1

Nazofarinks kanseri: Standartlar, yenilikler

‘‘Sistemik tedavi’’ Dr. İrfan ÇİÇİN

UKK 21.04.2013

Trakya Ün. Tıp Fak. Tıbbi Onkoloji DB

Nasofarenks kanserleri

Histolojik sınıflama;

• Tip I keratinize squamoz tip

• Tip II non keratinize squamoz tip

• Tip III indiffreransiye

ABD Çin

Tip I 25% 2%

Tip II 12% 3%

Tip III 63% 95%

Nonkeratinize karsinom

Diffreansiye tip

İndiffransiye tip

EBV ile güçlü ilişki

İndifferansiye grup daha kemoradyosensitif

Lokal kontrol daha fazla uzak metastaz daha sık

Figure 2. Treatment results by Ho’s overall stage [13].

Chan A T C et al. Ann Oncol 2002;13:1007-1015

NF kanserleri farklı etyolojik nedenleriyle, anatomik

lokalizasyonunun özellikleri ve tedavi seçenekleri ile

diğer baş-boyun tümörlerinden ayrışmaktadır

Radyoterapi NF kanserlerin tedavisinde temeldir

Intergroup 0099 çalışması

Rt ile eş zamanlı 3x Sisplatin 100mg/m2, q21

Adjuvan 3x Sisplatin 80mg/m2 + 5-FU 1000mg/m2, 1-4 gün, q28

radyoterapi

Evre III-IV NF

kanserli hastalar

NET’ler (N=147/193)

Tip 1 %24

Tip 2 %35

Tip 3 %41

1:1

Primer sonlanım • PFS ve OS

Hasta alımı 1989–1995

RANDOMI ZE

3 yıllık PFS: 69% vs 24%; OS: 78% vs 47%

Intergroup 0099 çalışması

Sonuçlara katkısı olan;

• Eş zamanlı kemoterapi mi?

• Düşük oranda adjuvan kemoterapinin katkısı var mı?

Eleştiriler:

Rt kolunda kötü sonuçlar

Az sayıda hastanın adjuvan kt alması

Karışık hasta grubu (25% WHO type 1)

Erken kapanması

NF kanserlerinde kemoterapinin zamanlaması bitmeyen tartışma

Eş zamanlı KRT vs RT randomize faz III çalışmalar

Çalışma-yazar Hasta sayısı

Evre(AJCC) RT KRT Adjuvan KT

Al-Sarraf et al (USA) 147 III–IV(1992)

70 CDDP 100 mg/m2 3 cycles

CDDP 80 mg/m2 +5-FU 1000 mg/m2 3 cycles

Chan et al (Hong Kong)

350 Ho’s N2/3 or node ≥4 cm

66

10–20 Gy boost

CDDP 40 mg/m2 weekly NA

Lin et al(Taiwan) 284 III–IV(1992) 70–74 CDDP 20 mg/m2/d

4d +5-FU 400 mg/m2/d

4d2 cycles NA

Kwong et al (Hong Kong)

219 T3 or N2/3 or node ≥4 cm

66–68

10 Gy boost

UFT 600 mg daily CDDP/5FU + VBM3 cycles

Zhang et al(Guangzhou)

115 III–IV(1997)

70–74

OXAL70 mg/m2/wk

NA

Wee et al(Singapore)

221 III–IV(1997) 70

CDDP25 mg/m2/d

4d3 cycles

CDDP20 mg/m2/d

4d + 5FU1000 mg/m2/d

4d

Lee et al(Hong Kong)

348 III–IV(1997)Any T, N2-3

66

10 Gy boost CDDP100 mg/m2 3 cycles CDDP 80 mg/m2 +5-FU 1000 mg/m2 3 cycles

Lee et al(Hong Kong)

