Neue orale Antikoagulantien

Erfahrungen aus Klinik und Praxis

Robert Klamroth

Klinik für Innere Medizin – Angiologie, Hämostaseologie und

Pneumologie / Hämophiliezentrum Berlin

Vivantes-Klinikum im Friedrichshain, Berlin

Patient Hans

• 78 Jahre

• Rüstiger Rentner

• Diagnose: Vorhofflimmern, keine kardialen

Beschwerden, normofrequent

Vorhofflimmern (VHF)

VHF ist die häufigste Herzrhythmusstörung1

Es wird geschätzt, dass ein Viertel der heute 40jährigen Personen im weiteren Verlauf des Lebens VHF entwickelt1

Im Jahr 2007 lebten 6,3 Millionen Menschen mit diagnostiziertem VHF in den USA, Japan, Deutschland, Italien, Spanien, Frankreich und Großbritannien2

Es wird erwartet, dass sich die Zahl von Patienten mit VHF aufgrund der alternden Bevölkerung bis 2050 mehr als verdoppeln wird3

1. Lloyd-Jones DM et al. Circulation 2004; 110: 1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008.

3. Go AS et al. JAMA 2001; 285: 2370-2375.

ca. 200.000 pro Jahr

25%

20%

55%

Duning T et al. Nervenheilkunde 2008 Dec,27(3): 175-86

Andere

Ursache

Unbekannte

Ursache

VHF

ca. 40.000 / Jahr

Unentdecktes VHF

ca. 12.000 / Jahr 6%

Schlaganfälle in Deutschland

4

Patient Hans

• 78 Jahre

• Rüstiger Rentner

• Diagnose: Vorhofflimmern, keine kardialen

Beschwerden, normofrequent

• Antikoagulation sinnvoll?

• Individuelle Risikostratifizierung möglich?

Der etablierte CHADS2-Score

CHADS2-Score Klinischer Befund Punkte

Congestive

heart failure

Herzinsuffizienz, linksventrikuläre

Dysfunktion 1

Hypertension Arterielle Hypertonie (auch behandelt) 1

Age Alter >75 Jahre 1

Diabetes Diabetes Mellitus 1

Stroke or TIA Schlaganfall, TIA , Thromboembolie 2

6 Gage et al., JAMA. 2001 Jun 13;285(22):2864-70 2001

Der CHA2DS2-VASc-Score

*Theoretische Raten ohne Therapie bei Annahme, dass Warfarin das

Schlaganfallrisiko um 64 % senkt (nach Hart RG et al. 2007).

Lip G et al. Chest 2010;137:263-72; Lip G et al. Stroke 2010; 41:2731–8; Camm J et al.

Eur Heart J 2010; 31:2369–429; Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67

Indikation zur antithrombotischen Behandlung

Risikokategorie CHA2DS2-

VASc-Score Empfohlene Behandlung

Ein „major“

Risikofaktor oder

≥ 2 „non-major“

Risikofaktoren

≥ 2 Orale Antikoagulation (OAK)

*

Ein „non-major“

Risikofaktor 1

OAK* oder ASS (75-325 mg/Tag)

(eher OAK empfohlen)

Kein Risikofaktor 0

Keine antithrombotische Therapie

empfohlen

oder ASS (75-325 mg/Tag)

8

• 78 Jahre

• Rüstiger Rentner

• Diagnose: Vorhofflimmern, keine kardialen Beschwerden, normofrequent

• Begleiterkrankungen: Arterielle Hypertonie, pAVK

–CHADS2-Score: 2 bzw. CHA2DS2-VASc-Score: 4

–Jährliches Schlaganfall Risiko 4%

Empfehlung: Orale Antikoagulation Ziel INR 2-3

Relative Risikoreduktion eines Schlaganfalls 66%

Patient Hans

Antikoagulation mit Marcumar: Das Dilemma

Hämaturie

>3.2

3.1-3.2

2.0-3.0

<1.8

1.8-1.9

0

20

40

60

80

100

Tim

e in

Ra

ng

e (

%)

68%

Treatment Duration (months)

3 6 9 12 15 18 21 24 26

INR-Werte: Warfarin-Gruppe im Sportif V-Trial

Blutungsrisiko unter oraler Antikoagulation

Majorblutungen 2.1% in ersten 3 Monaten

2-3% pro Jahr in den folgenden Jahren

0.6% (< 40J)

(Todesfallrate 8-9%)

Fatale Blutungen 0.37% in ersten 3 Monaten

0.16 – 0.27% pro Jahr in den folgenden Jahren

Intrakranielle 1.5 % in ersten 3 Monaten

Blutungen 0.65% pro Jahr in den folgenden Jahren

Minor Blutungen 6 – 14% pro Jahr

(Linkins et al, Ann Intern Med 2003; 139:893-900; Metaanalyse aus 33 Studien mit 10.757 Patienten)

Blutungs-Score: HAS-BLED

Morgan et al. (2009) Thromb Res 124: 37-41

Time in Therapeutic Range (TTR)

No warfarin

Rocket-AF

RE-LY

Patient Hans

• 78 Jahre

• Begleiterkrankung: Arterielle Hypertonie

– CHADS2-Score: 2

– Jährliches Schlaganfall Risiko 4%

• Blutungsrisiko

– HASBLED-Score von 3,

(high risk bei > 2 Punkten)

• Orale Antikoagulation mit relevantem Blutungsrisiko! Alternativen?

