naviko lizės sindromas ir inkstų funkcijos nepakankamumas

nefrologų konferencijos medžiaga

113 teorija ir praktika 2012–T. 18 (Nr. 1), 113–118 p.

Goda VaitkevičienėVaikų ligoninės, VUL Santariškių klinikų filialo, Onkohematologijos centrasSantariškių g. 4, [email protected]

NAVIKO LIZĖS SINDROMAS IR INKSTŲ FUNKCIJOS NEPAKANKAMUMAS VAIKAMS, SERGANTIEMS ŪMINE LEUKEMIJA IR SOLIDINIAIS NAVIKAIS

TUMOR LYSIS SYNDROME AND RENAL INJURY IN CHILDREN WITH ACUTE LEUKEMIA AND SOLID TUMORS

Goda Vaitkevičienė, Lina Ragelienė

Vaikų ligoninė, VUL Santariškių klinikų filialas Onkohematologijos centras

Centre of Oncohematology, Children’s Hospital, Affiliate of Vilnius University Hospital Santariskiu Klinikos

SANTRAUKAReikšminiai žodžiai: naviko lizė, vaikai, rizika, profilaktika.Naviko lizės sindromas yra pavojinga gyvybei komplikacija sergant onkologinėmis ligomis. Naviko lizės sindromas vystosi dėl greito navikinių ląstelių irimo, kurio metu iš ląstelių į ekstraceliulinį skystį išsiskiria intraląsteliniai jonai, baltymai ir jų apykaitos produktai. Šių metabolinių pokyčių metu gali išsivystyti hiperkalemija, hiperurikemija, hiperfosfatemija ir hipokalcemija. Viena dažniausių šių metabolinių pokyčių komplikacijų yra inkstų funkcijos sutrikimas. Esant labai intensyviam naviko irimui arba taikant netinkamą gydymą, komplikacijos gali baigtis mirtimi. Naviko lizės sindromo išsivystymo rizika didžiausia ligoniams, kurių navikai yra didelės masės, išplitę į kitus organus, ypač inkstus, o navikinės ląstelės pasižymi dideliu proliferaciniu aktyvumu ir jautrumu chemoterapijai. Dauguma vaikų navikų pasižymi būtent tokiomis savybėmis. Laiku nustačius didelės rizikos ligo-nius ir taikant tinkamą profilaktiką, galima sumažinti šio sindromo išsivystymo ir jo sukeliamų komplikacijų riziką. Pagrindiniai naviko lizės sindromo profilaktikos ir gydymo principai yra masyvi skysčių infuzinė terapija, taip didinant pavojingų meabolitų išsiskyrimą per inkstus, bei preparatų alopurinolio ir rasburikazės, kurie veikia purinų katabolizmo kelius, skyrimas. Straipsnyje apžvelgiami pagrindiniai naviko lizės sindromo rizikos įvertinimo, patofiziologijos, profilaktikos ir gydymo principai.

ABSTRACT Key words: tumor lysis, children, risk, prophylaxis.Tumor lysis syndrome is a life-threatening oncological emergency. Tumor lysis syndrome is caused by the rapid lysis of tumor cells when intracellular ions, nucleic acids, proteins and their metabolites are released into extracellular compartment. As a consequence hyperkalemia, hyperuricemia, hyperphosphatemia and hypocalcemia may develop. Renal injury is one of the most often developed complications of these metabolic abnormalities. In case of very intensive tumor lysis or if inadequate therapy is applied, these complications may end with the death of the patient. The risk of development of tumor lysis syndro-me is increased for the patients with high tumor burden or infiltration with tumor masses of other organs, especially kidneys, as well as for those whose tumor cells have high proliferative activity or high sensitivity to chemotherapy. Such are most of the childhood tumors. Timely identifying the patients at risk and applying the proper treatment modalities the risk of tumor lysis syndrome and severety of caused complications may be redused. The main principles of tumor lysis syndrome prevention and treatment include aggressive hydration thus increasing renal excreation of toxic metabolic products, and treatment with drugs, such as allopurinol or rasburicase that affect the pathways of purine metabolism. The main principles of risk assigne-ment, pathophysiology, prevention and treatment of tumor lysis syndrome are reviewed in this article.