189 III–IV(1997)T3-4, N0-1

≥ 66 Gy in 5 or 6 fractions/week

CDDP 100 mg/m2 3 cycles CDDP 80 mg/m2 +5-FU 1000 mg/m2 3 cycles

Chen et al (Guangzhou)

316 III–IV(1997) 70 CDDP 40 mg/m2 weekly CDDP 80 mg/m2 +5-FU 800 mg/m2 3 cycles

Eşzamanlı KRT vs RT randomize faz III çalışma sonuçları

Çalışma Median takip (ay)

Takip (yıl) Tedavi kolu OS % PFS % DMFS

Al-Sarraf et al (USA) 60 5 RT Chemo-RT

37 67 p=0.001

29 28 P<0.001

Chan et al (Hong Kong) 66 5 RT Chemo-RT

80 90 p=0.049

52 60 p=0.16

Lin et al (Taiwan

65 5 RT Chemo-RT

54 72 p=0.002

53 72 p=0.001

70 79 P = 0.058

Kwong et al(Hong Kong) 37

3 RT Chemo-RT

77 87 P = 0.06

58 69 P = 0.14

71 85 P = 0.026

Zhang et al (Guangzhou)

24 2 RT Chemo-RT

77 100 P = 0.01

83 96 P = 0.02

80 92 P = 0.02

Wee et al (Singapore)

38 2 RT Chemo-RT

49 67 P = 0.008

46 59 P = 0.032

Lee et al (Hong Kong)

25 3 RT Chemo-RT

78 78 P = 0.97

62 72 P = 0.027

73 76 P = 0.47

Chen et al (Guangzhou)

29 2 RT Chemo-RT

80 90 P = 0.003

73 85 P = 0.001

79 87 P = 0.024

Lee et al(Hong Kong)

35 3 RT Chemo-RT A-RT Chemo-A-RT

83 87 73 88 P = 0.65

68 73 63 88 P = 0.061

81 89 77 97 P = 0.029

İnduksiyon KT ve RT vs RT randomize faz III çalışmalar

Çalışmalar Median takip(ay

Takip süresi

Tedavi kolu N Tedavi rejimi

OS%

PFS%

Chan et al(HongKong)

28,5 2 RT Induction-RT-adjuvant chemo

40 72

66 Gy ± 7.5 Gy boost

CDDP 100mg/2+

5FU 1000mg/m2

2 cycles induction

4 cycles adjuvant

80 80 NS

72 68 NS

International Nasopharynx Cancer Study Group VUMCA I

49 5 RT Indüksiyon_RT

168 171

70 Gy BEC 3 cycles

46 30 NS

40 30 p<0.01

Chua et al (AOCOA)

30 3 RT Indüksiyon_RT

152 134

66-74 GY CDDP 60mg/m2 + Epi 110 mg/m2 2–3 cycles

71 78 NS

42 48 NS

Hareyama et al (Japan)

49 5 RT Indüksiyon_RT

40 40

60-68 GY CDDP 80 mg/m2 +5-FU 800 mg/m2 2 cycles

60 NS

55 NS

Ma et al (Guangzhou)

62 5 RT Indüksiyon_RT

225

224

68–72 Gy ± 10–14 Gy boost w/EBRT or 20–24 Gy boost w/HDR

CDDP, 5-FU, Bleo2–3 cycles

63 NS

59 p=0.05

8 çalışma, 1753 hasta,

OS: HR 0.82 (6% mutlak fark/5yıl)

EFS: HR 0.76 (10% fayda/5yıl)

Kemoterapi hem lokal (HR 0.76) hem

de uzak kontrole (HR 0.72) katkı

Nonmetastatik hastalıkta sisitemik tedavi metaanaliz

Baujat et al, Int. J. Radiation Oncology Biol.

Phys., 64;1:47–56, 2006

Genel sağkalım

Adjuvan kemoterapi etkisiz mi?

Concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapy

alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma:a phase 3 multicentre

randomised controlled trial

Sisplatin

40mg/m2/h

+ RT

Sisplatin

40mg/m2/h

+ RT

Evre II-IV (T3-4N0 hariç)

Nonkeratinize grup

Adjuvan 3x

Sisplatin+ 5-FU

251 hasta

257 hasta

205/251 (%82) hasta adjuvan tedavi almış

158/251 (%63) hasta 3 kürü tamamlamış

Adjuvan tedavi süresince 87/205 (%42) grade

3-4 toksisite

yanıt oranları benzer

1 ve 2 yıllık sağ kalım sonuçları benzer

Chen L et al, Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):163-71

Neoadjuvan tedavinin yeri?

Lokoregional kontrol Uzak metastaz kontrolu

Evre III-IV

Grade I 4 hasta

Grade II 5 hasta

Grade III 26 hasta

4 yıllık PFS %81 4 yıllık OS %90

3 yıllık PFS %75.6

3 yıllık OS %86.1

72 hasta

Sisplatin 75 mg/m2

3x Epirubisin 75 mg/m2

Paklitaksel 175 mg/m2

Radyoterapi

70 Gy IMRT

Haftalık Sispaltin 40 mg/m2

Günler 1, 22, 43

Induction chemotherapy followed by concomitant radiotherapy and weekly

cisplatin versus the same concomitant chemoradiotherapy in patients with

nasopharyngeal carcinoma: a randomized phase II study conducted by the

Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) with biomarker evaluation Hui et al. Annals of Oncology 23: 427–435, 2012

Lokal ileri

%93

nonkeratinize

69 hasta

Radyoterapi

70 Gy

Haftalık Sispaltin 40 mg/m2

3 yıllık PFS %64 her iki kolda

3 yıllık DFS %85

OS %95

Optimal eşzamanlı kemoterapi rejimi

Sisplatin 100mg/m2

Sisplatin 30-40mg/m2

Karboplatin

Oksaliplatin

İki rejim arasında karşılaştırmalı çalışma yok

Her iki rejimde etkili

Optimal eşzamalı tedavi rejimi; sisplatin vs karboplatin

Chemoradiation comparing cisplatin versus carboplatin

in locally advanced nasopharyngeal cancer: Randomised,

non-inferiority, open trial? Chitapanarux I et al; EJC 43:( 2007);1399–406

Karbo AUC

100 mg/m2/h

+RT

Sisplatin

100mg/m2

+ RT

Evre II-IV

Nonkeratinize grup

220 hasta

Adjuvan 3x

Karbo AUC5 + 5-FU

Adjuvan 3x

Sisplatin+ 5-FU

%73

%59 %42

%70

sis karbo

Optimal eşzamalı tedavi rejimi; Oksaliplatin

Phase III Study Comparing Standard

Radiotherapy With or Without Weekly

Oxaliplatin in Treatment of Locoregionally

Advanced Nasopharyngeal Carcinoma:

Preliminary Results Zhang L et al; J Clin Oncol 23:8461-8468.

Oksaliplatin 70 mg/m2/h

+RT

RT

Evre III-IV

Nonkeratinize grup

115 hasta

%100, 5-7 kür

2 yıllık;

OS: %100 vs %77 p=0.01

2 yıllık; RFS: %96 vs %83 p=0.02

Non-metastatik hastalıkta hedefe yönelik tedaviler

Setüksimab

Bevasizumab

Kaşılaştırmalı randomize çalışma yok

2 tane faz II çalışma mevcut

Nonmetasatik hastalıkta hedefe yönelik tedaviler 1.Bevasizumab

Hastaların 2/3’ünde VGEF yüksek (EBV ilişkili tiplerde)

