NAFLD Épidémiologie Physiopathologie Clinique et circonstances diagnostiques Diagnostic: –Biologique –anatomopathologique –Stéatose ou stéatohépatite ?

NAFLD• Épidémiologie• Physiopathologie• Clinique et circonstances diagnostiques• Diagnostic:

– Biologique– anatomopathologique– Stéatose ou stéatohépatite ?– Stéatose alcoolique ou non alcoolique ?

• Evolution pronostic• Perspectives thérapeutiques

Définitions, histoire, épidémiologie

• NAFLD: non alcoholic fatty liver disease• Steatosis: prévalence USA 20-30%• Nash: non alcoholic steato-hepatitis : 2-3%• Cirrhosis

Westwater et Fainer Gastroenterology 1958Adler et Schaffner Am J Med 1979

NAFLD épidémiologie

• Évolution de la prévalence de l’obésité

L’obésité et la stéatose : L’obésité et la stéatose : deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota (1)(1)

AASLD 2005 – D’après P.C. de Groen et al., Rochester, États-Unis, abstract 1088 actualisé

• Évolution de la prévalence

de la stéatose

1992 1996 2000 2004 2006

0

1 000

2 000

3 000

4 000

5 000

6 000

7 000

No

mb

re d

e ca

s

FemmesHommes

No

mb

re d

e ca

s

1992 1996 2000 2004 2006

0

1 000

2 000

3 000

4 000

5 000

6 000

7 000FemmesHommes

Analyse des données issues des 4 884 573 patients vus à la Mayo Clinic entre 1992 et 2004 : 10 000 patients avec une NASH

NAFLD: épidémiologie

Prévalence du CHC chez les patients ayant une IMC > 30 et/ou une NASH

L’obésité et la stéatose : L’obésité et la stéatose : deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota (2)(2)

AASLD 2005 – D’après P.C. de Groen et al., Rochester, États-Unis, abstract 1088 actualisé

Cette étude confirme que la stéatose est un véritable fléau épidémiologique aux États-Unis et qu’elle est responsable d’une augmentation très importante du nombre de CHC

No

mb

re d

e ca

s

1992 1996 2000 2004 2006

0

5

10

15

20

25

30

35FemmesHommes

mécanismesDe base présence de stéatose + facteur(s) associé(s)

• Stress oxydatif:Augmentation des marqueurs de stress oxydatif ( 3-nitrotyrosinedans le

foie, thioredoxine dans le sérum) chez Nash, augmentation du CYP2E1 chez l’obèse

• Dysfonction mitochondriale:Les produits de la peroxydation des lipides altèrent le fonctionnement

mitochondrial; le TNF interagit avec la fonction mitochondriale, constatation d’anomalies morphologiques et fonctionnelles

• Anomalies des cytokines:– Augmentation du TNF et IL-8– Diminution de l’adiponectine

• Leptine: diminuée dans les lipodystrophies, augmentée dans le Nash parallèlement à la gravité de la stéatose: résistance hépatique à la leptine?

• Adiponectine: abaissée parallèlement aux stocks de graisse intra-hépatique, à la gravité de l’inflammation

Adiponectine et TNF-α

Hui JM Hepatology 2004

Adiponectine et TNF-α

Hui JM Hepatology 2004

Insulino-résistance

3 possibilités– Résistance à l’insuline=> Stéatose et Nash– Stéatose hépatique=> insulino-résistance– Facteur commun => insulino-résistance et stéatose

• L’insulino-résistance – favorise l’accumulation des Acides gras libres dans le foie et

prédispose au stress oxydatif en stimulant les peroxydases microsomales.

– Favorise la lipolyse périphérique et l’apport au foie des acides gras

– Diminue la β oxydation hépatique des acides gras

C.Z. Larter J Hepatol 2006

SOCS=suppressors of cytokine signalling

IRS= insulin receptor substratesSREBP-1c: sterol regulatory element binding protein-1c

Protein kinase c θ

Causes d’insulino-résistance:

↑ SOCS: direct ou via SREBP-1c

↑ Fatty Acyl CoA direct via PKcθ ou via NFκB

C.Z. Larter J Hepatol 2006

PPARα= peroxisome proliferator-activated receptor- αAMPK= cyclic-AMP dependent protein kinaseLXR= liver x receptor

SREBP-1c: sterol regulatory element binding protein-1cChREBP-1c: carbohydrate regulatory element binding protein-1c