ĮVADASPradėjus onkologijoje taikyti citotoksinę chemoterapiją

buvo pastebėta, kad gydymo pradžioje ji gali sukelti sun-kių metabolinių komplikacijų [1–3]. Detaliai analizuojant vykstančius procesus, paaiškėjo, kad metaboliniai sutriki-mai vystosi dėl chemoterapijos sukelto navikinių ląstelių irimo. Išsivystančių sudėtingų patologinių pokyčių ir klini-kinių simptomų kompleksas pradėtas apibendrintai vadinti naviko lizės sindromu (NLS).

NLS yra viena pagrindinių sunkių su liga susijusių komplikacijų sergant onkologinėmis ligomis [4, 5]. NLS dažniausiai išsivysto ūminėmis leukemijomis ir ne Hodžki-no, ypač Burkitto tipo, limfomomis sergantiems ligoniams [2, 6]. NLS pasireiškia, kai spontaniškai arba pradėjus cito-toksinį gydymą vienu metu suyra didelis kiekis navikinių ląstelių ir į kraujotaką gausiai išsiskiria ląstelėse buvę jonai, nukleino rūgštys, baltymai ir jų metabolitai. Šios medžia-gos sutrikdo normalią organizmo terpės homeostazę ir gali


114 teorija ir praktika 2012–T. 18 (Nr. 1)

sukelti hiperkalemiją, hiperurikemiją, hiperfosfatemiją ir antrinę hipokalcemiją [5, 7]. Šie elektrolitų apykaitos ir metabolizmo sutrikimai gali sukelti toksinį organų pažeidi-mą, pvz., inkstų funkcijos nepakankamumą, širdies ritmo sutrikimus, traukulius ir dauginį organų funkcijos pažeidi-mą, kuris gali baigtis mirtimi.

Buvo pastebėta, kad NLS išsivystymas priklauso nuo amžiaus, naviko tipo, stadijos, ląstelių proliferacijos inten-syvumo, leukocitozės ir inkstų funkcijos pažeidimo [8, 9]. Ilgą laiką ligoniams klasifikuoti į grupes pagal NLS išsi-vystymo riziką ir klinikinių simptomų sunkumo laipsnius autoriai naudojo skirtingus kriterijus. Schemoms trūko prognostinio laboratorinių ir klinikinių duomenų vertini-mo, nebuvo aiškaus NLS prevencijos ir gydymo algoritmo. Pastaruoju metu kelios tarptautinės ekspertų grupės, rem-damosi klinikine patirtimi bei paskelbtų tyrimų duomenų metaanalizėmis, suskirstė ligonius į rizikos grupes ir parengė NLS profilaktikos ir gydymo rekomendacijas [7, 10], kurias pateikiame šiame straipsnyje.

NLS RIZIKOS VeIKSNIAI IR KLASIFIKACIJAPirmieji suklasifikuoti NL sindromą pabandė Hande‘as

ir Garrow [9] V. Jie suskirstė ligonius pagal NLS išsivys-tymo stadiją ir intensyvumą. Ligoniai, kuriems buvo ran-dami tik laboratorinių rodiklių pokyčiai – hiperkalemija, hiperurikemija, hiperfosfatemija, hipokalcemija – buvo priskirti vadinamajai laboratorinei NLS (LNLS) grupei. Li-goniai, kurių NLS progresavo toliau ir, išsekus organizmo kompensaciniams mechanizmams, pasireiškė klinikiniai or-ganų pažeidimo simptomai, buvo priskirti klinikinei NLS (KNLS) grupei.

M. S. Cairo ir M. Bishopas 2004 m. modifikavo šią klasifikaciją atsižvelgdami į kliniškai svarbius prognostinius kriterijus [11]. Pagal jų apibrėžimą laboratorinių rodiklių pokyčiai, atsirandantys dėl metabolizmo sutrikimų, kuriuos

galima klasifikuoti kaip LNLS, gali išsivystyti per laikotar-pį nuo 3 d. prieš pradedant gydymą iki 7 d. nuo gydymo pradžios. Kad būtų klasifikuojama kaip LNLS, šlapimo rūgšties, kalio ir fosforo koncentracija kraujo serume turi viršyti viršutines amžiaus normos ribas (VNR) arba per mi-nėtą laikotarpį padidėti 25 proc., palyginti su pradinėmis reikšmėmis. Analogiškai vertinamas kalcio koncentracijos kraujo plazmoje sumažėjimas. Be to, turi būti fiksuojami dviejų ar daugiau rodiklių pokyčiai.

