiémétiques dans la prévention des nau-sées–vomissements retardés chimio-induits.

Conclusions

La conférence de consensus EMSO/MASCC sur les antiémétiques de 2009 a mis à jour la classifi cation des médicaments anticancéreux en fonction de leur pouvoir émétogène et les recommandations pour la prévention des nausées–vomissements induits par différents protocoles de chimiothérapie et de radio-thérapie (Tableaux 5 et 6).

Le groupe d’experts a eu un certain nombre de discussions animées et certaines recommanda-tions n’ont pas fait l’unanimité. Quelques mem-bres du groupe ont suggéré que le palonosétron devrait être l’antagoniste des récepteurs 5-HT3 de choix pour la prévention des nausées–vomisse-ments aigus et retardés induits par le cisplatine. La majorité du groupe a conclu, cependant, que les deux études disponibles n’étaient pas suffi santes pour étayer cette recommandation. Une autre dis-cussion a concerné les patients qui recevaient des CME. Un certain nombre de membres du groupe (30 %) n’était pas convaincu que les études actuel-les permettaient d’émettre une recommandation de l’utilisation du palonosétron comme antagoniste des récepteurs 5-HT3 de choix pour les CME. En rai-son de l’accumulation de données depuis la confé-rence de consensus de 2004, 70 % des experts se sont accordés pour recommander le palonosétron comme antagoniste des récepteurs 5-HT3 de choix, associé à la dexaméthasone dans la prophylaxie des

Tableau 6. Vomissements radio-induits : niveaux de risque émétogène et nouvelles recommandations MASCC / ESMOa

Niveau de risque Zone irradiée Recommandations antiémétiques

MASCC : niveau de confiance scientifique/niveau de consensus

ESMO : niveau de preuve/grade de recommandation

Haut(> 90 %)

Irradiation corporelle totale, irradiation lymphoïde totale

Prévention avec des antagonistes des récepteurs 5-HT3 + DEX

Haut/haut (pour l’ajout de DEX : modéré/haut)

II/B (pour l’ajout de DEX : III/C)

Moyen(60–90 %)

Partie supérieure de l’abdomen, demi-corps, partie supérieure du corps

Prévention avec des antagonistes des récepteurs 5-HT3 + DEX en option

Haut/haut (pour l’ajout de DEX : modéré/haut)

II/A (pour l’ajout de DEX : II/B)

Faible(30–60 %)

Crâne, craniospinal, tête et cou, région thoracique inférieure, pelvis

Prévention ou « rescue » avec des antagonistes des récepteurs 5-HT3

Modéré/haut (pour « rescue » : faible/haut)

IIIB (pour « rescue » : IV/C

Très faible(< 30 %)

Extrémités, sein « Rescue » par antagonistes des récepteurs à la dopamine ou des antagonistes des récepteurs 5-HT3

Faible/haut IV/D

a En cas de radiochimiothérapie concomitante, la prévention antiémétique repose sur les recommandations antiémétiques as-sociées à la chimiothérapie dans la catégorie de risque correspondante, à moins que le risque émétogène ne soit plus important avec la radiothérapie qu’avec la chimiothérapie.

341

Re

com

ma

nd

ati

on

s G

uid

eli

ne

s

nausées–vomissements induits par les chimiothé-rapies de type AC (Tableau 5). Du fait de l’absence d’étude évaluant le palonosétron en association à un antagoniste des récepteurs NK1, aucun antago-niste des récepteurs 5-HT3 ne peut être préféré aux autres en association à un antagoniste des récep-teurs NK1 dans les chimiothérapies de type AC. La majorité des experts (70 %) a insisté sur le fait que le palonosétron devait être préféré dans les chimiothérapies de type AC si un antagoniste des récepteurs NK1 n’est pas disponible.

Le contrôle des vomissements s’est considérable-ment amélioré au cours des dernières années. Par conséquent, dans le futur, l’attention devra se porter sur le contrôle des nausées, demeurant aujourd’hui le plus grand défi émétogène. En fait, bien que les nausées–vomissements semblent se manifester et régresser en parallèle, ils ne résultent pas du même phénomène. Alors que les vomissements peuvent être mesurés en termes de nombre d’épisodes, les nausées constituent un phénomène subjectif qui nécessite des outils d’évaluation et des défi nitions différentes. Il a aussi été reconnu que l’objectif princi-pal des essais de produits antiémétiques, la réponse complète, défi nie comme une « absence de vomisse-ment et de recours aux antiémétiques de secours », ne fait pas du tout référence aux nausées ni à la prévention de la survenue de celles-ci. Des essais cliniques préliminaires de plusieurs agents antié-métiques ont également suggéré que, de la même façon que des produits peuvent être plus effi caces contre les vomissements aigus et d’autres contre les vomissements retardés, d’autres produits peuvent être plus effi caces contre les nausées que contre les vomissements et inversement. L’identifi cation et la caractérisation des agents antinauséeux et l’inclu-sion rationnelle de ces produits dans les protocoles antiémétiques pourraient être le défi principal des années à venir. Outre les nausées, d’autres problè-mes des thérapeutiques antiémétiques tels que la prophylaxie des nausées–vomissements retardés induits par le cisplatine, les nausées–vomissements induits par les chimiothérapies haute dose et les nau-sées–vomissements induits par la radiochimiothéra-pie, ainsi que celui des antiémétiques chez l’enfant restent sans réponse. En conséquence, des recher-ches sur ces sujets sont nécessaires, au même titre que le développement de nouveaux anti émétiques, conduisant de facto à une amélioration de la qua-lité de vie des patients traités par chimiothérapie et/ou radiothérapie.