TZD

Homéostasie lipidique hépatique

Foie Normal

stéatose

stéatohépatite

cirrhose

Hémorragie/AsciteInsuffisance hépatique

CHC

Sensibilité à l’insuline

insulinorésistance ? 15%

NAFLD: contexte clinique• Explique 70 à 80% des élévations inexpliquées des

transaminases• 80% des patients avec syndrome métabolique dont les

critères diagnostiques sont présence de 2 ou plus critères:– obésité abdominale: TH>102 ho, 88 fe– triglycérides >2,50g/l– HDL < 40mg/dl ho, 50 mg/dl fe– TA > 130/85– glycémie à jeun > 1,10g/l

• trouvé dans 3 circonstances:– symptomes atypiques– bilan systématique– suivi de traitement hypocholestérolémiant

NAFLD: cliniquesymptômes Stéatose % Stéatohépatite %

asymptomatique 60 55

fatigue 30 45

prurit 2 4I nconfort hypochondre Dt 30 32

oedèmes 4 5hépatomégalie 22 28Signes d’hépatopathiechronique

8 10

obésité 65 60

diabète 45 50HTA 60 65dyslipidémie 65 69

S. Ramesh,AJ Sanyal J. Hepatol 2005

NAFLD: biologieBiologie stéatose stéatohépatite

AST (<75uI / l) 65 + 55 76 + 66

ALT (<75uI / l) 135 + 70 148 + 78

Phos. Alc.(<110ui/ l)

132 + 21 128 + 34

Bilirubine(<20mg/ l)

8 + 3 7 + 7

Albumine g/ l 38 + 4 37 + 1

TP en sec 10,9 + 0,6 11,1 + 0,6

Proportion decirrhoses

0 16

S. Ramesh,AJ Sanyal J. Hepatol 2005

NAFLD: diagnostic

• Diagnostic de la stéatose– gold standard = biopsie– méthodes non invasives oui mais pas de différenciation:

stéatose- stéato-hépatite• échographie: hyperéchogènicité et flou périvasculaire

VPP=62• scanner: atténuation >10 uH sans contraste > 20uH avec

contraste du foie/rate VPP=76

• Diagnostic entre stéatose et stéatohépatite• Diagnostic du caractère non alcoolique

– consommation alcoolique: 40g/s– AST/ALT >2 :suggère alcool– AST/ALT<1 :suggère non alcool

• Éliminer les causes secondaires

Diagnostic: stéatose et NASH

stéatose NASH p

n=64 N=76

Age 42 53 <0,0001

BMI (median) 25,9 29,4 <0,0001

HTA % 9 29 <0,003

Insuline (μuI/l) 10 18 0,001

Glucose(mmol/l 5,5 6,5 0,0005

Triglycerids(mmol/l)

1,4 1,8 0,01

Ferritine (ng/ml) 236 470 <0,001

Prédicteurs indépendants de Nash: Age, BMI, Homa, Triglycérides Ratziu EASL 2006

NAFLD: histologie

stéatose

Stéatose nue

stéatohépatite

Ballonisation et/ou nécrose intra lobulaire

Lésions d’intérêt pronostique:

Fibrose périsinusoïdale, fibrose en pont ou portale

Lésions d’intérêt diagnostique

NAFLD: histologie, NASH score

Kleiner Hepatology 2005

Stéatose nue Ballonisation 1+ Ballonisation 2+

Importance pronostique du diagnostic de Stéatose non alcoolique

Étude autopsique de 817 enfants (2-19 ans) décédés de causes non médicales (accidents, homicides, suicides) dans le comté de San Diego de 1993 à 2003 Analyse de l’histologie hépatique et recherche d’athérosclérose (aorte et coronaire)

Un facteur de risque précoce d’athéroscléroseUn facteur de risque précoce d’athérosclérose

AASLD 2005 – D’après J.B. Schwimmer et al., San Diego, États-Unis, abstract 1053 actualisé

Minime Modérée Sévère0

5

10

15

20

25

Po

urc

enta

ge

Foie normal

Stéatose

La stéatose hépatique est un facteur de risque précoce d’athérosclérose indépendant de l’obésité

Athérosclérose

Importance pronostique du diagnostic de Stéatose non alcoolique

Caractéristiques cliniques des patients

La stéatose : facteur prédictif de mortalité chez les diabétiquesLa stéatose : facteur prédictif de mortalité chez les diabétiques

AASLD 2005 – D’après L. Adams et al., Rochester, États-Unis, abstract 1061 actualisé