KNLS diagnozuojamas, kai greta LNLS papildomai išsivysto viena ar daugiau svarbiausių klinikinių kompli-kacijų – inkstų funkcijos nepakankamumas, širdies ritmo sutrikimai, traukuliai ar ištinka staigi mirtis. Kreatinino koncentracijos padidėjimas virš amžiaus normos ribos, arba 25 proc., palyginti su pradinėmis reikšmėmis, nors ir yra laboratorinis rodiklis, atspindi inkstų funkcijos sutrikimą, todėl priskiriamas klinikiniams NLS kriterijams. Apskritai ligoniai NLS atžvilgiu skirstomi į tris grupes – be NLS po-žymių, su LNLS ir su KNLS.

Be to, M. S. Cairo ir M. Bishopas pasiūlė KNLS kla-sifikavimo pagal klinikinių simptomų sunkumo laipsnius sistemą, kurioje pagrindinis dėmesys kreipiamas į tai, kad būtų atspindėtas NLS intensyvumas ir klasifikaciją būtų patogu naudoti klinikinėje praktikoje (1 lentelė). Sunkumo laipsnis nustatomas pagal stipriausiai išreikštus klinikinius simptomus.

Tarptautinė ekspertų grupė 2008 m., remdamasi klinikinėje praktikoje naudojamų standartų patirtimi ir per pastaruosius 43 metus (1966–2009 m.) publikuotų duomenų metaanalize, detaliai suklasifikavo vaikų ir suaugusiųjų navikus pagal NLS išsivystymo riziką [7]. Šiuo atžvilgiu ligos buvo suskirstytos į didelės (DR), vidutinės (VR), mažos (MR) ir nulinės rizikos grupes su atitinkamai >5 proc., 1–5 proc., <1 proc. ir beveik 0 proc. NLS išsivystymo rizika. Beveik visi vaikų amžiui būdingi navikai

1 lentelė. Klinikinio naviko lizės sindromo sunkumo laipsniai (pagal M. S. Cairo ir M. Bishopą, Br. J. Haematol., 2004)

Sunkumo laipsniai0 laipsnis I laipsnis II laipsnis III laipsnis IV laipsnis V laipsnis

LNLS - + + + + +Kreatininas ≤1,5xVNR 1,5xVNR >1,5-3,0xVNR >3,0-6,0xVNR >6,0xVNR MirtisAritmija Nėra Papildomo

gydymo ne-reikia

Reikia papildomo gydymo ne skubos tvarka

Iš dalies kontroliuo-jama medikamentais arba kontroliuojama prietaisais (pvz., defibri-liatoriumi)

Pavojinga gyvybei (susijusi su staziniu ŠN, hipotenzija, sinkope, šoku)

Mirtis

Traukuliai Nėra – Vienas trumpas ge-neralizuotų traukulių epizodas; traukuliai, gerai kontroliuojami prieštraukuliniais pre-paratais arba nedažni židininiai motoriniai traukuliai

Su sąmonės sutriki-mu; blogai pašalinami prieštraukuliniais pre-paratais; generalizuoti traukuliai medikamen-tų fone

Bet kokio pobūdžio užsitęsę traukuliai

Mirtis

LNLS – laboratorinis naviko lizės sindromas; VNR – viršutinė normos riba; ŠN – širdies nepakankamumas