Remerciements

L’organisation de la conférence de consensus a fait l’objet de subventions des laboratoires Eisai, Helsinn, GSH, Merck et Prostrakan. Des fonds supplémentaires ont également été fournis par l’ESMO et la MASCC.

Note

Les niveaux de confi ance MASCC et les niveaux de consensus MASCC sont donnés entre crochets, suivis du niveau de preuve [I à V] et du grade de recom-mandation [A à D], de la même façon que celles de l’American Society of Clinical Oncology également entre crochets.

Confl it d’intérêt : les auteurs déclarent ne pas avoir de confl it d’intérêt.

With the authorization of Oxford University Press on behalf of the European Society for Med-ical Oncology, this article is the translation into French of the original one : Annals of Oncology (2010) 21 (Supp 5) : v232–v2443 - doi:mdq194 - Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy-and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference.

Copyright: © The Original Authors. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved; no part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system, or transmitted in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording, or otherwise without the prior written permission of the Publishers.

Drug and Material Disclaimer: All reasonable pre-cautions have been taken by the authors, editors and publishers to verify drug names and doses, the results of experimental work and the clinical fi ndings published in this article. The opinions expressed are those of the authors, and not nec-essarily those of the editors or publishers. The ultimate responsibility for the use and dosage of drugs mentioned in the article and in the interpre-tation of published material lies with the medical practitioner and the editors and publishers can accept no liability whatsoever in respect of any claim for damages arising there from. Please inform the editors of any errors.

Translation Disclaimer: OPL and the European Society for Medical Oncology are not responsible or in any way liable for the accuracy of the trans-lation, for any errors, omissions or inaccuracies, or for any consequences arising therefore. The translators are solely responsible for the transla-tion published in this reprint.

Bibliographie [NDA : il s’agit des références bibliographiques de la publication originale]

1. Aapro MS, Grunberg SM, Manikhas GM, et al. (2006) A phase III, dou-ble-blind, randomized trial of palonosetron compared with ondanset-ron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting fol-lowing highly emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 17: 1441–9

2. Arpornwirat W, Albert I, Hansen VL, et al. (2009) Phase 2 trial results with the novel neurokinin-1 receptor antagonist casopitant

342

Re

com

ma

nd

ati

on

s G

uid

eli

ne

sin combination with ondansetron and dexamethasone for the pre-vention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in cancer patients receiving moderately emetogenic chemotherapy. Cancer 115: 5807–16

3. Bria E, Lesser M, Raftopoulos H, et al. (2009) Using two meta-analysis methods to determine whether common dose differences affect effi cacy with the serotonin antagonist (5-HT) palonosetron: an indi-vidual patient data (IPD) meta-analysis and an abstracted data (AD) meta-analysis of 1947 patients entered into the 8 double-blinded randomized clinical trials (RCTs). Support Care Cancer 17: 872 (Abstr 02-007)

4. Chawla SP, Grunberg SM, Gralla RJ, et al. (2003) Establishing the dose of the oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer 97: 2290–300

5. Choo SP, Kong KH, Lim WT, et al. (2006) Electroacupuncture for refractory acute emesis caused by chemotherapy. J Altern Comple-ment Med 12: 963–9

6. De Wit R, de Boer AC, van Linden GHM, et al. (2001) Effective cross-over to granisetron after failure to ondansetron, a randomized dou-ble-blind study in patients failing ondansetron plus dexamethasone during the fi rst 24 hours following highly emetogenic chemotherapy. Br J Cancer 85: 1099–101

7. Eisenberg P, Figueroa-Vadillo J, Zamora R, et al. (2003) Improved pre-vention of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist: results of a phase III, single-dose trial versus dolasetron. Cancer 98: 2473–82

8. Gralla R, Lichinitser M, Van DV, et al. (2003) Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind ran-domized phase III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Ann Oncol 14: 1570–7

9. Grunberg SM, Hesketh PJ, Carides AD, et al. (2003) Relationships between the incidence and control of cisplatin-induced acute vomit-ing and delayed vomiting: analysis of pooled data from two phase III studies of the NK-1 antagonist aprepitant. Proc ASCO 22: 2931a

10. Grunberg SM, Rolski J, Strausz J, et al. (2009) Effi cacy and safety of casopitant mesylate, a neurokinin-1 receptor antagonist, in prevention of chemotherapy- induced nausea and vomiting in patients receiving cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 10: 549–58

