NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY IN MUSCLE INVASIVE BLADDER

CANCER

Dr. Kasmulyadi

Syvänen et al. EMJ Urol. 2014;1:111-117.

Pembimbing:Dr. Dahril, Sp. U/ Dr. Jufriady Ismy, Sp.U

ABSTRAK Kemoterapi neoadjuvan (NAC) pada kanker buli invasif-otot diperkenalkan beberapa tahun lalu.

bukti yang mendukung penggunaannya dalam praktek klinis, hanya berasal dari sebagian kecil pasien yang menjalani kistektomi radikal yang menerima kemoterapi pra operasi

Selain itu, rekomendasi, dan metode untuk mendeteksi pasien yang akan mendapat manfaat paling besar dari NAC masih belum jelas

Asosiasi Urologi Eropa merekomendasikan penggunaan NAC berbasis cisplatin untuk T2-T4a, cN0 M0 untuk kanker kandung kemih jika pasien memiliki status kinerja ≥2 dan jika fungsi ginjal tidak terganggu

American Urological Association tidak memiliki pedoman rekomendasi tentang topik ini sama sekali

ABSTRAK Dalam ulasan ini kami menggambarkan literatur yang mendukung NAC bersama dengan

kistektomi radikal pada karsinoma urothelial kandung kemih invasif.

Pencarian bukti dibuat dengan mencari database Medline untuk artikel asli yang diterbitkan sebelum 1 Februari 2014, dengan istilah pencarian: "kemoterapi neoadjuvant", "kistektomi radikal", dan "kanker kandung kemih invasif"

Kata kunci: kemoterapi neoadjuvan, kanker kandung kemih invasif-otot

PENDAHULUAN

Prognosis

Gold Standar

MIBC

Ganas

Agresif

Penyebaran tinggi

NAC Perdebatan

Rejimen

Dosis

Waktu Pemberian

Kistektomi Radikal

Limpadenektomidiperluas

Metastasis nodal

Tingkat patologis lokal

Dari MVAC Menuju Rejimen Dengan Toleransi Baik

Grossman et al

rata-rata harapan hidup adalah

77 bulan pada pasien yang mendapatkan terapi

kombinasi

46 bulan pada pasien dengan operasi saja

efektifitas MVAC neoadjuvan

• Harapan hidup 5 tahun pada kelompok NAC adalah 57% dan pada kelompok kistektomi 43%.

• Meskipun demikan, hal tersebut tidak signifikan secara statistik (p=0,06)

Dari MVAC Menuju Rejimen Dengan Toleransi Baik

• Meskipun terapi MVAC sangat efektif, penggunaannya dalam praktik klinis terbatas karena toksisitasnya

• Morbiditas dan mortalitas dengan menggunakan rejimen ini dapat diterima, tapi belum secara substansial, dan rejimen ini harus diberikan setelah seleksi pasien yang tepat

Toksisitas

granulositopenia (56%)

gastrointestinal tingkat 3 (17%)

risiko kematian sebesar 6%

Rejimen MVAC

Dari MVAC Menuju Rejimen Dengan Toleransi Baik

Dash et al

tingkat respons lengkap yang sama dan angka harapan hidup bebas penyakit dengan keadaan terapi

MVAC

Penelitian retrospektif

beberapa laporan serial retrospektif lainnya telah mendukung

penggunaan rejimen ini sebagai suatu neo adjuvan

Rejimen gemsitabin dan sisplatin

• Belum ditemukan perbandingan dengan penelitian prospektif

• Penelitian-penelitian tersebut juga menunjukkan pengurangan waktu antara NAC dan kistektomi radikal bila dibandingkan dengan rejimen MVAC

Dari MVAC Menuju Rejimen Dengan Toleransi Baik

Organisasi Eropa untuk Penelitian Pengobatan Kanker

30.987 kombinasi GC yang dibandingkan dengan paklitaksel-GC

Tambahan paklitaksel memberikan tingkat respon yang lebih tinggi

terhadap kemoterapi dan keuntungan harapan hidup sebesar 3 tahun

Rejimen tersebut juga di toleransi dengan baik

Rejimen gemsitabin dan sisplatin

• sangat mendukung dalam pemberiannya sebagai suatu neo adjuvan.

• Pada pasien dengan usia tua tingginya prevalensi penyakit jantung dan disfungsi ginjal, bahkan pemberian rejimen GC dapat menjadi masalah.