priskiriami DR arba VR grupėms. Ūminės limfoblastinės (ŪLL) ir ūminės mieloblastinės (ŪML) leukemijos su hiperleukocitoze (>100,0x109/L leukocitų periferiniame kraujyje), visos Burkitto tipo ir pažengusių stadijų kitų tipų limfomos, taip pat ŪLL su <100,0x109/L leukocitų, bet su dideliu proliferaciniu aktyvumu (t. y. LDH daugiau nei du kartus viršijant normą), priskirti didelės NLS išsivystymo rizikos grupei. VR grupei priskiriama ŪLL su <100,0x109/L leukocitų ir LDH <2xVNR bei ŪML su 25,0–100,0x109/L leukocitų, nepriklausomai nuo LDH. MR grupei priskiriami tik ligoniai su ŪML ir <25,0x109/L leukocitų. Beveik visi solidiniai navikai priskirti MR grupei, tačiau didelės navikinės masės ir labai jautrūs chemoterapijai vaikų amžiaus navikai (neuroblastoma, germinatyvinių ląstelių navikai) priskiriami VR grupei. Be to, rizikos grupę gali pakoreguoti inkstų funkcijos būklė. Kai kurie inkstų funkcijos rodikliai, nustatomi diagnozuojant ligą – hiperurikemija, mažesnis šlapimo pH, oligurija, anurija gali predisponuoti NLS išsivystymą [11–13]. Inkstų infiltracija navikinėmis masėmis, nors pasitaiko retai, irgi yra svarbus rizikos veiksnys [14, 15] V. Todėl ligoniai, kurių navikai pagal klasifikaciją priklausytų mažesnės rizikos grupei, bet diagnozuojant ligą jau turi inkstų funkcijos nepakankamumo požymių ar jų inkstai infiltruoti navikinėmis masėmis, irgi priskiriami DR grupei.

PATOFIZIOLOGIJA Irstant navikinėms ląstelėms į tarpląstelinį skystį išsi-

skiria baltymai, nukleino rūgštys ir jų apykaitos produktai. Suirus ląstelių branduoliams išsiskiria deoksiribonukleino rūgštis (DNR), skylanti į nukleotidus ir aminorūgštis. Nu-kleorūgščių azoto turinčios bazės toliau metabolizuojamos į hipoksantiną, o vėliau, dalyvaujant fermentui ksantinok-sidazei, skaidomos iki ksantino ir šlapimo rūgšties [16] (1 pav.). Šlapimo rūgštis žmogaus organizme toliau nebeskai-doma ir yra galutinis nukleotidų apykaitos produktas. Ji ša-linama per inkstus. Normaliomis sąlygomis suaugęs žmogus per inkstus išskiria apie 500 mg šlapimo rūgšties per parą. Susidarius didelei šlapimo rūgšties koncentracijai kraujy-je, t. y. išsivysčius hiperurikemijai, labai padidėja jos kon-centracija inkstų surenkamuosiuose kanalėliuose. Šlapimo rūgštis blogai tirpsta vandenyje, o rūgščioje šlapimo terpėje jos tirpumas dar labiau pablogėja, susidaro šlapimo rūgšties kristalai, kurie iškrinta nuosėdomis ir užkemša inkstų ka-nalėlius, taip sukeldami inkstų funkcijos nepakankamumą. Hiperurikemija didina inkstų pažeidimą ir per nuo kristalų nepriklausomą mechanizmą. Ji sukelia vazokonstrikciją, su-trikdo inkstų arteriolių autoreguliaciją, dėl to didėja spau-dimas inkstų glomeruluose, blogėja inkstų perfuzija ir dar labiau trikdoma inkstų funkcija [17].

Susidarę kalcio fosfatų kristalai irgi pažeidžia inkstų su-

Purinų katabolizmas

Hipoksantinas

Ksantinas

Ksantinoksidazė

Šlapimo rūgštis (mažai tirpi)

Alantoinas (labai tirpus)

Alopurinolis

Alopurinolis

Uratoksidazė/ Rasburikazė

Ksantino kristalai

Šlapimo r. kristalai

1 pav. Purinų katabolizmo keliai (pagal Coiffer ir kt., J. Clin Oncol., 2008)



renkamuosius kanalėlius. Navikinėse ląstelėse fosforo gali būti iki keturių kartų daugiau negu normaliuose limfoci-tuose. Greitai suirus dideliam kiekiui piktybinių ląstelių vystosi hiperfosfatemija [18]. Ji gali sukelti pykinimą, vė-mimą, viduriavimą, sąmonės sutrikimus ar traukulius. Iš pradžių inkstai bando kompensuoti šią būklę išskirdami daugiau šlapimo ir mažindami fosforo reabsorbciją kana-lėliuose, tačiau išsekus kompensaciniams inkstų mechaniz-mams kraujo serume kaupiasi didelis kiekis fosfatų, prie ku-rių jungiasi kalcio jonai, susidarant kalcio fosfatams. Taip vystosi antrinė hipokalcemija [1, 19], o kalcio fosfatai nu-sėda inkstų kanalėliuose, taip sukeldami arba sustiprinda-mi jau išsivysčiusį inkstų funkcijos nepakankamumą. Dėl hipokalcemijos savo ruožtu iškyla širdies veiklos aritmijos, hipotenzijos, traukulių pavojus [20].

