MUKORMİKOZ(ZİGOMİKOZ)

Dr.Halis AkalınUludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

Mukormikoz

Zygomycetes sınıfının üyeleri küf mantarlarıtarafından oluşturulan birçok farklıenfeksiyon tablosu Hastalık etkeni olanlar Mucorales ve Entomophthorales takımında yer alırMucorales takımında 6 aile mevcut

Mukormikoz

Mucoraceae/Absidiaceae ailesi • Absidia cinsi• Apophysomyces cinsi• Mucor cinsi• Rhizomucor cinsi• Rhizopus cinsi

Mukormikoz

Rhizopus cinsi(Olguların yaklaşık yarısında etken)

• Rhizopus arrhizus(Rhizopus oryzae)• Rhizopus azygosporus• Rhizopus rhizopodiformis• Rhizopus stolonifer• Rhizopus schipperae• Rhizopus microsporus var. microsporus• Rhizopus microsporus var. oligosporus• Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis

Epidemiyoloji-Patogenez

Zygomycetes sınıfı küf mantarları yaygınToprak, çürümüş bitki ve organik materyalİnsana solunum, sindirim ve deri yolu ile bulaşırDamar invazyonu sonucu oluşturduğu trombüsler distalde nekroz ve infarkt oluştururMSS’ne komşuluk, kan ve sinirler yolu ile ulaşır

Chayakulkeeree M. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006Restrepo MI. Clin Pulm Med 2004 Sundaram C. Mycoses 2005

Rino-Orbito-Serebral Sendrom

1.safha: Sinüs mukozasının tutulumu

2.safha: Orbital tutulum

3.safha: Serebral tutulum-Superior orbital fissür-Kavernöz sinüs-Superior orbital fissür-İnternal karotis arter-Cribriform-anterior kraniyal fossa, frontal lob

Sharma RR. J Clin Neuroscience 2001

Mukormikoz nadir görülürABD’de 1.7/1000000Son 10 yılda HSCT ve hematolojik malignitelihastalarda mukormikoz artışı

Pfaller MA. Clin Infect Dis 2006

Epidemiyoloji

Epidemiyoloji

1885 yılından bu yana 929 olguOrtalama yaş 38.8%65 erkekAltta yatan hastalık yok(%19)Altta yatan hastalık

-DM %36-Hematolojik malignite %17-SOT %7-Deferoksamin tedavisi %6-IV ilaç %5-HSCT %5

Roden MM. Clin Infect Dis 2005

Figure 3. Percentages of zygomycosis cases documented by culture since the 1940s, by decade

Figure 1. Incidences of zygomycosis over 6 decades (1940–1999), by host population

Epidemiyoloji

Enfeksiyon dağılımı-Sinüs tutulumu %39-Pulmoner %24-Kutanöz %19-Serebral %9-GİS %7-Dissemine %3

Roden MM. Clin Infect Dis 2005

Figure 2. Patterns of zygomycosis, by host population

Epidemiyoloji

465 olguda kültür pozitifRhizopus(Rhizopus oryzae)Entomophthorales(%7.2)Yalnız cerrahi tedavi ile yaşam oranı %57Cerrahi + Antifungal tedavi ile yaşam oranı %70Mortalite %54(504/929)

Roden MM. Clin Infect Dis 2005

Avrupa’da Mukormikoz

2005-2007(Ekim), 17 Avrupa Ülkesi129 olgu, Yaş ort. 50, %58 erkekHematolojik malignite %46, HSCT %7, DM %12Pulmoner %28, rinoserebral %23, sinüzit %10Mucor spp.(30 hasta), Rhizopus spp.(21 hasta)Mortalite %50(102 hastaya göre)

Skiada A. J Chemother 2007(Suppl 3)

Çocuklarda Mukormikoz157 olgunun retrospektif incelemesi(%64 erkek)Ortanca yaş 5(0-18)Altta yatan hastalıklar

-Nötropeni(%18)-Prematüre(%17)-DM(%15)-Ketoasidoz(%10)

