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Neoplasia prostatica. Terapia ormonale adiuvante alla chirurgia.
Come e quando?
C. SelliCattedra e Scuola di Specializzazione in Urologia
Firenze9 Febbraio 2008
Introduzione
Obiettivi primari:
Terapia adiuvante Scopo:
• Eradicazione di minima malattiaresidua dopo tp locale con intentocurativo
• Incremento della sopravvivenza
Obiettivi secondari:
• Aumento del tempo libero da malattia• Aumento del tempo libero da sintomi
Introduzione
Tp ormonale adiuvante
Recidiva dopo prostatectomia radicale
Cellule neoplastiche localmente residue post-
chirurgia
Mts a distanza non evidenziabili alla scintigrafia preoperatoria
(micrometastasi)
Terapia adiuvante: razionale
Come ridurre il rischio di ripresa di malattia?
• Perfezionamento della tecnica chirurgica
• Terapia neoadiuvante
Boccon-Gibod L BJU 2007; 100 (S2): 40 - 43
• Terapia neoadiuvante
• Terapia adiuvante (ormonale o RT o CT)
Terapia adiuvante: quale paziente?
Tp adiuvante
Pazienti a rischio di ripresa di malattia
High risk prostate cancer
Storia naturale della progressione del PSA
BCR M+
BCR M- RRP senza BCR
BCR M-
Johns Hopkins Hospital (1982 – 1997)
• 1997 pz sottoposti a RRP
• 315 pz (15%) recidiva biochimica; di questi 103 (34%) hanno sviluppato mts
Pound CR JAMA 1999; 281: 1591 – 1597
RRP senza BCR
BCR M-
BCR M+
• Tempo mediano di 8 anni dalla BCR allo sviluppo di mts
• Tempo mediano di 5 dallo sviluppo di mts al decesso
BCR M+
BCR M-
Terapia adiuvante: quale paziente?
Tp adiuvante
BCR M+
BCR M-
Tp adiuvante High risk prostate cancer High risk
prostate cancer
RRP senza BCR
Pz che beneficiano
Overtreatment
RRP senza BCR
Pz che beneficiano
• Stadiazione clinica• Gleason score bioptico• PSA alla diagnosi
Molte variabili sono state validate come fattori prognostici indipendenti:
Graefen M J Clin Oncol 2002; 20:3206-12
Stratificazione del rischio di ripresa biochimico di malattia secondo D’Amico:
Fattori predittivi di ripresa di malattia
D’Amico AV JAMA 1998; 280: 969-974
Stratificazione del rischio di ripresa biochimico di malattia secondo D’Amico:
• Stadiazione clinica
• PSA
• Gleason score
P value
PSA (vs ≤ 10) 0.01 • > 10 to 20 ng/ml 0.009• > 20 ng/ml
Positive biopsies 0.009 • 34 to 50% 0.0001• > 50%(vs <34)
Fattori di rischio per recidiva biochimica precoce (D’Amico)
D’Amico et al. JCO 2000, 18: 3240-3246
Positive margins (vs negative) 0.0001
Stage (vs T2) NS • T3a 0.02• T3b
Grade (vs 2-6) NS • Gleason 7 0.04• Gleason 8-10
Cox regression multivariable analysis
Fattori predittivi di ripresa di malattia
• Percentuale di biopsie positive
• (Età)
• (Razza)
D’Amico AV Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 310a
• Stadiazione patologica (AJCC-TNM):
• Presenza ed estensione di coinvolgimento linfonodale
• Invasione vescicole seminali
• Estensione extraprostaticaBabaian RJ Cancer 2001; 91: 1414-1422
Partin AW JAMA 1997; 277: 1445
Fattori predittivi di ripresa di malattia: markers molecolari
Serafin AM Urol Res 2002; 30: 289-294
• Aumentata espressione del p53
• Aumentata espressione del bcl2
• Aneuplodia
• Instabilità dei microsatelliti
McDonnel TJ Cancer Res 1992; 52: 6940-44
• Elevata espressione della timidilato-sintasi
• Aumentata espressione di fattori angiogenetici
• Squilibrio tra metalloproteinasi e loro inibitori
• Aumentata espressione della proteina EZH2 nel tumore HRPCVaishampajan U Crit Rev Hematol/Oncol 2002; 42: 179-188
Varambally S Nature 2002; 419: 624-629
High risk prostate cancer: modelli predittivi
Kattan D’Amico
Kattan MW J Natl Cancer Inst 1998; 90: 766 – 771D’Amico AV JAMA 1998; 280: 969-974
Modelli predittivi di ripresa biochimica
≠
progressione clinica e mortalità specifica
Identificazione dei pazienti ad alto rischio
Tp adiuvante
Pazienti a rischio di mortalità malattia specifica
Attingendo dai database di due studi multicentrici (CaPSURE e Center for Prostate
DIsease Research) - 8669 pz ; 5918 pz RRP e 2751 RT ; T1c-4 N+/- M0
Identificazione dei pazienti ad alto rischio
D’Amico AV J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1376 - 1383
• PSA-DT < 3 mesi dopo recidiva o il valore del PSA-DT se > 3 mesi risultasignificativamente associato con la mortalità malattia specifica e mortalitàcomplessiva
Identificazione dei pazienti ad alto rischio
Stadio clinico(T2 vs T1c)
PSA velocity preoperatoria
(> 2 vs < 2)
D’Amico AV N Engl J Med 2004; 351: 125 - 135
PSA alla diagnosi
Gleason bioptico(> 8 vs 7 vs < 6)
Significativamente predittivi di mortalità malattia specifica:
- Stadio clinico (solo post-RRP)
- PSA alla diagnosi- Gleason score bioptico- PSA velocity
Identificazione dei pazienti ad alto rischio
D’Amico AV JAMA 2005; 294: 440 - 447
PSA velocity > 2 ng/ml/anno significativamente associata ad unaumentato rischio di decesso malattia specifico (post-RT)
Identificazione dei pazienti ad alto rischio
Freedland SJ JAMA 2005; 294: 433 - 439
Significativamente predittivi di mortalità malattia specifica:
- PSADT (var. continua)
- Gleason score patologico- tempo alla recidiva biochimica
Terapia adiuvante: quando?