La stéatose est un facteur prédictif indépendant de mortalité chez les diabétiques

Variables prédictives indépendantes de la mortalité chez les diabétiques

Variable RR IC95 p

Âge 50-60 ans 2,490,95-6,55

0,06

Âge 60-70* ans

8,113,40-19,33

< 0,0001

Âge > 70 ans17,7

87,39-42,79

< 0,0001

Sexe masculin 1,280,84-1,92

0,2

Stéatose 1,631,04-2,56

0,03

* pour le groupe de référence : âge > 50 ans

* p < 0,05

5463

34

7059

32

5745

0

40

80

Âge (a

ns)

Femm

es (%

)

IMC (k

g/m²)

Obèses

(%)

Diabète + stéatose Diabète sans stéatose

Étude de cohorte de 337 patients diabétiques

%* *

*

*

NAFLD secondaire• Médicaments:

– corticoïdes– tamoxifène– amiodarone– Diltiazem– inhibiteurs des protéases

• Lipodystrophie• NPT• grêle court, bypass jejuno-iléal• pullulation microbienne du grêle• maladies inflammatoires chroniques ( PR,

Lupus…)• Toxiques environnementaux ( pétrochimie…)

Cave J. Nutr. Biochem. 2007

Pronostic de la stéatose non alcoolique vs alcoolique

Analyse rétrospective d’une cohorte de 547 patients chez qui a été retrouvée à la PBH une stéatose sans inflammation et sans fibrose (1976-1987)

Suivi longitudinal de la stéatose pureSuivi longitudinal de la stéatose pure

AASLD 2005 – D’après S Dam-Larsen et al., Copenhague, Danemark, abstract 1051 actualisé

40 50 60 70 80 90 1000

0,5

1,0Femme, stéatose alcooliqueHomme, stéatose alcooliqueFemme, stéatose non alcooliqueHomme, stéatose non alcoolique

Âge du décès

Pro

bab

ilit

é d

e s

urv

ie

1,2 %

22 %

0

10

20

Pourcentage de cirrhose

Stéatose alcooliqueStéatose non alcoolique

%

Probabilité de développer une cirrhose pendant le suivi

Survie en fonction du sexe et du type de stéatose

Pronostic: Survie à long termeNAFLD n=129 avec élévation inexpliquée des ALT

suivi: 13,7 ans Ekstedt Hepatology 2006mortalité liée au foie: 2,8% vs 0,2%, mortalité CV 15,5% vs

7,5%

Treatment Mechanism of actionDiet

↑ Insulin sensitivity

↑ Adiponectin

Reversal of thyroid hormone deficiency?

Physical exercise ↑ GH

↑ Insulin sensitivityGH Replacement/integration in cases with

overt/sub-clinical deficiencyImproved body composition

Thyroid hormones Replacement/integration in cases with overt/sub-clinical deficiency↓ Metabolic efficiency

Sex steroids Improved body compositionEstrogens Modulation of GH secretion/action

Improved body composition

↑ Insulin secretionCorrection of metabolic syndrome in aromatase-deficient man

GLP-1 receptor agonists ↑ Beta-cell trophism

↑ Insulin secretion

Up-regulation of plasma adiponectin/adiponectin receptors adiponectin receptors agonists


Leptin Replacement/integration in lipodistrophy

Tissue-selective antagonists of glucocorticoid receptors and synthesis


Inhibitors of renin–angiotensin–aldosterone system ↑ Insulin sensitivity

↑ Adiponectin

↓ TNF-α

Traitement

• Réduction pondérale, exercice physique

• Chirurgie bariatrique

• Glitazone?

• Autres…

AASLD 2006 – D’après V. Ratziu et al., Paris, abstract 34 actualisé

NASH: traitement

Rosiglitazone(n = 32)

Placebo(n = 31)

Taille de la biopsie(mm)

25 20

Stéatose > 20 % (%) 32 (100 %) 31 (100 %)

Ballonisation (%) 19 (59 %) 19 (61 %)

Nécrose lobulaire (%) 28 (87 %) 26 (84 % )

Score de NASH (médiane)

4 3

Rosiglitazone : une option d’avenir ?Rosiglitazone : une option d’avenir ?(1)(1)

Étude randomisée, prospective, monocentrique en double aveugle comparant rosiglitazone 8 mg/j (n = 32) versus placebo (n = 31) pendant un an et un suivi supplémentaire de 4 mois