• Daha yüksek oranda LN tutulumu

• Daha yüksek yineleme

• Daha düşük genel sağkalım

Nancy Y Lee, Lancet Oncol 2012; 13: 172–80

Bevasizumab

15 mg/kg

Sisplatin 80 mg/m2

5-FU1000 mg/m2 1-4/gün

Bevasizumab 15 mg/kg

Radyoterapi

74 Gy IMRT

Günler 1, 22, 43 Günler 64, 85, 106

3 x adjuvan kemoterapi

Addition of bevacizumab to standard chemoradiation for

locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a

phase 2 multi-institutional trial: RTOG 0615

Sispaltin

100 mg/m2

46 hasta

Evre IIB-IVB

Primer sonlanım toksisite

Bevasizumabın kemoradyoterapiye eklenmesinin etkinliği

9 (%20) hastada grade 1-2 hemoraji

9 (%20) hastada grade 4 hematolojik toksisite

1 hastada febril nötropeni

1 hastada grade 4 tromboz

Sisplatin %100

Bevasizumab%97

Adjuvan %70-75

LRFF %83.7

OS %90.9 PFS %74.7

DMFF%90.8

EGFR NF kanserlerin %80-85 ekprese edilir

RT ile tedavi edilen hastalarla kötü sağkalımla ilişkili

İnvitro sisplatinin etkinliği artırmakta

Metastatik hastalıkta karboplatinle etkilik mevcut

Nonmetasatik hastalıkta hedefe yönelik tedaviler 2.Setüksimab

B. B. Y. Ma, Annals of Oncology 23: 1287–1292, 2012

setüksimab

400mg/m2

Radyoterapi

70 Gy IMRT

Haftalık periyotlarla 7 hafta

A phase II study of concurrent cetuximab–cisplatin

and intensity-modulated radiotherapy in

locoregionallyadvanced nasopharyngeal carcinoma

Sispaltin

30mg/m2

30 hasta

Evre III-IVB

Primer sonlanım toksisite

Sekonder sonlanım cetuximabım kemoradyoterapiye eklenmesinin etkinliği

setüksimab

250mg/m2

≥5 hafta

sisplatin %86

setüksimab %93

PFS %86.5

DMFS %92.8

LRFS %93

OS %90

Non-metastatik hastalıkta özet

Bevasizumab ve setüksimab tolere edilebilir gözükmektedir, etkinlik için

ek çalışmalara ihtiyaç var

Sisplatin haftalık yada 3 haftalık en sık kullanılan rejim olmasına rağmen

karboplatin ve oksaliplatin de etkili seçeneklerdir

Hem adjuvan hem de neoadjuvan tedavileri özellikle kemoradyoterapi ile

karşılaştıran çalışmalar standart tedavi seçimine ışık tutacaktır

Sisplatin

30mg/m2/h

+ RT

RT

Evre II (T1-2N1M0,

T2N0M0)

Nonkeratinize grup

Chen L et al, JNCI,2011;103:17–1770

Metastatik hastalık

Metastatik nasofarenks kanserlerinde sitotoksik tedavi

En iyi destek tedavi ile karşılaştırmalı randomize çalışma yok

Diğer bir ilaçla karşılaştırmalı randomize çalışma yok

Platinler

5-FU/kapesitabin

Antrasiklinler

İfosfamid

Bleomisin

Metotreksat

Taksanlar

İrinotekan

Vinorelbin

Gemsitabin

Dahil etme kriterleri

• Nonkeratinize histoloji

• Metastatik hastalık

• En az ölçülebilir bir lezyon

• ECOG PS <2

• Tam klinik veri

Dışlama kriterleri

• Beyin metastazı

• 6 aydan önce kemoterapi almış olması

• Yalnız kemik metastazı

• Metastazlara yönelik radyoterapi

Gemsitabin

5-FU

sisplatin

Paklitaksel

5-FU+paklitaksel

5-FU+bleomisin

PFS: 5-6.6 ay OS: 19.5-21.5 ay

Metastatik hastalıkta prognostik faktörler EBV DNA düzeyi

An et al.Cancer 2011;117:3750–7.

