Neue Aspekte zum Hypoparathyreoidismus und Pseudohypoparathyreoidismus im Kindes- und Jugendalter

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    10-Jul-2016

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  • | Monatsschrift Kinderheilkunde 12971264

    K. Kruse Universitts-Kinderklinik Lbeck

    Neue Aspekte zumHypoparathyreoidismus und Pseudohypoparathyreoidismus im Kindes- und Jugendalter

    ne Parathormon (PTH) und Calcitriol[1,25-Dihydroxyvitamin D3, 1,25(OH)2D3]durch Einwirkung auf ihre wichtigstenZielorgane Niere, Skelett und Darmaufrechterhalten [22, 67]. Ein Absinkendes extrazellularen Kalziumspiegels[Ca++]e, unter den Normbereich (ioni-siertes Kalzium: 1,11,3 mmol/l; Ge-samtkalzium: 2,12,6 mmol/l) fhrt in-nerhalb weniger Minuten zur vermehr-ten PTH-Sekretion aus den Neben-schilddrsen. PTH bewirkt innerhalbweniger Minuten ber spezifische Re-zeptoren im distalen Nierentubuluseine vermehrte Kalziumrckresorptionund im proximalen Nierentubulus eineHemmung der Phosphatrckresorp-tion. Innerhalb von 12 h stimuliertPTH die Freisetzung von Kalzium undPhosphat aus dem Knochen. Hierzuwirkt das Hormon zunchst auf dieOsteoblasten, die dann ber direktenZellkontakt oder ber lokal freigesetztehumorale Mediatoren die Resorptionvon Kalzium und Phosphat durchOsteoklasten stimulieren. Falls dieHypokalzmie lngere Zeit persistiert,bewirkt PTH zustzlich eine vermehrteBildung von Osteoklasten aus denmononukleren Vorluferzellen undstimuliert die Aktivitt der 25-Hydro-xyvitamin-D3-[25(OH)D3]-1-Hydro-xylase, die im proximalen Nierentu-bulus die Bildung des aktiven Hor-mons 1,25(OH)2D3 aus dem Prohormon25(OH)D3 katalysiert. 1,25(OH)2D3 sti-muliert ber spezifische Rezeptoren im

    In den letzten Jahren wurden berden Hypoparathyreoidismus (HP) undPseudohypoparathyreoidismus (PHP)aufgrund der rasanten Entwicklung derMolekulargenetik, aber auch aufgrundklinischer Beobachtungen zahlreicheneue Erkenntnisse gewonnen, die auchfr den Pdiater von Interesse sind.Nach einer kurzen bersicht ber dieRegulation des extrazellularen Kal-ziumstoffwechsels sollen die wichtig-sten neuen Aspekte zur tiopathoge-nese, Klinik und Therapie des HP undPHP besprochen werden.

    Regulation des extrazellularenKalziumstoffwechsels (Abb. 1)