Dari MVAC Menuju Rejimen Dengan Toleransi Baik

Percobaan Nordic kistektomi I

• 311 pasien dengan penyakit cT1G3- T4NxM0 secara acak menerima baik dua siklus cisplatin dan doxorubicin atau tidak ada kemoterapi sama sekali

• Semua pasien juga memiliki 20 Gy radioterapi neoadjuvant

• Setelah 5 tahun tindak lanjut tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan atau DSS menggunakan NAC

Percobaan Nordic kistektomi II

• tiga siklus cisplatin neoadjuvant dan methotrexate

• diuji terhadap kistektomi radikal saja• tidak ada perbedaan dalam 5 tahun

kelangsungan hidup secara keseluruhan bisa dilihat

analisis gabungan dari kedua studi mengungkapkan kelangsungan hidup secara keseluruhan lebih baik

setelah 5 tahun pada kelompok NAC (harapan hidup 5 tahun 56% berbanding 48%; p = 0,049 )

Dari MVAC Menuju Rejimen Dengan Toleransi Baik

Gambar 1 menggambarkan pasien peneliti dengan CT3, kanker kandung kemih stadium tinggi yang dirawat dengan tiga siklus NAC menggunakan kombinasi GC diikuti oleh cystoprostatectomy dan limfadenektomi. Tahap pT0N0M0 terdeteksi pasca operasi, dan selama 5 tahun follow-up pasien tetap bebas penyakit.

Dari MVAC Menuju Rejimen Dengan Toleransi Baik

Tabel 1: Kunci uji acak prospektif dari operasi radikal saja atau dengan kemoterapi neoadjuvant

Trial Patients (n) Regimen Used Survival Benefit SWOG/US Intergroup 317 MVAC x 3 Yes International Collaboration of Trialists

976 CMV x 3 Yes

Nordic Cystectomy Trial 1 325 CA No Nordic Cystectomy Trial 2 317 CM No

Siapa yang harus menerima NAC? Jika kemoterapi dapat diterapkan untuk pasien dengan Tahap ≥ pT3 atau pT2 dengan hanya invasi lymphovascular

(pasien berisiko tinggi), risiko overtreatment bagi mereka dengan penyakit non-invasif atau invasif-dangkal dapat dikurangi.

meskipun fakta bahwa efek dari NAC tampaknya lebih besar dalam tahap yang lebih tinggi dari penyakit, pasien dengan tumor T2 mendapatkan 2,5 tahun manfaat kelangsungan hidup dengan perawatan ini

NAC tampaknya tidak mempengaruhi kesempatan pasien menjalani kistektomi radikal dan pemberian obat yang sangat baik, dengan hanya 20% dari pasien yang menerima kurang dari jumlah yang dimaksudkan siklus pengobatan

Hal tersebut sangat bergantung pada perencanaa kemoterapi pasca operasi setelah operasi besar untuk pasien ini (biasanya dengan usia lanjut dan komorbiditas) karena masa pemulihan yang lama dan kemungkinan komplikasi perioperatif.

Hal ini sering menunda induksi kemoterapi adjuvan mengorbankan hasil yang optimal

Siapa yang harus menerima NAC?

Eldefrawy et al

total 363 pasien

88,6% dari pasien yang ditawarkan NAC memulai pengobatan

68,0% pasien dianggap kemoterapi adjuvan mampu memulai rejimen

yang direncanakan (p <0,001)

rejimen neoadjuvant dan kemoterapi adjuvan

• 83,5% dari kelompok NAC dan 35,5% dari kelompok adjuvant menyelesaikan jumlah direncanakan siklus, dan perbedaan itu lagi signifikan secara statistik (p <0,001

Siapa yang harus menerima NAC?

Untuk lebih mengidentifikasi pasien berisiko tinggi, sistem standar baru-baru ini dimasukkan ke dalam tempatnya.

Dalam sistem itu, pasien dianggap berisiko tinggi jika mereka memiliki hidronefrosis, penyakit cT3b-T4a, dan / atau bukti histologis invasi bening-vaskular di spesimen reseksi transurethral.

Jika fitur ini tidak hadir, DSS 5 tahun lebih besar dari 80% dengan operasi saja, dan toksisitas NAC-terkait dapat dihindari.

Semacam ini pementasan canggih - dengan teknik pencitraan baru yang dikombinasikan dengan biomarker dan profil ekspresi gen tumor - mungkin bisa membantu mengidentifikasi pasien yang akan menerima manfaat terbesar dari NAC.

Apakah Kita Harus Menunda Pembedahan Radikal Untuk NAC?