Prostatectomia radicale
Paziente ad alto rischio?
BCR e mortalità specifica
No tp adiuvante
BCR
specifica
• Stadiaz. Clinica
• PSA alla dg
• Gl. bioptico e patologico
• PSA velocity
• (Tempo alla recidiva)
• (PSADT)
Tp adiuvante
Tp di salvataggio
Caratterizzazione della ripresa biochimica
Seminars in Urologic Oncology 1999
Tp adiuvante: come?
• Messing 1999
• Wirth 2004• Wirth 2004
• McLeod 2005 (EPC)
Messing
Caratteristiche• Studio randomizzato • Terapia ormonale vs osservazione post-prostatectomia radicale
Materiali• Pazienti valutabili: 98• Età (mediana): 65,6 - range 45 – 78
Criteri di inclusione
• Pz sottoposti a prostatectomia radicale con linfoadenectomia pelvica bilaterale (< cT2)• N+• M0
Metodi• RRP + tp ormonale (48 pz)
VS RRP (51 pz)
Tp ormonale
• RRP + goserelin 3,6 mg 1 vv/28 gg o orchiectomia bilaterale
Messing
ormonaleVS
• RRP
Risultati
• spv malattia specifica
• spv complessiva
• spv libera di malattia
• effetti collaterali
Messing
Messing
Conclusioni:• CaP
• N +
• RRP
• Follow up mediano 7,1 aa
• Criticato perché non ha mai raggiunto i preposti 240 pz e per la• Criticato perché non ha mai raggiunto i preposti 240 pz e per lamancanza di revisione patologica centrale
• Deprivazione androgenica (Goserelin o orchiectomia)bilaterale riducono la progressione di malattia, la spvcomplessiva e la spv malattia specifica
Messing (follow up aggiornato)
Messing (follow up aggiornato)
Conclusioni ad un follow up mediano di 11,9 anni.
Miglioramento significativo in termini di:
• Progressione di malattia
• Spv complessiva
• Spv tumore specifica
• studio retrospettivo
• 62 pz – stadio D1
• follow up medio 10.3 anni
• PR vs PR + soppressione androgenica precoce
Terapia adiuvante negli N+
• Non differenza statisticamente significativa in termini disopravvivenza malattia specifica
• Beneficio significativo in termini di sopravvivenza libera damalattia
Myers RP J Urol 1992; 147: 910-5
Terapia adiuvante negli N+
• studio retrospettivo
• 370 pz – N+
• PR (77) vs PR + deprivazione androgenica (293)
• Non differenza statisticamente significativa in termini disopravvivenza malattia specifica
• Beneficio significativo nel braccio adiuvante in termini dipercentuale di pz liberi da malattia a 5 aa (80% vs 41%) e10 aa (76.4 vs 24.3)
Zincke H J Urol 2001; 166: 2208-15
Wirth
Caratteristiche • studio randomizzato flutamide adiuvante post RRP VS RRP
Materiali• Pazienti valutabili: 309
• Età < 75 aa
Criteri di inclusione
• CaP localmente avanzato (pT3 - 4)
• N0
• M0
Metodi• RRP + tp ormonale (152
pz) VS RRP (157 pz)
Tp ormonale
• RRP + Flutamide 250 mg 3/die
VS
Wirth
ormonale VS
• RRP
Risultati• spv complessiva
• spv libera di malattia
Wirth
Conclusioni:
• In pazienti malattia localmente avanzata
• N 0
• Post-RRP
• Follow up mediano 6,1 aa
• Flutamide influenza solo la progressione di malattia
• Flutamide non influenza la spv
McLeod (EPC)
Caratteristiche• studio randomizzato, doppio cieco, vs placebo• bicalutamide 150 mg/die + RP o RT o WW VS RP o RT o WW
Materiali • Pazienti valutabili: 8113 complessivi (55% RRP, 17% RT, 28% WW)
Criteri di inclusione
• organo confinato o localmente avanzato (T1b – 4; N+/-)
• M0
McLeod (EPC)
Metodi• RRP + tp ormonale (2236
pz) VS RRP (2218 pz)
Tp ormonale
• RRP + bicalutamide 150 mg/die
VSormonale VS
• RRP
Risultati• spv complessiva
• spv libera di malattia
McLeod (EPC)
Curva di Kaplan-Meier: sopravvivenza libera da ripresa oggettiva di malattia
Forest plot: sopravvivenza libera da ripresa oggettiva di malattia e fattori di rischio
McLeod (EPC)
Curva di Kaplan-Meier: sopravvivenza libera ripresa biochimica
Forest plot: sopravvivenza libera da ripresa biochimica e fattori di rischio
McLeod (EPC)
Forest plot: sopravvivenza complessiva suddivisa per approccio terapeutico
n.s.