    Die Kalziumhomostase wird durch diebeiden kalziumregulierenden Hormo-

    bersichtMonatsschr Kinderheilkd1997 145:12641280 Springer-Verlag 1997

    Zusammenfassung

    Der Hypoparathyreoidismus (HP) ist auf eineverminderte Parathormon (PTH)-Sekretion,der Pseudohypoparathyreoidismus (PHP)auf eine verminderte PTH-Wirkung zurck-zufhren.Hypoparathyreoidismus: Insbesondere derHP ist eine heterogene Erkrankung: Manunterscheidet sekundre Formen (Neben-schilddrsenschden durch Operation,Bestrahlung u.a.) von primren Formen.Letztere knnen sporadisch oder familir,und zwar als isolierte oder mit anderen Sym-ptomen kombinierte Formen (Nierenerkran-kung, Innenohrschwerhrigkeit, Kleinwuchs,Dysmorphiezeichen, geistige Retardierung,Nebennierenrindeninsuffizienz u.a.) auftre-ten. Dem primren HP liegen meist einFehlen oder eine Unterentwicklung derNebenschilddrsen bzw. Mutationen imPTH-bildenden Gen selbst oder im Kalzium-rezeptorgen zugrunde.Pseudohypoparathyreoidismus: Der PHPwird in Typ Iac und Typ II unterteilt. Der TypIa und der nicht mit einer Kalziumstoffwech-selstrung kombinierte Pseudo-PHP geheneinher mit Aufflligkeiten einer Albright-schen-hereditren Osteodystrophie (AHO):Minderwuchs, subkutane Verkalkungen,Ver-krzungen der Mittelhand- und/oder Mittel-fuknochen, Adipositas und geistige Retar-dierung. Die bei beiden Erkrankungen auchdiagnostisch verwertbare Verminderung derAktivitt des Gsa -Proteins ist durch unter-schiedliche Mutationen in dem auf Chromo-som 20 lokalisierten Gs a -Gen bedingt, dieautosomal-dominant vererbt werden.Diagnostik: Leitsymptome des HP und PHPsind die Folgen der chronischen Hypokalz-mie und ggf. assoziierte Endokrinopathien.Die Diagnostik sttzt sich auf den Nachweisvon Hypokalzmie, Hyperphosphatmie underniedrigtem (HP) oder erhhtem (PHP)

    Prof. Dr. K. KruseKlinik fr Pdiatrie,Medizinische Universitt Lbeck,Kahlhorststrae 3135, D-23538 Lbeck&/fn-block:&bdy:

    Serumspiegel des intakten PTH nach Aus-schlu einer Hypomagnesimie, Nieren-insuffizienz, ekzessiver exogener Zufuhroder endogener Freisetzung von Phosphatoder kalzipenischer Rachitis.Behandlung: Die Behandlung des HP undPHP besteht in der Gabe von Vitamin-D-Metaboliten und Kalzium unter sorgfltigenKontrollen von Kalzium im Serum und Urin,da eine berdosierung zu schwerenSchden, insbesondere Nierenverkalkungen,fhren kann. Zustzliche hormonelle Aus-flle mssen beachtet und entsprechendbehandelt werden.

    Schlsselwrter

    Kalziumstoffwechsel Hypokalzmie Kalziumrezeptor Hypoparathyreoidismus Pseudohypoparathyreoidismus

  • Monatsschrift Kinderheilkunde 1297 | 1265

    &roles:K. Kruse

    New developments in hypopara-thyroidism and pseudo-hypoparathyroidism in children andadolescents

    Summary

    Hypoparathyroidism (HP) results from defi-cient parathyroid hormone (PTH) secretion,pseudohypoparathyreoidism (PHP) resultsform decreased PTH action on its targetorgans.Hypoparathyroidism: Especially HP is aheterogenous disorder. A useful classificationof HP is based on sporadic or familial occur-rence and the presence (secondary HP ) orabsence (primary HP) of known causes andof associated abnormalities such as nephro-pathy, nerve deafness, growth failure, mentalretardation, dysmorphic features, andAddison disease. Primary HP may be due todefective development or agenesis of theparathyroid gland, inactivating mutations ofthe PTH gene or activating mutations of thecalcium-sensing receptor.Pseudohypoparathyreoidism: PHP is de-vided into type Iac and type II. Patientswith PHP type Ia, PHP type Ic, and pseudo-PHP not associated with disordered calciummetabolism, present with unusual physicalappearance, now termed Albrights here-ditary osteodystrophy (AHO): short stature,mental retardation, round facies, short neck,obesity, subcutaneous calcifications andshortened metacarpals and metatarsals.Patients with PHP type Ia and pseudo-PHP,but not with PHP type Ic and type II, havedistinct mutations in the gene mapped tochromosome 20q13, encoding the guaninenucleotide binding protein (Gsa ) thatcouples hormon receptors to stimulation ofadenyl cyclase. PHP type Ia and pseudo-PHPoccur within the same family, with au-tosomal dominant inheritance, and there isaccumulating evidence that genomicimprinting is involved in the disease.Diagnostics: HP and PHP must be con-sidered in a patient with hypocalcemia,hyperphosphatemia and decreased (HP) orincreased (PHP) serum levels of intact PTH inthe presence of normal renal function, theabsence of severe hypomagnesiemia as wellas lacking evidence of calcipenic rickets andexcessive administration or endogenousrelease of phosphate.Treatment: The treatment of HP and PHPconsists of oral administration of vitamin Dmetabolites and calcium, accompanied by

    kung auf die Frderung der renalenKalziumrckresorption bentigt we-nige Minuten, die Frderung der Frei-setzung aus dem Skelett 12 h unddie 1,25(OH)2Ds-vermittelte Stimula-tion der intestinalen Kalziumabsorp-tion mehrere Tage.