Tedavi öncesi yüksek değer kötü prognostik

faktör

Tedavi sonrası detektable düzey kötü prognostik

faktör

Erken undetektable düzeye inen grup en iyi grup

Metastatik hastalıkta prognostik faktörler EBV DNA düzeyinin yarılanma hızı

Metastatik hastalıkta prognostik

faktörler

EBV DNA düzeyi

Wang et al, Clin Cancer Res; 16(3); 1016–24.

Metastatik hastalıkta prognostik faktörler

Yalnız AC metastazı iyi prognostik faktör

Factors determining the survival of nasopharyngeal carcinoma with lung

metastasis alone: does combined modality treatment benefit?

Cao et al. BMC Cancer 2011, 11:370

I. Kayıtları prospektif tutulan AC

metastazlı hastalar

II. Metastaz/primer şüpheli hastalardan

biyopsi ile doğrulama

III. Ektrapulmoner hastalık çalışmaya

hariç

182 hasta

Platin + 5-FU

64 hasta

Platin + 5-FU Cer 37

RT 27

246

hasta

Hastalıksız dönem >1 yıl olan yalnız AC metastazlı hastalarda metastazlara yönelik lokal tedaviler düşünülebilir

DFI <1 yıl olan hastalarda

kombine tedavi kemoterapi ile

benzer iken

DFI >1 yıl olan hastalarda

kombine tedavi sağkalım

sonuçlarını artırır

DFI > 1 yıl DFI < 1 yıl

DFI > 3 yıl

İkinci basamak tedavi

En iyi destek tedavi ile karşılaştırmalı randomize çalışma yok

Diğer bir ilaçla karşılaştırmalı randomize çalışma yok

Kapesitabin

Antrasiklinler

İfosfamid

Bleomisin

Metotreksat

Taksanlar

İrinotekan

Vinorelbin

Gemsitabin

pemetreksat

Prospektif ikinci basamak tedaviler

Çaılşma ilaç N Basamak TTP/PFS (ay)

OS (ay)

Yanıt

Chua DT et. al. Capecitabin 1250mg/m2/d

17 Platin bazlı tdv sonrası progrese

metastatik veya rekurrens hastalık 5 14

PR:%31 CR:%6 SD:%43 PD:%20

Ciuleanu E.et.al.