Hiperkalemija vystosi dėl masyvaus ląstelių irimo, o vėliau kalio koncentracija kraujo serume dar didėja dėl blogėjančios inkstų funkcijos. Retais atvejais hiperkalemija gali būti jatrogeninės kilmės, jei gydymo pradžioje lašinami tirpalai, kuriuose yra kalio druskų. Staigus kalio koncentra-cijos padidėjimas gali sukelti aritmiją ir staigią mirtį [2].

NL sindromui išsivystyti turi reikšmės naviko masė, navikinių ląstelių jautrumas chemoterapijai, ligonio organų funkcinė būklė ir taikytas simptominis gydymas. Hiperleu-kocitozė ir kaulų čiulpų infiltracija leukeminėmis ląstelėmis ŪLL atveju, didelė solidinio naviko masė, taip pat masy-vi organų, ypač inkstų, infiltracija navikinėmis ląstelėmis didina klinikinio NL sindromo išsivystymo riziką. Ūminės leukemijos visada priskiriamos didelės masės navikams. Su-augusio žmogaus kaulų čiulpai sveria apie 1,5 kg. Jeigu jie beveik 100 proc. infiltruoti leukeminėmis ląstelėmis, leu-keminių ląstelių masė bus panaši. Masyvesnis naviko iri-mas labiau tikėtinas, jei ląstelės pasižymi didesniu prolife-raciniu aktyvumu, kurio rodiklis yra laktatdehidrogenazės (LDH) koncentracija, taip pat jei navikinės ląstelės labai jautrios chemoterapijai. Tokie yra dauguma vaikų navikų, ypač ūminės leukemijos, ne Hodžkino ar limfoblastinės limfomos (NHL). Dehidratuoti, turintys mažesnį arterinį kraujospūdį ar sergantys lėtinėmis inkstų ligomis ligoniai blogiau išskiria toksinius metabolitus. Todėl labai svarbu iš anksto nustatyti didesnės rizikos ligonius ir nedelsiant pra-dėti taikyti profilaktinę terapiją bei adekvatų simptominį gydymą.

NLS PROFILAKTIKA IR GYDYMAS Ligoniams, kuriems yra vidutinė arba didelė NLS išsi-

vystymo rizika, turi būti taikoma didelės apimties infuzinė terapija (skysčius gali reikti riboti tik tais atvejais, kai išsi-vysto oligo- ar anurija, yra širdies nepakankamumo požy-mių), ribojami nefrotoksiniai preparatai, į infuzinius tirpa-lus nededama kalio, kalcio ir fosforo druskų.

NLS profilaktikos rekomendacijos buvo pateiktos Coif-

fier ir kt. [10]. Ligoniams, kuriems klinikinio NLS tikimy-bė artima 0, rekomenduojama tik intensyvi stebėsena. Ki-tiems būtina skirti didelės apimties lašinę skysčių infuziją (maždaug 3 L/m2/24 val. arba 200 ml/kg/24 val., jei vaiko kūno svoris <10,0 kg) be kalio ir fosforo druskų, ir alopuri-nolį. Būtina atidžiai vertinti gaunamų ir išskiriamų skysčių balanso pokyčius. Didelės NL sindromo išsivystymo rizikos ligoniams rekomenduojama kas 4–6 val. tirti kalio, fosforo, kalcio, šlapimo rūgšties koncentraciją kraujyje. Vidutinės rizikos ligoniams užtenka šiuos tyrimus atlikti kas 12 val. Esant pakankamai diurezei, t. y. >100,0 ml/m2/val. (arba 3 ml/kg/val., jei svoris <10,0 kg), diuretikai nerekomen-duojami. Diuretikai kontraindikuotini esant hipovolemijai ir uratų ar fosfatų kristalų sukeltai obstrukcinei uropatijai. Net ir esant hipokalcemijai, kalcio druskos nerekomenduo-jamos, kol nėra klinikinių požymių, kadangi hiperfosfate-mijos sąlygomis susidarius kalcio fosfatams kyla inkstų ko-lektorinės sistemos užsikimšimo kalcio fosfatų precipitatais rizika.