TF-tragende Zelle

aktivierter Thrombozyt

Thrombozyt

TF

TF VIIa Xa

X II

IIa

V Va

II X

IIa Xa

Modell der zellulären Hämostase

Modifiziert nach: Hoffman et al. (1998) Blood Coag Fibrinol 9 (suppl 1): S61-S65

Va

IX

Va

VIIa

IXa VIIIa

VIII/vWF

VIIIa

Fibrinogen

Fibrin

Fibrin

quervernetzt

XIIIa

XI XIa

Von Willebrand-Faktor

Die Fibrinstruktur ist abhängig

von der Thrombin-Konzentration

Thrombin (U / ml): 0,60

0,10

0,05

0,03

Blombäck et al. (1994) Thromb Res 75: 521-538

FXa (1)

Thrombin (1000)

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Hirudin

Bivalirudin

Argatroban

Dabigatran

AT-

Fondaparinux

AT-NMH

AT-UFH

direkte Hemmung indirekte Hemmung

Neue Orale Antikoagulantien

Zugelassene Indikationen 2013

Rivaroxaban – Xarelto

- Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP

- Therapie und Sekundärprophylaxe nach VTE

- Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern

Dabigatran – Pradaxa

-Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP

-Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern

Apixaban – Eliquis

-Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP

-Prophylaxe arterieller Embolien bei Vorhofflimmern

Neue orale Antikoagulantien: Pharmakologie

Studie Dabigatran

(RE-LY)

Rivaroxaban

(ROCKET-AF)

Apixaban

ARISTOTLE

Patienten (n) 18111 14264 18201

Follow up (Jahre) 2 1,9 1,8

Alter (Jahre) 71,5 73 70

Männer (%) 63,6 61,3 64,5

CHADS2-Score

(Mittelwert) 2,1 3,5 2,1

Randomisierte

Gruppen

Warfarin

2x 110mg

2x 150mg

Warfarin

1x 20mg

Warfarin

2x 5mg

NEJM 2009, NEJM 2010, NEJM 2011, NEJM 2011

Neue orale Antikoagulantien: Studien

RE-LY Warfarin 2x 150mg 2x 110mg

Patienten (n) 6022 6076 6015

Stroke/Embolie 1,69% 1,11%* 1,53%

Ischämischer Stroke 1,2% 0,92%* 1,34%

Hämorrhagischer Stroke 0,38% 0,10%* 0,12%*

Major-Blutungen 3,36% 3,11% 2,71%*

Intrakranielle Blutung 0,74% 0,30%* 0,23%*

Extrakranielle Blutungen 2,67% 2,84% 2,51%

Gastrointestinale Blutungen 1,02% 1,51%* 1,12%

Studienabbrecher 10,2% 15,5% 14,5%

Dabigatran: Studienergebnisse RE-LY

ROCKET-AF Warfarin 1x 20mg

Patienten (n) 7133 7131

Stroke/Embolie 2,4% 2,1%

Ischämischer Stroke 1,42% 1,34%

Hämorrhagischer Stroke 0,44% 0,26%*

Major-Blutungen 3,4% 3,6%

Intrakranielle Blutung 0,7% 0,5%*

Gastrointestinale Blutungen 2,2% 3,2%*

Studienabbrecher 22,2% 23,7%

Rivaroxaban: Studienergebnisse Rocket-AF

ARISTOTLE Warfarin 2x 5mg

Patienten (n) 9081 9120

Stroke/Embolie 1,6% 1,27%*

Ischämischer Stroke 1,05% 0,97%

Hämorrhagischer Stroke 0,47% 0,24%*

Major-Blutungen 3,09% 2,13%*

Intrakranielle Blutung 0,80% 0,33%*

Gastrointestinale Blutungen 0,86% 0,76%

Studienabbrecher 27,5% 25,3%

Apixaban: Studienergebnisse Aristotle

Vor- und Nachteile neuer oraler Antikoagulanzien

Vorteile Nachteile

Gezielter Wirkmechanismus

Gute Wirksamkeit und Verträglichkeit

Fixe Dosis

Kein routinemäßiges Monitoring

Rascher Wirkungsbeginn und –stop

Breiteres therapeutisches Fenster

Geringe Interaktionen

Förderung der Compliance

Kein Bridging notwendig

Überwachung der Compliance?