11. Herrstedt J, Apornwirat W, Shaharyar A, et al. (2009) Phase III trial of casopitant, a novel neurokinin-1 receptor antagonist, for the preven-tion of nausea and vomiting in patients receiving moderately eme-togenic chemotherapy. J Clin Oncol 27: 5363–9

12. Herrstedt J, Roila F (2009) Chemotherapy-induced nausea and vom-iting: ESMO clinical recommendations for prophylaxis. Ann Oncol 20(Suppl 4): 156–8

13. Hesketh PJ (2001) Potential role of the NK1 receptor antagonists in chemotherapy-induced nausea and vomiting. Support Care Cancer 9: 350–4

14. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ, et al. (2003) The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, pla-cebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin — the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 21: 4112–9

15. Hesketh PJ, Younger J, Sanz-Altamira P, et al. (2009) Aprepitant as salvage antiemetic therapy in breast cancer patients receiving doxo-rubicin and cyclophosphamide. Support Care Cancer 17: 1065–70

16. Italian Group for Antiemetic Research (1998) Double-blind, dose-fi nd-ing study of four intravenous doses of dexamethasone in the preven-tion of cisplatin-induced acute emesis. J Clin Oncol 16: 2937–42

17. Italian Group for Antiemetic Research (2000) Dexamethasone alone or in combination with ondansetron for the prevention of delayed nausea and vomiting induced by chemotherapy. N Engl J Med 342: 1554–9

18. Kris MG, Hesketh PJ, Somerfi eld MR, et al. (2006) American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol 24: 2932–47

19. Lasseter KC, Gambale J, Jin B, et al. (2007) Tolerability of fosapre-pitant and bioequivalency to aprepitant in healthy subjects. J Clin Pharmacol 47: 834–40

20. Meiri E, Jhangiani H, Vredenburgh JJ, et al. (2007) Effi cacy of dronab-inol alone and in combination with ondansetron versus ondansetron alone for delayed chemotherapy- induced nausea and vomiting. Curr Med Res Opin 23: 533–43

21. Navari RM (2007) Fosaprepitant (MK-0517): a neurokinin-1 receptor antagonist for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Expert Opin Investig Drugs 16: 1977–85

22. Oechsle K, Muller MR, Hartmann JT, et al. (2006) Aprepitant as sal-vage therapy in patients with chemotherapy-induced nausea and emesis refractory to prophylaxis with 5-HT3 antagonists and dexam-ethasone. Onkologie 19: 557–61

23. Passik SD, Loehrer PJ, Navari RJ, et al. (2002) A phase I trial of olan-zapine (Zyprexa) for the prevention of delayed emesis in cancer patients receiving chemotherapy: A Hoosier Oncology Group study. Proc ASCO 21: 374

24. Paul B, Trovato JA, Thompson J, et al. (2010) Effi cacy of aprepitant in patients receiving high-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell support. J Oncol Pharm Pract 16: 45–51

25. Poli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD, et al. (2003) Addi-tion of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, pla-cebo-controlled trial in Latin America. Cancer 97: 3090–8

26. Rapoport B, Jordan K, Boice JA, et al. (2010) Aprepitant for the pre-vention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double- blind study. Support Care Cancer 18: 423–31

27. Roila F, Hesketh PJ, Herrstedt J, et al. (2006) Prevention of chemo-therapy- and radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Peru-gia International Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 17: 20–8

28. Roila F, Rolski J, Ramlau R, et al. (2009) Randomized, double-blind, dose-ranging trial of the oral neurokinin-1 receptor antagonist caso-pitant mesylate for the prevention of cisplatin-induced nausea and vomiting. Ann Oncol 20: 1867–73

29. Roscoe JA, Morrow GR, Colagiuri B (2009) Insight in the prediction of chemotherapy-induced nausea. Support Care Cancer Published online August 23, 2009; PMID: 19701781

30. Ryan JL, Heckler C, Dakhil SR, et al. (2009) Ginger for chemothera-py-related nausea in cancer patients: a URCC CCOP randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of 644 cancer patients. J Clin Oncol 27(Suppl): 485 (Abstr 9511)

31. Saito M, Aogi K, Sekine I, et al. (2009) Palonosetron plus dexametha-sone versus granisetron plus dexamethasone for prevention of nausea and vomiting during chemotherapy: a double-blind, double-dummy, randomised, comparative phase III trial. Lancet Oncol 10: 115–24

32. Schmoll HJ, Aapro MS, Poli-Bigelli S, et al. (2006) Comparison of an aprepitant regimen with a multiple-day ondansetron regimen, both with dexamethasone, for antiemetic effi cacy inhigh-dose cisplatin treatment. Ann Oncol 17: 1000–6

33. Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ, et al. (2005) Effi cacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately eme-togenic chemotherapy. J Clin Oncol 23: 2822–30

34. Yeo W, Mo FKF, Suen JJS, et al. (2009) A randomized study of apre-pitant, ondansetron and dexamethasone for chemotherapy-induced nausea and vomiting in Chinese breast cancer patients receiving moderately emetogenic chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 113: 529–35