- reprezint enzimopatii ereditare - boli determinate de lipsa uneia, sau a mai multor enzime lizozomale;- se manifesta prin acumulare treptata in lizozomi a substratului enzimei lipsa;se caracterizeaz cu debut la nou- nscut i majoritatea se manifest printr-o patologie neurologic i un handicap sever; se transmit autozomal recesiv; se ntlnesc cu o frecven de 1:2500 nou-nscui.

Ce este o boala lizozomala???

Biogeneza lizozomilor

Acumularea substratului enzimei lipsa

ETIO-PATOGENIA BOLILOR LIZOSOMALEMUTAIE n gena EL(x)DEFICITUL UNEI ENZIME DIN LIZOSOM ACUMULAREA SUBSTRATULUI i ncrcarea celulei cu substrat toxic Semne i simptome specifice ale bolii dependente de tipul enzimei, substratului i celulei afectate

Maladiile lizozomale (boli de stocaj) se clasifica in:Sfingolipidoze(SF) Boala GaucherBoala WolmanMucolipidoze (ML) Mucolipidoza de tip II,Boala PompeMucopolizaharidoze (MPZ) Tip I Sindromul Hunter Tip II Sindromul Hurler

Sfingolipidozele - se datoresc degradrii incomplete a gangliozidelor, sfingomielinei, sau a glicosfingolipidelor, la nivel lizozomal. *fregventa 1:50.000 nou nscui

*CAUZA- o serie de mutaii la nivelul genei GBA, localizat 1q21

*Boala se manifest prin: -splenomegalie-hepatomegalie -osteopatia

Deficit enzimatic: deficitul de b-glucozidazFrecventa 1:200000Transmitere - autosomal recesiv crs. 1q21 Date clinice si de laborator:Forma acuta neuropatica- retard mental- hepatosplenomegalieacumulare de glucocerebrosid in lizozomii sistemului RE si SNC - moartea se produce in 1-2 ani

Forma cronicamai frecventa la evreii est-europeni

Hepatosplenomegalie

leziuni osteolitice

Gaucher de tip 1

Caracteristica:Este mai frecvent la persoanele de origine evreiasc i nu afecteaz sistemul nervos central.Hepatosplenomegalie.

Dureri osoase acute, insotite de fracturi fregvente.

Anemie cauzat de un nivel sczut de fier in eritrocite.

GAUCHER DE TIP 2 Caracteristica:Incidena este foarte sczuta.

Cea mai sever form de prezentare fenotipica.

Anomalii neurologice congenitale.

Deteriorarea progresiv a creierului.

Este de obicei, cauzele de deces n primii doi ani de via.

Boala WolmanBoala Wolman - se datorete insuficienei de lipaz acid

Hepatocite i histiocite de diferite mrimi cu vacuole

Deficit enzimatic: lipaz acidTransmitere - autosomal recesiv

Date clinice si de laborator:

debut in copilarie

simptome gastro-intestinale

hepatosplenomegalie acumularea de esteri ai colesterolului si trigliceride in lizozomii sistemului RE

moarte in 3-6 luni

Mucolipidozele (ML)

Mucolipidozele (ML) - sunt un grup de boli, n care, la nivel lizozomal, se depun concomitent, MPZ i lipide.

Mucolipidoza de tip II

La nivelul celulelor hepatice se acumuleaz acid sialic, precum i lipide neutre.

Exist i o uoar vacuolare a hepatocitelor.

Deficit enzimatic: N-acetil-glucosamin-fosfotransferazaTransmitere - autosomal recesiv

Date clinice si de laborator:retard mental

statura foarte mica

- modificari scheletale

trasaturi grosiere faciale

Boala PompeGlicogenoza tip II (Pompe)

Boala Pompe determinat de insuficienei de maltaz acid. Toate celulele ficatului particip la stocare , lund un aspect vacuolizat.

A fost descrisa pentru prima data de J.C. Pompe in anul 1932 la un copil de 7 ani ca o hipertrofie cardiaca acuta.

Frecvena medie este de 1/40.000 de locuitori.

Deficit de alfa-1-glucozidaza

Gena -glucozidazei (localizat pe crs. 17 q25.2-q25.3 - formata din 20 exoni)

Se transmite autozomal recesiv

Forme clinice Forma clasic (generalizat, infantil)Debut precoce la varsta de sugar, caracterizat prin: cardiomegalie hepatomegalie hipotonie insuficien cardio-respiratorie acuta.

Debut dupa virsta de sugar:

Afectarea musculaturii scheletice.

Insuficien respiratorie.

Invaliditate - prin afectarea muscularei proximale.

