Klinik och FarmakoterapiApotekar-

programmet

2013-10-29Clas Malmeström

Överläkare Neurologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg

1-2 /1000 invånare har MS, i Göteborg finns ca 1300 personer med MS, i Sverige ca 17000

Varje år insjuknar ca 5/100 000 personer i Sverige

Förekomsten av MS varierar i olika delar av världen

Sverige är högriskområde liksom övriga Nordeuropa

• Kvinna 2 ggr ökad risk

• Familjemedlem med MS 20-50 ggr• Enäggstvilling med MS 300 ggr• HLA-DR 2 5 ggr• Barn-sjd i rel hög ålder 10 ggr

• Risk vid förstagradssläkting med MS således 2-5 %

Rökning• OR 1.52 (1,21-1.83) ever / never smoke• Även dosberonde har visats• Gäller inte snus (!)

Latitud / solljusexponering / D-vitamin• Solljusexponering skyddar OR 0,32• Norska västkusten: kost rik på D-vitamin / Omega-3 skyddar• Prospectiv cohort-studie på D-vitamin supplement: Riskreduktion 40 %

Epstein-Barr virus infektion• 99% MS vs 94% kontroller• Mononucleos: Odds-ratio 2.3 (1,7-3,0)• EBV neg: Odds-ratio 0.06 (0.03-0.13)

Normalrisk i Sverige 0,1-0,2 % Make/Maka till MS-patient 0,1 % Syskon till person med MS 2 % Tvåäggstvilling till person med MS 2 % Barn till person med MS 2 % Enäggstvilling till person med MS 30 %

Sjukdomen har två ansikten/faser:

SkovProgress

Skov Progress

NeurodegenerationInflammation

Symtom

Symtomtröskel

Inflammation

Förlust avnervceller

Skovvis förlöpande MS Sekundärprogressiv

Vanliga Lokaler Associerade symptomStorhjärnhemisfärer

naStor variation av sensoriska och motoriska

symptom.Äv kliniskt tysta lesioner

Ger INTE kortikala symptom: afasi, neglekt, kramper

Ryggmärgen( Myelit )

Svaghet, Paraplegi, Spasticitet, StickningarBlåspåverkan och sexuella störningar. L´Hermittes tecken

Synnerven( Opticusneurit )

Nedsatt syn, Nedsatt färgseende Ögonrörelsesmärta

Hjärnstammen Dysartri, Dubbelseende, Yrsel, Nystagmus

Lillhjärnan Dysartri, Nystagmus, Intentionstremor, ataxi

Symptom vid MS

Största kroniska sjukdomsgrupperna i i-länderna

• Kardiovaskulära sjukdomar• Maligniteter• Autoimmuna sjukdomar

Diabetes, Reumatoid artrit, SLE, Inflammatorisk tarm-sjukdom, Myastenia Gravis, MS mfl

Kroppens immunförsvar riktar ett angrepp mot kroppsegen vävnad.

I fallet MS mot myelin

Ingen aktuell infektion

En tänkbar mekanismen är ”molekylär imitation”,En korsreaktion mellan strukturer på mikroorganismer och egen vävnad.

Inflammatorisk sjukdom Genom blodkärlens väggar tar sig vita blodkroppar in i nervsystemet Bred attack mot myelinet (isoleringen runt nervtrådarna)

Kvar blir nakna oisolerade nervceller. Till största del oskadade Inflammationen avklingar och kvar

blir återbildat mindre välfungerande

myelin. Detta är sklerotiskt (sjukdomens

namn). De reparerade nervtrådarna leder impulser sämre och är känsliga i sin funktion. Dåligt i värme (feber, bastu osv.)

MS - Prognos

RUNMARKER, B. & ANDERSEN, O. (1993) Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow-up. Brain, 116 ( Pt 1), 117-34.

Sjukhistoria, neurologisk undersökning Spridning i rum och tid Två kliniska skov Ett skov samt MR förändringar av olika

ålder. Hjälpmedel; MRT, ryggvätskeprov och

neurofysiologisk undersökning Inga symptom eller

undersökningar/prover är helt unika för MS.

1. Klinisk: • Neurologiska symptom spridda i tid och rum

2. Magnetkamera - MRT:• Flera förändringar i olika delar av nervsystemet• 10 % ger kliniska symptom• Vanligast i anslutning till ventrikelsystemet, hjärnstam,

synnerv,ryggmärg• Kontrastladdande lesioner i samband med aktiva skov.

3. LP – ryggvätskeprov - Likvor:• Måttlig ökning av vita blodkroppar – (infektionsförsvaret) • Intakt blod-hjärnbarriär (nästan)• Antikroppsbildning i likvor – ( IgG-index patologiskt )• Oligoklonala band vid elektrofores.

4. Ingen annan sjukdom skall bättre förklara symptomen

SpasticitetSpasticitet Peroral Behandling: Baklofen dantrolene diazepam Fokal hämmande spasticitet: Botox ( botulinumtoxin inj lokalt i

muskel ) Svår generell spasticitet: Baklofen intrathekalt via subcutan pumpMiktionsstörningarMiktionsstörningar Anticholinerga prep

Sexuella störningarSexuella störningar Viagra mfl

TrötthetTrötthet Modiodal, Amfetamin-analoger

DepressionDepression SSRI

SmärtaSmärta Antiepileptika: Gabapentin Karbamazepin,

Beta-interferon Avonex , Betaferon, Rebif

Glatiramer-acetat Copaxone Reducerar antal skov med 30% Fördröjer övergång till progress-fas (Beta-inf) Tidigt behandling sannolikt bäst

Minskar skovens antal Minskar skovens svårhetsgrad Bromsar utveckling av handikapp Bromsar försämring av minnesfunktion

► Lokal reaktion vid stickstället ► Influensaliknande symtom► Nedstämdhet► Antikroppar kan minska effekten

TEDEHOLM, H., SKOOG, B., HILLERT, J., RUNMARKER, B., STAWIARZ, L. & OLUF, A. (2007) [Early immunotherapy in MS reduces the risk of later disability. The secondary progressive course is delayed, according to a study with virtual placebo]. Lakartidningen, 104, 1684-8.

