Neue orale Antikoagulanzien (NOACs)

Aus der Sicht des Hämostaseologen

Prof. Karl Jaschonek

Medizinische Klinik, Abtlg. Innere Medizin II (Onkologie, Hämatologie, Rheumatologie,

Immunologie und Pulmologie)

Warfarin bei Vorhofflimmern

Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967.

INR oberhalb Zielbereich

6%

Subtherapeutische INR 13%

INR im Zielbereich15%

Kein Warfarin65%

Adäquanz der Antikoagulation in der Hausarztpraxis

Orale AC und Lebensqualität

T.R. Lancaster et al., Arch Intern Med 1991; 151:1944-49

Patienten mit Vorhofflimmern und Warfarin fühlen sich gleich gut wie Kontrollpersonen, sind aber weniger besorgt über ihre Gesundheit

n=333 Patienten mit VH-Flimmern unter Warfarin (Boston Area)

Stabilität der Einstellung unter OAC

S. Schulman et al.; Ann Intern Med 2011; 155(10):653-659

n=51 Pt.stabile Warfarindosierungin den letzten 6 Monaten

bei INR-Ziel 2,0-3,0

R

4-wöchentliche INR-Kontrolle

4-wöchentliche INR-KontrolleArztinformation nur 12-wöchentlich(Ausn. „extreme Abweichungen“, d.h. INR <1,5 oder >4,5)

Ergebnis:•12-wöchentliche INR-Kontrolle war in puncto „Zeit im INR-Zielbereich“ nicht unterlegen•12-wöchentliche INR-Kontrolle war sicher (Thromboembolische und Blutungsereignisse gleich verteilt)• 4-wöchentlich kontrollierte Pt. hatten mehr (unnötige) Warfarin-Anpassungen

Matière première

This family-owned workshop in Xinwangzhuang, a village in Juangsu Province, China, processes pig intestines. Mucous membranes from the intestines are used to make heparin.

The New York Times, 30. März 2008

Anforderungen an ein ideales Antikoagulanz

• Orale Verabreichung, fixe Dosis („one drug“ - „one dose“)

• Vorhersehbare Pharmakokinetik (geringe intra-/interindividuelleVariabilität)

• ………..

• Hohe therapeutische Breite

• Kein Monitoring erforderlich

• Schneller Wirkungseintritt – gute Steuerbarkeit

• Wirksames (spez.) Antidot vorhanden

• Pharmaökonomisch im Vorteil oder bisheriger Therapie ebenbürtig

• Breites Spektrum zugelassener Indikationen mit hoher Qualität der zulassungsrelevanten Studien

• ………..

Heterogenität der StudienpopulationenStudien Vorhofflimmdern

30%87%32%CHADS2 3+

RE-LY

DabigatranPradaxa

Thrombininhibitor

ROCKET AF

RivaroxabanXarelto

FXa-Inhibitor

ARISTOTLE

ApixabanEliquis

FXa-Inhibitor

Time in Therapeutic Range (TTR)

64%67% warfarin-experienced

61% warfarin-naïve

Mean 55%Median 58%

Mean 62%Median 66%

Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011

Vergleich NOACs (zulassungsrelevantePhase III – Studien)

2,13%3,09%W

P<0.001

3,6%3,46%W

Ns

2,87% D1103,11% D150

3,36% W0.001

Blutungen

RE-LY

DabigatranPradaxa

Thrombininhibitor

ROCKET AF

RivaroxabanXarelto

FXa-Inhibitor

ARISTOTLE

ApixabanEliquis

FXa-Inhibitor

SchlaganfallSystemischeEmbolie

1,53% D1101,11% D150

1,69% W

P<0.001

1,71%2,16% W

On treatmentP<0.015

ITTNs

1,27%1,6% W

P<0.001

Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, N Eng J Med; 2011

Schlaganfälle/SystSchlaganfälle/Syst. . EmbolieEmbolie unterunter DabigatranDabigatran. . RelativerRelativer EffektEffektabhängigabhängig von von derder GüteGüte derder oralenoralen AntikoagulationAntikoagulation mitmit WarfarinWarfarin