• Une biopsie a été réalisée avant et en fin de traitement

Lésions histologiques à J0Lésions histologiques à J0


NASH : traitement

47 %

16 %

Rosiglitazone Placebo

p < 0,015

↓ ↓ de stéatose de stéatose 30 % 30 %


Réduction stéatose

(%)

- 20 % - 5 %

p = 0,02

Données individuellesDonnées individuelles

Rosiglitazone : une option d’avenir ?Rosiglitazone : une option d’avenir ?(2)(2)

15/32 5/310

10

20

30

40

50

- 80

- 60

- 40

- 20

0

20

40

60

Pat

ien

ts (

%)

Del

ta s

téat

ose

fin

de

tra

item

en

t (%

)


NASH : traitement

Évolution biologique sous traitement

38 %

7 %


p = 0,005

Normalisation ALAT à M12Normalisation ALAT à M12

Rosiglitazone : une option d’avenir ? Rosiglitazone : une option d’avenir ? (3)(3)

0

10

20

30

40

12/32 2/31

À l’inclusion EOT EOFx ALAT à l’inclusion

M0 M4 M8 M12 M160

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Évolution des ALATÉvolution des ALAT

Placebo

RSG

EOT : end of treatmentEOF : end of follow-up

%


NASH : traitement

• La rosiglitazone, agoniste PPARγ, diminue la stéatose et les transaminases sans qu’il soit observé de toxicité hépatique et en dépit d’une augmentation moyenne significative de poids de 1,5 kg

• Des études évaluant une durée de traitement de plus d’un an sur un plus grand nombre de patients sont nécessaires

Rosiglitazone : une option d’avenir Rosiglitazone : une option d’avenir (4)(4)

• Analyse multivariée : facteurs prédictifs de réponse

r OR [IC95] p

Rosiglitazone versus placebo

1,91 6,7 [1,5-31] < 0,015

Diabète - 2,4 0,09 [0,01-0,6] < 0,01

Stéatose: 20-33 %, 33-66 %, > 66 % 1,74 ND < 0,001

AASLD 2006 – D’après A. Hollebecque et al., Lille, abstract188 actualisé

Le bénéfice à long terme de la chirurgie bariatriqueLe bénéfice à long terme de la chirurgie bariatriqueest corrélé à l’insulinorésistance est corrélé à l’insulinorésistance (1)(1)

NASH : traitement

VariablesÉvolution

de 0 à 5 ansp

IMC (kg/m²) ↓ 12,4 ± 6,8 < 0,0001

Index d’insulinorésistance ↓ 0,19 ± 0,42 0,0003

Stéatose (en %) ↓ 27 % ± 30 % < 0,0001

Pourcentage de patients avec stéatose sévère

↓ 42,4 % à 15 % 0,03

TG (g/l)↓ 0,53 ± 0,74

g/l< 0,0001

Cholestérol (g/l)↓ 0,26 ± 0,41

g/l< 0,0001

Fibrose (Metavir) ↑ 0,35 ± 0,55 NS

Suivi au long cours d’une cohorte de 108 malades avec une obésité morbide(IMC > 40 kg/m²) traités par chirurgie bariatrique

Évolution 5 ans après chirurgieÉvolution 5 ans après chirurgie

AASLD 2006 – D’après A. Hollebecque et al., Lille, abstract188 actualisé

Le bénéfice à long terme de la chirurgie bariatriqueLe bénéfice à long terme de la chirurgie bariatriqueest corrélé à l’insulinorésistance est corrélé à l’insulinorésistance (2)(2)

NASH : traitement

Stéatose (en %) Stéatose (en %) Index d’insulinorésistanceIndex d’insulinorésistance

La chirurgie bariatrique est un traitement efficace de l’obésité sévère dont le bénéfice persiste à 5 ans. L’insulinorésistance tient un rôle prépondérant dans la pathogénie de la stéatose et son évolution à long terme Aucune aggravation de la fibrose et aucune cirrhose n’ont été observées

2,852,74

3,1

2,4

2,6

2,8

3

3,2

3,4

1 an 5 ans

42,9

1616,8

0

10

20

30

40

50

60

Préopératoire 1 an 5 ans

p < 0,0001

p = NS

p < 0,0003

p = NS

Préopératoire

Documents

NAFLD Épidémiologie Physiopathologie Clinique et circonstances diagnostiques Diagnostic: –Biologique –anatomopathologique –Stéatose ou stéatohépatite ?