Langzeitverträglichkeit?

Monitoring?

Was tun bei Operation?

Was tun bei Blutung?

Spontane Erholung nach Absetzen

AWMF-Leitlinien-Register Nr. 001/005; DGAI 2007-2012

Substanz Absetzen vor OP

Vitamin K-Antagonisten INR ≤ 1.4

UFH 4 h (6 h)

NMH 12 h (24 h)

Fondaparinux 36 - 42 h

Hirudine 8 - 10 h

Argatroban 4 h

ADP-Blocker 7 - 10 Tage

Dabigatran 24 - 48 h (CrCL)

48 - 96 h (CrCL, BR)

Apixaban 20 - 30 h (2xHWZ)

Rivaroxaban Ca. 20 - 30 h (2xHWZ)

Häufige Vorrausetzung: normale Nieren- und Leberfunktion !

Einfluss der neuen Antikoagulanzien

auf konventionelle Gerinnungstests

Antikoagulans aPTT Thromboplastin-zeit

- Quick%

anti-Xa-

Aktivität

anti-IIa-

Aktivität Thrombinzeit

Dabigatran ( )

Rivaroxaban

Apixaban

Monitoring:

Konzentrationsbestimmung Rivaroxaban über spezifischen Anti-Xa Test bzw.

Dabigatran über modifizierte Thrombinzeit möglich.

Aber nur für qualititative Entscheindungen sinnvoll (ja/nein)

Diskontinuierliche Gerinnungshemmung

Kubitza et al. J Clin Pharmacol 2007; 47:218-26.

Management von Blutungen

Spezielles Hämostasemanagement

z.B. PPSB

Behandlung der Symptome

Mechanische Kompression

Chirurgische Intervention

Sicherstellen einer ausreichenden

Diurese

Unterstützung der Hämostase

(z.B. Tranexamsäure i.v.)

Bluttransfusion

Gabe gefrorenem Frischplasma

Hämodialyse (nur Dabigatran)

modifiziert nach van Ryn et al. Thromb Haemost. 2010, Jun;103(6):1116-27

• Verzögerung der nächsten Einnahme

oder Absetzen

Patient mit Blutung unter AK-

Therapie

Leichte

Blutung

Mittelschwere bis

schwere Blutung

Lebensbedrohliche

Blutung

Antagonisierung

PPSB (50 IU/kg KG) Gesunde (n=6)

Eerenberg Circulation 2011

Rivaroxaban - Dabigatran

+ PPSB (50 IU/kg KG) Gesunde (n=6)

Eerenberg Circulation 2011

Rivaroxaban - Dabigatran

+PPSB, rFVIIa oder FEIBA,Gesunde (n=10)

Marlu R, et al Thromb Haemost. 2012

May 25;108(2). [Epub ahead of print]

Cross-over Design:

Rivaroxaban (20 mg) oder Dabigatran (150 mg)

Blutentnahme nach 2h

Antagonisierung in vitro mit PPSB, rFVIIa or FEIBA®

Messung der endogenen Thrombinpotentials (ETP)

Rivaroxaban: FEIBA > PPSB > rFVIIa

Dabigatran: FEIBA >/= rFVIIa > PPSB

Praktisches Management

bei vital bedrohlichen Blutungen

„Vital bedrohliche Blutung“:

Intrazerebral, schwere Höhlenblutung, Schwere Organblutung u.ä.

Abklärung der Kausalität:

Letzte Einnahmezeitpunkt u. Dosis

Prädiktoren für Blutung (Organfunktion – Niere/Leber, Begleitmedikation)

Rivaroxaban-sensitive TPZ

oder TZ bei Dabigatran

JA NEIN

Abklärung anderer

Blutungsursache

JA

Reduktion (> 30%)

Gabe von PPSB 20-40 kg KG

NEIN

Blutstillung nach 30 min:

Keine weiteren Maßnahmen

Keine Blutstillung nach 30 min:

2. Bolus PPSB (oder rFVIIa oder FEIBA)

NEIN

Schlussfolgerungen

Patienten mit stabiler INR-Einstellung werden nicht

umgestellt.

Bei Patienten mit INR-Werten > 40% außerhalb des

therapeutischen Bereichs sollte eine Umstellung erwogen

werden.

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem Vorhofflimmern sind

beide Strategien gleichwertig möglich

Bei Patienten mit einer venösen Thrombombolie und einer

zeitlich begrenzten Antikoagulation bieten die neuen

oralen Antikoagulantien Vorteile