Ny klass protein-läkemedel Selektiva immunsuppressiva medel TNF-alfa – hämmare första stora

framgången Slutar på –mab (monoclonal

antibody)• Remicade (reuma-preparat) - Infliximab – • Natalizumab – nytt MS-preparat

NatalizumabNatalizumab• Är en rekombinant anti-a4-integrin

antikropp.• Binder till a4b1-integrin ( = VLA-4 ) på

lymfocyter.• Hindrar transport av lymfocyter genom BBB.

Binder adhesionsmolekyl på cirkulerande lymfocyter. Blockerar transport av lymfocyter genom blod-hjärn

barriären till CNS

Reducerar skov med ca 60% >90% reduktion av nya MR-lesioner

Ges som infusion på mottagning 1 gång i månaden

Risk för opportunistisk infektion – ► PML (progressiv multifokal leukoencephalopati)

57% 97%

83% 72% Inga skov Ingen EDSS

försämring1

Inga Gd+ lesioner1

Inga nya T2 lesioner1

1Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910.2Galetta SL, et al. Presented at: American Academy Chicago April 2008 P 02.156

37%Fri från

sjukdoms- aktivitet

Patienter utan sjukdomsaktivitet under 2 år

Placebo 7% (n=315)

TYSABRI 37% (n=627)

Tysabri - effekt på olika effektmått

S-1-P receptor-blockerare: blockerar lymfocyter i perifer lymfkörtelSfingosin-1-fosfat.

• Alemtuzumab – Lemtrada. • Anti-CD52.

Lansering 2013 – Dropp som ges 5 dagar i rad – därefter 3 dager ett år senare. Ingen behandling däremellan. Effektiv mot att hindra skov 30 % av patienterna får sekundär autoimmun sjukdom, bland annat i thyroidea

• Rituximab / Mabthera

• Anti – CD20

• Används idag bl a vid Reumatism • Inom MS vid bland annat vid terapisvikt på natalizumab

Perorala behandlingar• Dimetylfumarat - Tecfidera - 2014• Laquinimod - Anyara - 2014• Teriflunomide - Aubagio - 2014

• Benmärgs-transplantation (Stamcellstransplantation)

• Restorativ (”Reparerande” behandling med stamceller)

Beta-interferonBeta-interferon:• Avonex im 1 / vecka• Betaferon sc var annan dag• Rebif 22 / 44 mg sc 3 ggr / vecka

GlatirameracetatGlatirameracetat• Copaxone sc dagligen

FingolimodFingolimodGilenya tabl 1 / dag

Sjukhusbunden vårdSjukhusbunden vård• NatalizumabNatalizumab - - var 4:e vecka• RituximabRituximab - - var 6:e mån 3 år• AlemtuzumabAlemtuzumab -- - 1 kur / år x 2 år

Product Developer LaunchAvonex Biogen LBetaferon/Extavia Bayer Schering/Novartis LCopaxone Teva LRebif Serono/Pfizer LNovantrone Serono LTysabri Biogen/Elan LSativex GW Pharma LAzathioprine Generic LFampridine SR Acorda/Biogen 2010Cladribine Merck-Serono 2010M356 (GA generic) Novartis 2010GA generic Mylan 2010Fingolimod Novartis 2010Teriflunomide Sanofi-Aventis 2012Laquinimod Active Biotech 2012BG-12 Biogen IDEC 2012PEG-IFN beta Biogen IDEC 2012Campath Bayer-Schering 2012Daclizumab PDL/Roche/Biogen 2015Ocrelizumab Roche (Biogen royalties) 2015Ofatumumab GSK 2015BAF312 Novartis 2015RG3477 Actelion 2015Nerispirdine Sanofi-Aventis 2016Firategrast (T-0047) GSK 2016LY2127399 Lilly 2016Riluzole Academic 2016Pixantrone Novuspharma 2017Belimumab Human Genome Sc/GSK 2017Fc-IFN-beta Merck-Serono 2017ATL 1102 Teva/Antisense 2018PI2301 PeptImmune/Novartis 2018ATX-MS-1467 Merck-Serono 2018ONO-4641 ONO 2018CS-0777 Daiichi-Sankyo 2018RTL1000 Artielle Immunotherapeutics 2019

= Oral Administration

= Injectable

InterferonerFas I

Fas II

Fas III

Godkända

Antiproliferativaämnen

AvonexRebif

Betaferon /Extavia

Tysabri

Daclizumab

B-cell inriktad mAbs/Fc-Ab

Fingolimod

Riluzole

Symptomlindrande behandling

Vaccin, tolerans-beh.

ATL-1102

Nerispirdine

Peg IFN beta(BIIB017)

Fc-IFN beta

ATX-MS-1467

OfatumumabBelimumab

Lymfocyt- trafficking

Immun-reglering

PI2301

Laquinimod

Fampyra

Ocrelizumab

LY-2127399

BAF312

RTL1000

Copaxone generics x2

Sativex

Tecfidera

Alemtuzumab

Copaxone

Azathioprine

Teriflunomide

ONO-4641

RG3477

CS-0777

Novantrone

Pixantrone

Firategrast

Tack för uppmärksamheten