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa tindakan radikal kistektomi lebih dari 3 bulan setelah diagnosa awal dan berhubungan dengan progresivitas penyakit dan pengurangan penyakit spesifik serta harapan hidup keseluruhan

Kemungkinan teoritis hasil yang merugikan ada untuk pasien yang mengalami komplikasi dari NAC dan operasi mereka telah ditemukan

Apakah Kita Harus Menunda Pembedahan Radikal Untuk NAC?

Alva et al

tidak secara signifikan mengubah risiko kelangsungan hidup pasien

Selain itu, alasan yang paling umum untuk operasi setelah 10 minggu adalah penjadwalan prosedural

Dalam studi oleh Mossanen et al sekitar satu dari lima pasien tidak

menanggapi NAC.

kistektomi yang dilakukan dalam 10 minggu setelah NAC

• Kekhawatiran lain adalah perkembangan penyakit mungkin selama NAC karena ada beberapa pasien yang tidak menanggapi pengobatan ini.

• mengidentifikasi pasien yang tidak mungkin untuk menanggapi akan memungkinkan untuk seleksi lebih baik dari mereka yang mendapatkan keuntungan dari kistektomi diawal.

NAC dan Morbiditas Perioperatif

Data terkini tentang topik ini sebagian besar didasarkan pada studi yang tidak secara khusus dirancang untuk mengevaluasi komplikasi

alasan untuk sedikit digunakan NAC - bahkan di pusat-pusat tersier - mungkin karena kekhawatiran meningkat komplikasi perioperatif

NAC dan Morbiditas Perioperatif

Johnson et al

Dari 878 pasien dievaluasi, ada 457 yang memiliki setidaknya satu komplikasi

dalam waktu 30 hari setelah kistektomi radikal

NAC diberikan kepada 78 pasien, 55,1% di antaranya memiliki setidaknya satu komplikasi; di antara pasien yang tidak menerima NAC, hasilnya adalah 51,8%

NAC tidak prediktor komplikasi, operasi ulang, infeksi luka, atau dehiscence luka

Program Peningkatan Mutu Bedah Nasional (NSQIP) American College of

Surgeons database

• NAC tidak memprediksi peningkatan waktu operasi dan panjang rawat inap sebenarnya lebih pendek antara pasien tersebut

Apakah Kita Harus Menggunakan NAC Sesering Mungkin?

Pedoman EAU memberikan rekomendasi Grade A untuk menggunakan NAC pada MIBC. Namun, penggunaan NAC tampaknya sangat rendah

Alasan lain untuk pemanfaatan yang rendah dapat diperkuat oleh persepsi dari kedua pasien dan dokter yang 5-6% dari mutlak manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan dan 16% dari penyakit-spesifik pengurangan risiko kematian relatif lebih dari 10 tahun tidak cukup untuk menjamin terapi sistemik dengan potensi komplikasi

KESIMPULAN Masih ada sub kelompok pasien yang bermasalah untuk diobati dengan NAC.

Subkelompok terbesar terdiri dari pasien dengan insufisiensi ginjal.

Data dari tiga laporan tunggal dari institusi besar, pusat-pusat perawatan kanker tersier menunjukkan bahwa hingga 30-40% dari pasien yang menjalani kistektomi radikal mungkin tidak memenuhi syarat untuk NAC karena gangguan fungsi ginjal.

Konsisten dengan laporan-laporan ini, studi oleh Johnson et al menunjukkan bahwa 30% pasien juga tidak memenuhi syarat untuk NAC.

Namun, meskipun pengecualian dari pasien ini hanya sebagian menyumbang rendahnya pemanfaatan NAC, menggarisbawahi kebutuhan untuk mengembangkan pilihan terapi yang lebih manjur dan lebih ditoleransi.

KESIMPULAN Salah satu terapi tersebut mungkin imunoterapi terhadap melanoma antigen

epitop A3 (MAGE-A3), yang telah dipelajari dalam pengaturan praklinis pada MIBC, dan telah digunakan sebelumnya dalam melanoma metastatik dan kanker paru-paru sel non-kecil dengan jumlah rendah efek samping, bahkan pada pasien dengan komorbid.

Hal tersebut merupakan sesuatu yang baru tetapi belum banyak dikenal - Pilihan terapi untuk mengobati bentuk karsinoma urothelial invasif-otot di masa depan berada dalam fase awal pengembangan. S

tudi ini sejauh praklinis dan data tidak ada di pengaturan klinis.

TERIMA KASIH