Šlapimo šarminimas, anksčiau buvęs NLS profilak-tikos auksiniu standartu, neberekomenduojamas [10]. Conger ir kt. [21], atlikdami tyrimus su pelytėmis, nustatė, kad veiksmingiausia profilaktinė priemonė, apsauganti nuo uratų sukelto inkstų kanalėlių užsikimšimo, yra šlapimo tė-kmės per inkstus didinimas. Šarminėje terpėje daugėja šla-pimo rūgšties, bet tuo pačiu metu labai mažėja kalcio fos-fatų tirpumas ir didėja jų precipitatų susidarymo bei inkstų pažeidimo pavojus.

Ksantino analogas alopurinolis, organizme virtęs oksi-purinoliu, slopina fermentą ksantinoksidazę ir šlapimo rūgš-ties susidarymą iš ksantino ir hipoksantino (1 pav.) [10] taip apsaugant inkstų kanalėlius nuo užsikimšimo šlapimo rūgš-ties kristalais. Alopurinolio skiriama 100 mg/m2 kas 8 val. (arba 10 mg/kg/24 val. padalinus dozę į tris dalis). Tačiau reikia atkreipti dėmesį, kad alopurinolis nemažina jau iki jo paskyrimo susidariusios šlapimo rūgšties koncentracijos. Be to, skiriant alopurinolį, didėja ksantino ir hipoksantino koncentracija kraujyje. Šie junginiai irgi gali sudaryti krista-lus ir sukelti ksantininę uropatiją. Didelės rizikos ligoniams (ir vidutinės rizikos, jeigu išsivysto hiperurikemija), esant galimybei, vietoj alopurinolio galima skirti uratoksidazę, dar vadinamą urikaze (sukurtas rekombinantinis fermen-to uratoksidazės preparatas rasburikazė). Žmogaus, kaip ir kitų primatų, organizme šis fermentas nesintetinamas. Su-leista egzogeninė uratoksidazė oksiduoja šlapimo rūgštį iki alantoino (1 pav.), kuris yra labai tirpus vandenyje, todėl skirdamasis per inkstus nesukelia inkstų kanalėlių užsikim-šimo pavojaus. Rekombinantinės uratoksidazės privalumai yra gretai pasireiškiantis poveikis ir geras jos toleravimas. Retrospektyvių ir prospektyvių daugiacentrių tyrimų metu nustatyta, kad naudojant rasburikazę šlapimo rūgšties koncentracija kraujyje mažėjo greičiau ir greičiau atsikūrė



inkstų funkcija, kas buvo įvertinta matuojant kreatinino koncentraciją [22, 23]. Be to, skiriant rasburikazę, nereikia šarminti šlapimo. Tarptautinės ekspertų grupės rekomen-duojama didelės rizikos grupės ligoniams arba ligoniams, kuriems jau išsivystęs klinikinis NLS, skirti 0,15–0,2 mg/kg rasburikazės dozę vieną kartą per dieną vėliau monito-ruojant šlapimo rūgšties koncentraciją ir skiriant preparatą pakartotinai esant reikalui. Skiriant rasburikazę reikia ne-pamiršti, kad ji kontraindikuotina ligoniams, sergantiems gliukozės-6-fosfatdehidrogenazės stokos anemija, nes ras-burikazė jiems gali sukelti methemoglobinemiją ir stiprią hemolizę [24].

Nepaisant net ir paties kokybiškiausio simptominio gy-dymo, kai kuriais atvejais inkstų pažeidimas stiprėja ir NLS gydyti prireikia inkstų dializės arba hemofiltracijos [25]. Indikacijos pakaitinei inkstų terapijai gali būti hiperfosfa-temija, hiperkalemija, hiperurikemija, hipokalcemija, skys-čių perteklius, nekontroliuojama hipertenzija, labai ryški acidozė ir/arba labai didelė uremija su CNS toksiškumu. Šlapimo rūgšties koncentracijai mažinti hemodializė yra efektyvesnė už peritoninę dializę.