n.s.n.s.
McLeod (EPC)
Conclusioni:
• In pazienti malattia organo confinata o localmente avanzata
• N +/-
• Post-RRP
• Follow up mediano 7,4 aa
• Riduzione significativa del rischio di ripresa oggettiva di malattia inpz a rischio elevato: ca localmente avanzato; GS 7-10; PSA preop. >10 ng/ml
• Riduzione significativa del rischio di ripresa biochimica di malattia(PSA > 4 ng/ml, indipendentemente dal GS, indipendentementedalla stadiazione)
• Nessun vantaggio in termini di spv complessiva
Zincke et al
• 707 pz - prostatectomia radicale – pT3b
• 550 PR vs 157 PR + terapia ormonale
• Follow up mediano 8.5 anni
• Incremento della sopravvivenza libera da progressione sistemica e biochimicasistemica e biochimica
• Miglioramento della sopravvivenza malattia specifica solo nelle neoplasie con corredo diploide
• Spv media a 10 anni: 87 + 1.7% PR
• Spv media a 10 anni: 95 + 2.1% PR + terapia ormonale
Zincke H J Urol 2001; 166: 2208 - 15
• Heidenreich A
• Hawkins CA
Studi clinici:
Heidenreich A Eur Urol Suppl 2002; 1: 135
Hawkins CA Urology 1995; 46: 356
Deprivazione androgenica nei PCA con Gleason > 8
• Oefelein MG
Hawkins CA Urology 1995; 46: 356
Oefelein MG J Urol 1998; 158: 1460-5
Nessuno studio ha dimostrato un significativo incrementodelle sopravvivenza tumore specifica a 10 anni nei pazientitrattati con terapia ormonale adiuvante
• Dovrebbe essere considerata l’opportunità di un trattamentochemioterapico da associare alla deprivazione androgenica
• Neoplasie prostatiche con Gleason maggiore di 8 possanoessere associate primariamente a cellule neoplastiche
Deprivazione androgenica nei PCA con Gleason > 8
essere associate primariamente a cellule neoplasticheormonorefrattarie responsabili della precoce recidivabiochimica
Heidenreich A Eur Urol Suppl 2002; 1: 135
Deprivazione androgenica: il prezzo da pagare
Sindrome metabolicaDeprivazione androgenica
Keating NL J Clin Oncol 2006; 24: 4448 – 4456
Crook J Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 15 – 23
Cleeman JI JAMA 2001; 285: 2486 – 2497
Lakka HM JAMA 2002; 288: 2709 - 2716
Aumento rischio morteda infarto cardiaco
Anche in assenza di patologiacardiovascolare di base o didiabete
• Anemia
• incremento ponderale
• Insulino-resistenza
Deprivazione androgenica: il prezzo da pagare
Sindrome metabolica• Incremento rigidità parietale
• Dislipidemie
• Cardiopatia
Keating NL J Clin Oncol 2006; 24: 4448 – 4456
Crook J Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 15 – 23
Cleeman JI JAMA 2001; 285: 2486 – 2497
Lakka HM JAMA 2002; 288: 2709 - 2716
Sindrome metabolica
Wirth MP J Urol 2004; 172: 1865 - 1870
Evidenze cliniche
• Incremento della mortalità in pazienti con CaP organo-confinato in WW nel braccio Bicalutamide rispetto al placebo
Evidenze cliniche
Evidenze cliniche
Evidenze cliniche
Scelta di un approccio multimodale
Terapia adiuvante o di salvataggio?
Fattori prognostici preoperatori
Fattori prognostici postoperatori
Tp adiuvante Tp di salvataggio?
• Tp adiuvante post RRP ha efficacia dimostrata solo inpazienti N +
• La cinetica del PSA (preoperatoria ed alla recidiva)assume sempre maggior peso nel decision making dipazienti ad alto rischio
Conclusioni
pazienti ad alto rischio
• In pazienti ad alto rischio non vi è evidenza di unamaggiore efficacia della terapia post-operatoriarispetto a quella di salvataggio (eccetto N+)
• Selezionare i pazienti a cui riservare la tp adiuvanteper evitare overtreatment
Neoplasia prostatica. Terapia ormonale adiuvante alla chirurgia.
Come e quando?
C. SelliCattedra e Scuola di Specializzazione in Urologia
Firenze9 Febbraio 2008