    Einem unerwnschten Phosphatan-stieg (Freisetzung aus dem Skelett undvermehrte Aufnahme ber den Darm)wird durch eine vermehrte PTH-indu-zierte renale Phosphatausscheidung ent-gegengewirkt.

    Die Kalziumhomostase wirddurch 2 negative Rckkopplungsme-chanismen gesteuert: Die aufgrundder Hypokalzmie erhhte PTH-Sekre-tion wird nach Normalisierung der Se-rumkalziumkonzentration durch Ein-wirkung des Kalziums selbst auf denKalziumrezeptor (CaR) sowie durchEinwirkung des vermehrt sezernier-ten 1,25(OH)2D3 auf andere, ebenfallsin den Nebenschilddrsenzellen lokali-sierte Rezeptoren gehemmt.

    Die Hyperkalzmie hemmt diePTH- und 1,25(OH)2D3-Sekretion. Eswird weniger Kalzium in der Niere rck-resorbiert, aus dem Skelett freigesetztund ber den Darm aufgenommen.

    Zustzlich wird die Sekretion vonKalzitonin (vermutlich ber den CaRauf der Oberflche der C-Zellen derSchilddrse) stimuliert. Dieses Hor-mon hat allerdings fr die aktuelle Re-gulation des extrazellularen Kalzium-stoffwechsels nur eine untergeordneteRolle und ist vermutlich vorwiegendfr die Kalziumkonservierung aus derNahrung sowie eine Skelettprotektionverantwortlich [134].

    Sekretion und Wirkung von PTH (Abb. 2)

    PTH wird in den Hauptzellen der Ne-benschilddrsen (Epithelkrperchen)gebildet. Diese liegen in einer Anzahlvon meist 4, bisweilen auch mehr,an der Rckseite der Schilddrse inner-halb der Organkapsel, sind linsen-frmig, haben beim Erwachsenenein Einzelgewicht von etwa 2030 mgund stammen entwicklungsgeschicht-lich von der 3. und 4. Schlundtasche ab.

    Die genetische Information frPTH ist Zentromer-nah auf dem kurzenArm des Chromosoms 11 (11p15) lokali-siert. Das PTH-Gen besteht aus 3 Exonsund 2 Introns (Abb. 3). Es wird zu-

    Dnndarmepithel die Absorption vonKalzium und Phosphat und frdertdarber hinaus die Freisetzung vonKalzium und Phosphat aus dem Ske-lett. PTH hat also 2 direkte Angriffs-punkte (Niere und Skelett) sowie 1 in-direkten Angriffspunkt [Darm ber1,25(OH)2D3] zum Ausgleich einer Hy-pokalzmie. Das Einsetzen der Wir-

    Monatsschr Kinderheilkd1997 145:12641280 Springer-Verlag 1997

    careful controls of calcium in serum andurine with the aim to increase the serumcalcium levels into the low-normal range inHP, and into the high-normal range in PHP,avoiding the risk of overtreatment, especiallynephrocalcinosis.Associated endocrine disturbances, e.g.Addison disease in HP or hypothyroidismand hypogonadism in PHP have to bediagnosed and to be treated.

    Key words

    Calcium metabolism Hypocalcemia Calcium-sensing receptor Hypo-parathyroidism Pseudohypoparathyroidism

    Abb. 1 m Regulation der Serumkonzentrationvon Kalzium (Ca) und Phosphat (P) durch stimu-lierende (fi ) oder hemmende (||) Wirkungvon Parathormon (PTH) und 1,25-Dihydroxy-vitamin D3 [1,25(OH)2D3].&/fig.c:

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    bersicht

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    nchst ein Pr-Pro-PTH synthet

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