Fenotipul bolii PompeAcumularea de glicogen este masiv la nivelul cordului, musculaturii scheletice i n ficat n forma generalizat i este mai redus i limitat deobicei la musculatura scheletic n forma cu debut tardiv.

Mucopolizaharidozele (MPZ) - boli datorate insuficienei unor enzime ce particip la catabolismul glicozaminoglicanilor.

Mucopolizaharidoze (MPZ) Tip I Tip II

S. Hunter

Deficit de ioduronidaza 2 sulfataza

Fregventa 1:100000 de nou-nascuti

Degradare mentala Malformatii congenitale multiple

Deficit enzimatic: ioduronidaza 2 sulfatazaTransmitere - X-linkat recesiv

Date clinice si de laborator:- hepatoslenomegalie

retard mintal variabil

opacitai corneene

Cifoza

Sindromul Hurler -insuficiena de alfa-L-iduronidaz

Hepatocite tumefiate i vacuolate

Deficit enzimatic de a-iduronidazaFREGVENTA: 1:100000 DE NOU-NASCUTIBoala autosomal recesiva.

Date clinice si de laborator:Retard mental.

Hepatoslenomegalie

Insuficienta cardiaca grava

Variatii de celule afectate de Hurler

Gena responsabila GENA IUAD

Locus: Cromozomul 4p16.3

Cauza bolii Hurler insertia sau deletia nucleotidelor la nivelul genei IUAD.

Functia Genei IUAD

La nivel molecular sinteza alpha-L-iduronidazei; La nivel celular Asigura posibilitatea functionarii normale a lizozomilor.

La nivel organismic- Metabolizmul normal al mucopolizaharidozelor.

Evolutia bolii HurlerIn primul an de viata: opacitatea corneei

In al doilea an de viata: Probleme cardiace; Hipertensiune; Infectii otorinolaringolice si pulmonare ; Tulburari de somn(insomnie); Represii psiho-motorice;

BOALA SE PREZINTA PRIN DOUA FORME :

FORMA ACUTA

FORMA ATENUATA

Simptome caracteristice bolii HURLERMacrocefalieFata grosieraNas aplatizatOchi proeminenti

Limba voluminoasa: gura nu se inchidde complect. Abdomen proeminent.Prezenta numerosilor peri pe suprafata intregului corp;Diminuarea capacitatii de a face miscari;

Deformarea de forma a miinilor. Malformatii ale picioarelor.Marire in volum a ficatului si a splinei. Tulburari de crestere: are loc retinerea in crestere si la virsta de 3 ani rareori bolnavul poate atinge 1,10m.

Malformatii congenitale multiple

Concluzii Bolile lizozomale:1. Sunt cauzate de defectul unei gene ce codifica o enzima lizozomala;

2.Sunt boli de acumulare;

3.Manifestarea clinica variat: - cu evolutie progresiva; - cu afectare multisistematica: sistemul nervos visceromegalie retard de crestere.

Datorit heterogenitii alelice:

mutatie la nivelul A (2134) FORMA GRAVA mutatie la nivelul G (2430) FORMA MAI USOARA Dependenta de virsta: odata cu inaintare in virsta pacientul achiziioneaz noi simptoame odata cu inaintare in virsta boala se agraveaza ??? Interactiuni genice pacienii manifest forme mai grave i forme uoare a bolii ? cai alternative de metabolism a substratului dat

Influenta factorilor de mediu progresarea bolii depinde de alimentatie progresarea bolii depinde de diferii factori ai mediului

Metode de diagnostic Examinrile clinice i paraclinice:

examen hematologic periferic;

teste funcionale hepatice;

radiografii osoase;

ecografie abdominal; +/- TC, RMN pentru evaluarea spleno-hepatomegaliei

RMN, osteodensitometrie pentru evaluarea bolii osoase

Metode de TratamentTratament simptomatic asigura tratarea simptomelor locale Dieta * alimentatie prin evitare de substrat a enzimei lipsa

Terapie enzimatica administrarea regulata a enzimei lipsa obtinuta pe calea ingineriei genice

Prevenirea testarea prenatala1.Diagnostic prenatal molecular studiul posibililor mutatii la nivel de gen implicat

2.Diagnosticul prenatal poate fi stabilit i prin dozarea -glucozidazei acide n amniocite, obinute prin amniocentez n sptmna XVI de gestaie.

3. Sfatul genetic pentru calcularea riscului in cazul in care parintii sunt purtatori , sau in aceasta familie deja este un copil bolnav

Terapia genica un vis sau o realitate?!

Sperana terapeutic n perspectiv o reprezint introducerea genei normale n organismul bolnavilor (terapia genic).

In prezent sunt multe incercari in acest sens ce pe viitor sa speram ca vor fi realizate !!!!!!