IŠVADOSNLS yra viena svarbiausių sunkių ūminių būklių on-

kologijoje. Šio sindromo išsivystymo pavojus tuo didesnis, kuo didesnė naviko masė, intensyvesnė naviko ląstelių pro-liferacija bei kuo intensyvesnis taikomas gydymas. Visomis šiomis savybėmis pasižymi dauguma vaikų amžiaus navikų, ypač ūminės leukemijos ir ne Hodžkino tipo limfomos. Nauji preparatai, kaip rasburikazė, suteikia galimybių išvengti dažniausios ir vienos pavojingiausių NLS kom-plikacijų – inkstų funkcijos nepakankamumo, arba jam išsivysčius greičiau normalizuoti inkstų funkciją. Tačiau svarbiausia ir veiksmingiausia taktika yra NLS profilaktika, kurią galima efektyviai taikyti tik kuo anksčiau ir tiksliau nustatant didelės rizikos ligonius. Ne mažiau svarbus yra glaudus bendradarbiavimas tarp vaikų onkohematologų, nefrologų ir intensyvios terapijos specialistų, kad išsivysčius klinikiniams NLS simptomams nedelsiant būtų pradėtas reikiamas gydymas. Mirštamumas nuo NLS sukeltų kom-plikacijų yra viena pagrindinių mirčių priežasčių gydymo pradžioje vaikams, sergantiems ūmine limfoblastine leuke-mija ir ne Hodžkino limfoma Lietuvoje [26]. Šiomis ligo-mis sergančių vaikų bendras išgyvenamumas išsivysčiusiose šalyse siekia 90 proc. [27]. Savalaikis NLS profilaktikos ir tinkamas gydymo taikymas gali dar labiau padidinti pasvei-kusiųjų nuo šių ligų skaičių.

LITERATŪRA 1. Zusman J, Brown DM, Nesbit ME. Hyperphosphatemia, hy-

perphosphaturia and hypocalcemia in acute lymphoblastic leu-kemia. N Engl J Med 1973; 289(25): 1335–1340.

2. Cohen LF, Balow JE, Magrath IT, Poplack DG, Ziegler JL. Acu-te tumor lysis syndrome. A review of 37 patients with Burkitt’s lymphoma. Am J Med 1980; 68(4): 486–491.

3. Hande KR, Hixson CV, Chabner BA. Postchemotherapy purine excretion in lymphoma patients receiving allopurinol. Cancer Res 1981; 41(6): 2273–2279.

4. Gertz MA. Managing tumor lysis syndrome in 2010. Leuk Lymphoma 2010; 51(2): 179–180.

5. Abu-Alfa AK, Younes A. Tumor lysis syndrome and acute ki-dney injury: evaluation, prevention, and management. Am J Kidney Dis 2010; 55(5 Suppl 3): S1–13.

6. Rampello E, Fricia T, Malaguarnera M. The management of tumor lysis syndrome. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3(8): 438–447.

7. Cairo MS, Coiffier B, Reiter A, Younes A. Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syn-drome (TLS) in adults and children with malignant diseases: an expert TLS panel consensus. Br J Haematol 2010; 149(4): 578–586.

8. Wossmann W, Schrappe M, Meyer U, Zimmermann M, Reiter A. Incidence of tumor lysis syndrome in children with advanced stage Burkitt’s lymphoma/leukemia before and after introduc-tion of prophylactic use of urate oxidase. Ann Hematol 2003; 82(3): 160–165.

9. Hande KR, Garrow GC. Acute tumor lysis syndrome in pa-tients with high-grade non-Hodgkin’s lymphoma. Am J Med 1993; 94(2): 133–139.

10. Coiffier B, Altman A, Pui CH, Younes A, Cairo MS. Guideli-nes for the management of pediatric and adult tumor lysis syn-drome: an evidence-based review. J Clin Oncol 2008; 26(16): 2767–2778.

11. Cairo MS, Bishop M. Tumour lysis syndrome: new therapeu-tic strategies and classification. Br J Haematol 2004; 127(1): 3–11.