Klinik-Mortalite-Kutanöz(%27)-%0-GİS(%21)-%100-Rinoserebral(%18)-%100-Pulmoner(%16)-%88

Zaoutis TE. Pediatr Infect Dis J 2007

Ülkemizde Durum

Ülkemizde 1966 yılından itibaren olgu sunumlarımevcut ve 1990 yılından itibaren olgu sunumlarında artışHilmioğlu S. 3.Ulusal Mantar Hastalıkları ve Klinik Mikoloji Kongresi 2003

Türk Medline, Mukormikoz, 18 yayın-23 olgu-19 olgu rinoserebral, 2 olgu pulmoner-2 olgu hematolojik malignite

UÜTF Deneyimi

2004 yılında 3 olgu -DM(2)-Renal Transplant(1)

Coşkun H. Türk Otolarengoloji Arşivi 2004

1999-2007, 17 olgu-Rinoserebral, Mortalite 6/17-10 olguda hematolojik malignite(mortalite 3/10)-4 olguda DM, 2 olgu Renal Transplantasyon, 1 olgu SLE

Kasapoğlu F(yayın aşamasında)

Risk Faktörleri

Diabetes mellitusKronik metabolik asidozDeferoksamin tedavisiDemir yüksekliğiİmmünsüpresyonCilt ve yumuşak doku hasarıİntravenöz ilaç kulanımı

Chayakulkeeree M. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006

Risk Faktörleri

Zigomikoz(A=27 hasta), IPA(B=54 hasta), fungalenfeksiyonu olmayanlar(C=54 hasta)Grup A-C karşılaştırması

-VRC profilaksisi (OR, 10.37; %95 CI 2.76-38.97; p=0.001)-DM (OR, 8.39; %95 CI 2.04-34.35; p=0.003)-Malnütrisyon (OR, 3.7; %95 CI 1.03-13.27; p=0.045)

Grup A-B karşılaştırması-VRC profilaksisi (OR, 20.30; %95 CI 3.85-108.15; p=0.0001)-Sinüzit (OR, 76.72; %95 CI 6.48-908.15; p=0.001)

Kontoyiannis DP. J Infect Dis 2005

ZigomikozZigomikoz olgularındaki artış 10 yıl önce başladı1990’ların ortalarında AmB lipid formüllerinin kullanıma girmesine rağmen oldu

-Aspergillus spp.’ye etki artışı-MukormikozFırsatçı olmasına karşın niçin daha az?Hava yolu ile bulaşmasına rağmen niçin daha az?Dokuda ve besiyerinde hızlı üremelerine karşın niçin daha az?Rhizopus spp. artışıKanserli hastalarda sinopulmoner, diğer hastalarda rino-orbito-serebral

Chamilos G. Fungal Genetics and Biology 2007

Simbiyoz

Rhizopus spp. ile bakteri (Burkholderia spp.) simbiyozuSitozoldeki bakteriler Rhizonin(toksin) üretiyorHayvan modellerinde Rhizonin üreten Rhizopus spp. daha virülan

Hipotez: MDR Gram negatif artışı - Rhizopus spp.enfeksiyonu artışı?Fare modelinde antifungal + kinolon etkili

Chamilos G. Fungal Genetics and Biology 2007Partida-Martinez LP. Applied and Environmental Microbiology 2007Sugar AM. Antimicrob Agents Chemother 2000

Klinik

Rinoserebral mukormikozPulmoner mukormikozKutanöz mukormikozGastrointestinal mukormikozDissemine mukormikozEndokarditİzole abseler veya enfeksiyonlarPeritonit

Chayakulkeeree M. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006

Pulmoner Mukormikoz

Hematolojik maligniteli hastalar16 pulmoner mukormikoz29 IPABağımsız risk faktörleri

-Sinüzit(OR, 25.7)-VRC profilaksisi(OR, 7.76)-BT’de nodüllerin sayısı(≥10)(OR, 19.8)-Plevral efüzyon(OR, 5.07)

