Multiple endokrine Neoplasie: Wann daran denken? .klinik fÜr psychiatrie und psychotherapie, psychosomatik

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KLINIK FR PSYCHIATRIE UND PSYCHOTHERAPIE, PSYCHOSOMATIK UND NEUROLOGIEZENTRUM FR NERVENHEILKUNDE

MAX-PLANCK-INSTITUT FR PSYCHIATRIEDEUTSCHE FORSCHUNGSANSTALT FR PSYCHIATRIE

Prof. Dr. Ludwig SchaafInnere Medizin, Endokrinologie, Klinische Chemie, Ernhrungsmedizin,

Max-Planck-Institut fr Psychiatrie,Stdtisches Klinikum Mnchen GmbH Klinikum Schwabing, Klinik fr

Endokrinologie, Diabetologie und Suchtmedizin

Experten-Foren am 21.10.2017

Multiple endokrine Neoplasie: Wann darandenken?

Experten-Foren am 21.10.2017 2

1. MEN-Syndrome: Einteilung und Abgrenzung

2. MEN 1: Hufige Symptome bei den einzelnenOrganmanifestationen

3. Genetik bei MEN 1

4. MEN 2: Hufige Symptome bei den einzelnenOrganmanifestationen

5. Genetik bei MEN 2

6. Ausblick und Zusammenfassung

Gliederung

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MEN-Organmanifestationen

Grafik modifiziert nach www.lecturio.de

Nebenschild-drsen-adenom(e)/Hyperplasie

Neuroendo-krinegastroenteropankreati-scheTumoren

Hypophysen-adenom Nebenschild-

drsen-Adenom(e)/Hyperplasie

MedullresSchilddrsen-Karzinom/C-Zell-Hyperplasie

Phochro-mozytom

Muko-kutaneNeurome

Marfan-Syndrom

Phochro-mozytom

MedllresSchilddrsen-Karzinom

MedullresSchilddrsen-Karzinom/C-Zell-Hyperplasie

Experten-Foren am 21.10.2017 4

hnlich zu MEN 1:

Hypophysenadenome

Nebenschilddrsen-Hyperplasien

Neuroendokrine Tumoren

Tumoren der Reproduktions-Organe (z. B. Cervix uteri)

Nieren- und Nebennieren-Tumore

verursacht durch heterozygote Mutationen des CDKN1B Gens (12p13.1-p12) das p27 kodiert, einen Zyklin-abhngigen Kinase-Inhibitor

negativer Regulator des Zellzyklus

CDKN1B: Nicht-konventionelles Tumorsuppressor-Gen (Unterschied zuMEN1)

kein Verlust der Heterozygotie

12 Index-Flle verffentlicht

Prvalenz < 1/Million

MEN 4: Ein berblick

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PluriglandulreAutoimmunerkrankungen

Multiple endokrineNeoplasien

Genetik erhhte Disposition bei HLA -B8,-DR3, -DR4

Autosomal-dominant

Einzelerkrankungen(Beispiele)

Diabetes mellitus Typ1AutoimmunthyreoiditisM. AddisonHypoparathyreoidismus

1 HyperparathyreoidismusHypophysenadenom, GEP-Tumor, Medull.Schilddrsen-karzinom,Phochromozytom

Klinik meist Unterfunktionen, oft auchmit nicht-endokrinologischenErkrankungen assoziiert

Neoplasien, hufig mitberfunktionszustndender betroffenen Drsenassoziiert

Therapie Substitution operativ

Pluriglandulre Autoimmunerkrankungen undmultiple endokrine Neoplasien im Vergleich

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Syndrom Gen Neuroendokrine Tumoren andere Tumoren SpezifischePrvalenza

Multiple endokrineNeoplasie Typ 1(MEN1)

MEN1 Pankreas, Nebenschilddrse,Hypophyse, Nebenniere

u. a. Haut(Angiofibrome)Schilddrse

bis 30 %

Multiple endokrineNeoplasie Typ 2(MEN2)

RET Schilddrse (MTC),Nebenniere(Phochromozytom),Nebenschilddrse

Bei MEN2B:Neurome

bis 30 %

von-Hippel-Lindau-SyndromCarney-Komplex

VHL(3p25)(17q22)

Nebenniere(Phochromozytom),Nebenniere, Hoden,Hypophyse

ZNS, Niere,Haut, Brust,Herz (Myxome)

< 1 %

< 1 %

Cowden-SyndromNeurofibromatoseTyp 1

PTENNF1

Schilddrse (Non-MTC),Nebenniere(Phochromozytom)

Mamma, Niere,Haut, ZNS

< 1 %< 1 %

Neuroendokrine Tumorsyndrome: klinische u.genet. Charakteristik

aPrvalenz des spezifischen Syndroms bei Vorliegen einer der aufgefhrten neuroedokrinen TumorenMTC: Medullres Schilddrsenkarzinom

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Phnokopie gleichzeitiges, zuflliges Auftreten von2 hufigen endokrinen Tumoren (z. B.pHPT und PRL-om) ohne MEN1-Mutationsnachweis (Mutation ineinem anderen Gen?)

fam. isolierter primrer HPT (FIHPT)

(Nachweis einer MEN1-Mutation in

20 %)

a) Vorstufe einer typischen MEN1

b) atypische Expression einerMEN1

c) neue Variante einer MEN1-Mutation

d) Phnokopie

Burin (Prolaktinom)-

Variante (Neufundland)

pHTP auffllig hufig mitProlaktinomen

verbunden, auffllig selten Gastrinome

Fam. Akromegalie

Carney-Complex

Mit MEN1 verwechselbare und berlappendeEntitten

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MEN-1 (Index)-Fall: 2 der 3 Hauptmanifestationen:

- Nebenschilddrsenadenom

- Neuroendokriner Tumor desgastroenteropankreatischenSystems (GEP-NET)

- Hypophysentumor

MEN-1 Familie: MEN-1 Index-Fall und min. 1Verwandter 1. Grades, der voneiner der 3 Hauptmanifestationenbetroffen ist pHTP auffllig hufigmit Prolaktinomen

verbunden, auffllig seltenGastrinome

MEN-1 - Praxis - Definition

Daten von Consensus Guidelines Brandi et al. 2001

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Hufigkeit in derGesamtbevlkerung

(%)

Hufigkeitvon MEN1 bei

Betroffenen

(%)

Hufigkeit beiMEN1

(%)

Nebenschild-drsentumor

0,4 1,0 2 4 80 90

Hypophysen-tumor

0,03 0,04 3 60

Gastrinom < 0,0001 30 25

Insulinom < 0,0001 5 10 25

Hufigkeit MEN1- assoziierter Tumoren

MEN1: Hufigkeit 0,2-2:100.000, ~820-8200 Flle bei Ges.bevlk. ~82 Mill., Quelle: Stat. Bundesamt

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Multiple Angiofibrome im Gesichtsbereich

DD: tuberse Sklerose

bei MEN-1: - kleiner und geringere Anzahl

- hufig an der Oberlippe

- spteres Auftreten ( 2. Dekade oder spter)

- weitere Zeichen fehlen

Kollagenome: 0,2 -2 cm Durchmesserv.a. am oberen Teil des Stammes und am Hals

Lipome: 0,5- 5 cm Durchmesser

Stamm , Extremitten, Kopfhaut

zustzlich: Caf au lait Flecken (1-3, >6 Neurofibromatosis)

hypopigmentierte Areale

Papeln der Mundschleimhaut

periunguale Fibrome

teilweise Mutationsnachweis im Tumor

MEN-1 Hautmanifestationen

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MEN-1 Hautmanifestationen

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Hufige Beschwerden bei den einzelnenTeilerkrankungen

1. Nebenschilddrsenhufige Erstmanifestation, im Laufe des Lebens entwickeln ber90 % der MEN 1-Patienten eine berfunktion dieser Drsen(primrer Hyperparathyreoidismus)

Vermehrte Sekretion von Nebenschilddrsenhormon steigert dieFreisetzung von Calcium aus den Knochen

Beschwerden und Krankheitszeichen: Nierensteine, Nierenkoliken Knochen- und Gelenkschmerzen Magen- und Zwlffingerdarmgeschwre Bauchspeicheldrsenentzndung chronische Verstopfung gesteigertes Durstgefhl Mdigkeit und Abgeschlagenheit Depressionen

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2. Hypophyse

Darstellung eines Prolaktinomsim Kernspintomogramm:Querschnitt durch das Gehirn

Krankheitsbild der Akromegalie:

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GEP-Tumoren:

Gastro - Magen

Entero - Darm

Pankreatische - Bauchspeicheldrse

Beispiele: InsulinomGastrinomneuroendokrines Karzinom (Karzinoid)

3. Bauchspeicheldrse/Magen/Darm

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entstehen fast ausschlielich aus den insulinproduzierenden Zellender Bauchspeicheldrse

unkontrollierte Insulinproduktion anhaltende Unterzuckerungen (Hypoglykmien)

typische Beschwerden bei einer Unterzuckerung:

Folgen von hufigen Unterzuckerungen Gewichtszunahme, Strungen des zentralen Nervensystems:

Insulinome

Mattigkeit Schwchegefhl Zittern Herzklopfen

Schwitzen Hungergefhl Heihunger Nervositt

Kopfschmerzen Konzentrationsstrungen Verwirrung

Sehstrungen Strung d. Bewegungskoordination Persnlichkeitsstrungen

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1. Familienanamnese (explizites Nachfragen nach einzelnen

Leitsymptomen bentigt Zeit)

2. primrer Hyperparathyreoidismus:

Calcium [Schilddrsen-/Nebenschilddrsen-Sonographie]

3. Hypophysenadenome:

Zyklusanamnese

Impotenz, Libido

Gewichtsverlauf

4. neuroendokrines Karzinom (Karzinoid)

Hormonscreening, z. B. Calcium, Prolaktin, weitere Hormone

nach Symptomatik

Vorgehensweise im Hinblick auf das mglicheVorliegen einer MEN1

Prolaktin

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MEN1- typische Neoplasie sowie Alter < 40 Jahre und / oder

multifokaler Tumor

MEN1- typische Neoplasie und positive Familienanamnese

zwei oder mehr MEN1- typische Neoplasien

Rezidiv einer MEN1- typischen Neoplasie (Mindestintervall 3

Monate)

Angehrige 1. Grades von MEN-1 Mutationstrgern

Indikation fr ein genetisches Screening beiV.a. MEN1-Syndrom

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Vorteile:

Bei erkannten Gentrgern knnenauftretende endokrine Tumoren durchgezieltes konsequentes Screeningfrhzeitig entdeckt und behandeltwerden

Mglicher Aspekt zur Familienplanung

Nicht-Gentrger knnen aus demScreening-Programm ausgeschlossenwerden

Nicht-Gentrger sind von derpsychischen Belastung befreit

Nachteile:

Psychische Belastung der Gentrger,besonders, da eine prophylaktischeTherapie bei MEN 1 zur Zeit nichtmglich ist, d. h. das Entstehenendokriner Tumoren nicht definitivverhindert werden kann

Partnerschaftsfragen, mglicheEinflsse auf die Familienplanung

(Eventuelle versicherungsrechtlicheNachteile, wie z. B.Privatversicherung)

Vor- und Nachteile der genetischenUntersuchung