12. Annemans L, Moeremans K, Lamotte M, Garcia CJ, van den BH, Myint H et al. Incidence, medical resource utilisation and costs of hyperuricemia and tumour lysis syndrome in patients with acute leukaemia and non-Hodgkin’s lymphoma in four Eu-ropean countries. Leuk Lymphoma 2003; 44(1): 77–83.

13. Bosly A, Sonet A, Pinkerton CR, McCowage G, Bron D, Sanz MA et al. Rasburicase (recombinant urate oxidase) for the ma-nagement of hyperuricemia in patients with cancer: report of an international compassionate use study. Cancer 2003; 98(5): 1048–1054.

14. Stapleton FB, Strother DR, Roy S, III, Wyatt RJ, McKay CP, Murphy SB. Acute renal failure at onset of therapy for advanced stage Burkitt lymphoma and B cell acute lymphoblastic lymp-homa. Pediatrics 1988; 82(6): 863–869.

15. Locatelli F, Rossi F. Incidence and pathogenesis of tumor lysis syndrome. Contrib Nephrol 2005; 147: 61–68.

16. Van den BG. Purine and pyrimidine metabolism between mil-lennia: what has been accomplished, what has to be done? Adv Exp Med Biol 2000; 486: 1–4.

17. Sanchez-Lozada LG, Tapia E, Santamaria J, Avila-Casado C, Soto V, Nepomuceno T et al. Mild hyperuricemia induces vaso-constriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats. Kidney Int 2005; 67(1): 237–247.

18. Vachvanichsanong P, Maipang M, Dissaneewate P, Wongchan-chailert M, Laosombat V. Severe hyperphosphatemia following acute tumor lysis syndrome. Med Pediatr Oncol 1995; 24(1): 63–66.

19. O’Regan S, Carson S, Chesney RW, Drummond KN. Electro-lyte and acid-base disturbances in the management of leukemia. Blood 1977; 49(3): 345–353.

20. Cheson BD, Frame JN, Vena D, Quashu N, Sorensen JM. Tu-mor lysis syndrome: an uncommon complication of fludarabine therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1998; 16(7): 2313–2320.

21. Conger JD, Falk SA. Intrarenal dynamics in the pathogenesis



and prevention of acute urate nephropathy. J Clin Invest 1977; 59(5): 786–793.

22. Pui CH, Mahmoud HH, Wiley JM, Woods GM, Leverger G, Camitta B et al. Recombinant urate oxidase for the prophyla-xis or treatment of hyperuricemia in patients With leukemia or lymphoma. J Clin Oncol 2001; 19(3): 697–704.

23. Goldman SC, Holcenberg JS, Finklestein JZ, Hutchinson R, Kreissman S, Johnson FL et al. A randomized comparison be-tween rasburicase and allopurinol in children with lymphoma or leukemia at high risk for tumor lysis. Blood 2001; 97(10): 2998–3003.

24. Ng JS, Edwards EM, Egelund TA. Methemoglobinemia indu-ced by rasburicase in a pediatric patient: A case report and lite-rature review. J Oncol Pharm Pract 2011.

25. Jeha S, Kantarjian H, Irwin D, Shen V, Shenoy S, Blaney S et al. Efficacy and safety of rasburicase, a recombinant urate oxidase

(Elitek), in the management of malignancy-associated hyperuri-cemia in pediatric and adult patients: final results of a multicen-ter compassionate use trial. Leukemia 2005; 19(1): 34–38.

26. Ragelienė L, Vaitkevičienė G. Vaikų ne Hodžkino limfoma. Il-galaikė 1990–2008 metų laikotarpio Vilniaus universiteto vai-kų ligoninės Onkohematologijos skyriaus patirtis. Visuomenės sveikata 2011; 54(3): 43–49.

27. Pui CH, Gajjar AJ, Kane JR, Qaddoumi IA, Pappo AS. Chal-lenging issues in pediatric oncology. Nat Rev Clin Oncol 2011; 8(9): 540–549.

Gautas 2011 m. gruodžio 18 d., aprobuotas 2012 m. sausio 5 d.Submitted Decenber 18, 2011, accepted January 5, 2012

Documents

naviko lizės sindromas ir inkstų funkcijos nepakankamumas