Chamilos G. Clin Infect Dis 2005

Pulmoner Mukormikoz1970-1999 arası 87 olgu49 hastada DM(%56)28 hastada hematolojik malignite(%28)Semptomlar

-Ateş(%64)-Öksürük(%61)-Göğüs ağrısı(%37)-Hemoptizi(%26)

Radyoloji-Dağılım: Üst lob tutulumu(%43)-23 hastada sağ üst lob-Görünüm: İnfiltrasyon(%39)-Kavite(%26)-Hava-Hilal(%8)

Lee FYW. Arch Intern Med 1999

Tanı

Klinik şüphe önemliRisk faktörleri olan hastada sinüzit, orbital kitle, anosmi, yüzde duyu kaybı, fasiyal paralizi Akciğer grafisinde kama şeklinde infiltrasyonYanık veya yara üzerinde siyah renk oluşumu

Restrepo MI. Clin Pulm Med 2004

EORTC Kriterleri(Mukormikoz)

Kanıtlanmış-Histopatoloji veya kültür-Klinik veya radyolojik olarak enfeksiyon

Aşçıoğlu S. Clin Infect Dis 2002

Histopatolojik ve Mikrobiyolojik İnceleme

Prof.Dr. B.Ener’in izniyle

Tedavi

Hızlı tanıAltta yatan hastalığın tedavisiUygun ve erken cerrahi debritmanAntifungal tedavi

Spellberg B. Clin Microbiol Rev 2005

Antifungal Tedavi

Amfoterisin-B Deoksikolat 1-1.5 mg/kg/gün

Lipozomal Amfoterisin-B(LAB) 5 mg/kg/günABLC 5 mg/kg/gün

Rinoserebral mukormikoz-LAB yüksek dozlara çıkılabilir

Spellberg B. Clin Microbiol Rev 2005

Alman Hematoloji-Onkoloji Antifungal Tedavi Klavuzu

Amfoterisin B Deoksikolat 1-1.5 mg/kg/gün(BIII)Başarısızlık/entolerans durumunda AmB-Lipid

Böhme A. Ann Hematol 2003

ABLC-CLEAR

64 olguDoz: ortanca 4.82 mg/kg/gün(0.9-12.6)Süre: ortanca 16 günAltta yatan nedenler

DM(18), lökemi(17), SOT(10), HSCT(8)

Sinüs(32), Akciğer(22)Klinik yanıt %72

Perfect JR. Clin Infect Dis 2005

Posakonazol

Kurtarma tedavisiPosakonazolPosakonazol + LAB

Sedlacek M. Am J Kidney Dis 2008Kok J. J Infect 2007Tobon AM. Clin Infect Dis 2003Rickerts V. Mycoses 2006

Posakonazol24 mukormikoz(19 hasta primer antifungaltedaviye refrakter, 5 hasta tolere edememiş)Ortalama yaş 46.8(7-74)19 hasta erkek(%79)11 hastada rinoserebral(%46)Posakonazol ortalama 292 gün(ortanca 182) verilmiş(8-1004)19 hastada yanıt alınmış(%79)

Greenberg RN. Antimicrob Agents Chemother 2006

Kaspofungin

Zygomycetes sınıfı mantarlara etkili değildirLAB veya ABLC ile kombinasyon başarılı-başarısız

Turner EK. Infect Dis Clin Pract 2004Voitl P. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002

Hiperbarik Oksijen Tedavisi(HBO)

HBO üremeyi inhibe ederLaktik asidozu düzeltirFagositozu artırırAnjiyogenezi artırır ve iyileşmeyi hızlandırır

Diyabetik hastalarda daha yararlıJohn BV. Clin Microbiol Infect 2005

Sitokinler(GM-CSF, G-CSF, INF-γ)

Olgu bazında yararlı sonuçlar

Gonzalez CE. Clin Infect Dis 1997Chayakulkeeree M. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006Spellberg B. Clin Microbiol Rev 2005

Figure 4. Mortality due to zygomycosis since the 1940s, by decade