Capecitabin 2500mg/m2/d

23 Platin bazlı tdv sonrası progrese

metastatik veyarekurrens hastalık 14

oluşmamış

PR:%39 CR:%9 SD:%39 PD:%13

Poon D.et.al. İrinotekan 100mg/m2 1,8,15d/q28

28 Platin bazlı tdv sonrası progrese

metastatik veyarekurrens hastalık 3,9 11,4

PR:%14 SD:%4 CR:non PD:%82

Ngeow J.et.al. Dosetaxel 30mg/m2 1.8.15d/q28

30 Platin bazlı tdv sonrası progrese

metastatik veyarekurrens hastalık 5,3 12,8

PR:%37 SD:%13.3

Zhang L.et.al Gemsitabin 1000mg/m2 1.8.15d/q28

25/N 27/T

Platin bazlı tdv sonrası progrese metastatik veya rekurrens hastalık

5.1 16 ORR %44 SD %28

Chan C et al Gemsitabine /vinorelbin

61 Platin bazlı tdv sonrası progrese

metastatik veya rekurrens hastalık 5.2 14.1

ORR %42 SD %40

%80

%18

%50

%72

%82

%87

Hedefe yönelikte tedaviler

Erlotinib

Gefitinib

Sunitinib

Pazopanib

Sorafenib

Setüksimab

En iyi destek tedavi ile karşılaştırmalı randomize çalışma yok

Diğer bir ilaçla karşılaştırmalı randomize çalışma yok

Hedefe yönelik tedaviler

Çalışma İlaç N Tedavi rejimi mTTP OS Yanıt Grade3/4 toksisite

You B et al Erlotinib 150mg/d 20 1. Basamak sis/gemsitabin sonrası idame

- - Yalnız 3 hasta stabil

Chua DTet al

Gefitinib 250mg/d

19 3. basamak 4 16 CR:non PR:non 5 hasta stabil

Lim WTet.al Pazopanib 800mg/d q21, 12w

33 2. basamak 4.4 10.8

CR:non PR:%6.2(2) SD:%48.5(16) PD:%33.3(11) %12 bilinmiyor

Hemoraji yok

Elser C.et al Sorafenib 800mg/gün

27 26

2. basamak 1.8 4.2 CR:non PR:%3.7(1) SD:%37(10)

Hemoraji yok

Xue et.al Sorafenib 800mg/gün +siplatin/5-FU

54 1. basamak 7.2 11.8

CR:1.9 PR:%75.9 SD:%13 PD:%9

%22 hemoraji 1 ölüm

Hui.E:P:et al Sunitinib 37.5mg/gün

13 2. basamak - - %64

Hemoraji

Hedefe yönelik tedaviler Hui EP et al, Annals of Oncology 22: 1280–1287, 2011

9/13 (%64) hastada hemorajik komplikasyon

Tüm kanamalar üst aerodigestif sistemden

Hemoptizi torakal radyoterapi ile ilişkili 2/3

Torakal radyoterapi almayan 1/12 hastada hemoptizi

Fatal 2 olaydalokal nüksün karotid invazyonu mevcut

Karotid invazyonu olmayan 2 lokal nükste kanama yok

Metastatik/rekürren hastalıkta Setüksimab

Yükleme

Cetuximab

400mg/m2

7 günlük periyotlarla

Karboplatin

AUC 5

İdame

Cetuximab

250mg/m2

21 günlük periyotlarla

OS; setüksimab başlama tarihinden itibaren hesaplanmış

TTP: 81 gün

OS: 241 gün

İmmunoterapi

Nonkeratinize NF kanserleri (EBV ile ilişkili)

• EBV nükleer antijen (EBNA)

• Latent membran protein1 (LMP1)

• Latent membran protein2 (LMP2)

Zayıf immunojenik

Adoptive immunoterapi

Aktive EBV spesifik sitotoksik T hücreler

Aktif immunoterapi

Ex-vivo dendirik hücre üretimi ve maturasyonu

Viral vektörlerle dendrik hücre uyarılması

İmmunoterapi

A phase II study evaluating the safety and efficacy of an

adenovirus-DLMP1-LMP2 transduced dendritic cell vaccine in

patients with advanced metastatic nasopharyngeal carcinoma Chia WK. Annals of Oncology 23: 997–1005, 2012

T-cell therapy for EBV-associated nasopharyngeal carcinoma:

preparative lymphodepleting chemotherapy does not improve

clinical results Secondino S. Annals of Oncology 23: 435–441, 2012

Metastatikhastalık özet

Metastatik hastalıkta bir çok veri nonrandomize çalışmalara dayanmaktadır

Hedefe yönelik tedavileri etkinliği faz II çalışmalarda dahi sınırlı gözükmektedir

AC’de sınırlı metastatik hastalıkta metastazlara yönelik tedavi?

EBV DNA düzeyi ve yarılanma hızı prognostik faktör olarak kullanılabilir

İmmunoterpi tölere edilebilir olmakla birlikte etkinlik için yeni araştırmalara ihtiyaç vardır

Devam eden çalışmalar

İndüksiyon + eşzamanlı KTRT vs eşzamanlı KTRT

Eşzamanlı KTRT vs eşzamanlı KTRT+adjuvan KT

Eşzamanlı neodaplatin/RT vs eşzamanlı sisplatin RT

Erken evrede eşzamanlı KTRT vs RT

Metastatik hastalıkta sisplatin+gemsitabin vs sisplatin+5-FU

Sabrınız için teşekkürler