((cTTRcTTR))

cTTR´s centre´s mean time in therapeutic range (Zeit im therapeutischenBereich INR 2,0-3,0 in der RE-LY Studie)

First quartile (worst control)(< 57.1% in range)

Fourth quartile (best control)(> 72.6% in range)

Second quartile 57-65%

Third quartile 65.5-72,6 %

Wallentin,Lancet 2010;376:975

BlutungsratenBlutungsraten von von DabigatranDabigatran vsvs WarfarinWarfarin abhängigabhängig von von derder GüteGüte derder oralenoralen AntikoagulationAntikoagulation mitmit WarfarinWarfarin

cTTR´s (INR 2.0-3.0) und Blutungsereignisse in der RE-LY Studie

First quartile (worst control)

Fourth quartile (best control)

Second quartile

Third quartile

Wallentin, Lancet 2010;376:975

Insbesondere Patienten mit einer schlechten oralen Antikoagulationprofitieren von Dabigatran

AltersabhängigkeitAltersabhängigkeit derder BlutungsratenBlutungsratenDabigatranDabigatran vsvs WarfarinWarfarin

Eikelboom Circulation 2011;123:2363

• Rate der intrakraniellen Blutungen unter Dabigatran in allen Altersgruppenniedriger

• Erhöhte extrakranielle Blutungsraten > 75 J

Warfarin

D 110

D 150

Warfarin

D 150 D 110

DabigatranDabigatran und und MyokardialeMyokardiale IschaemieIschaemie

� Risiko geringer mit Dabigatran Risiko höher mit Dabigatran�

Uchino Arch Intern Med 2012;172:397

http://www.aboutlawsuits.com/pradaxa-bleeding-risk-study-24412/

FDA Direct Report Rankings Q4/2011

http://www.ismp.org/QuarterWatch/pdfs/2011Q4.pdf

Gesamtzahlen 2011:•Dabigatran: 3781 domestic SAE-reports, davon 542 Todesfälle•Warfarin: 1106 domestic SAE-reports, davon 72 Todesfälle

Aktuelle Bewertung NOACs

• Bei VHF senken NOACS das Risiko systemischer Embolien und Schlaganfälle. Sie sind den OACs teils überlegen oder mindestens ebenbürtig (non inferior)

• NOACs reduzieren das Blutungsrisiko signifikant • NOACs führen zu einer Senkung der Mortalitätsraten (RRR 10% pro Jahr)

„Alleinstellungsmerkmale“

• Dabigatran 150mg reduziert die Rate ischämischer Schlaganfälle• Rivaroxaban führt in der Einmaldosis zur signifikanten Senkung fataler

Blutungen• Apixaban führt zur Senkung der Gesamtmortalität

WerWer profitiertprofitiert von von NOACsNOACs ??Patienten mit instabiler INR trotz guter ComplianceNormale NierenfunktionKeine mechanischen HerzklappenPatienten unter 75 JahrenKeine GI Blutungen in der VG

Was ist zu beachten ?Zugelassene Indikation (Cave: Off Label Use bei Multimorbiden)

Nierenfunktion (Krea-Clearance)

koronare Herzkrankheit

Arzneimittelinteraktionen

GI Blutungen, Blutungsanamnese

Leberfunktion

NOACs: für wen nicht?Patienten mit valvulärem Vorhofflimmern

Schlechte INR bei schlechter Compliance

Bei Niereninsuffizienz mit Kreatinin-Clearance < 15 ml/min-Vorsicht bei Krea-Clearance < 30 ml/min-Dosismodifikationen beachten bei Krea Cl 30-50ml/min (15mg Rivaroxaban, Dabigatranreduzieren auf 110mg, insbesondere bei erhöhten Blutungsrisiko)

Patienten unter Rifampicin, Azolen, Ritonavir, Dronedaron

Schlaganfallpatienten mit folgenden Eigenschaften - mögliche sekundäre Hämorrhagie- akuter Apoplex innerhalb der letzten 14 Tage- großer ischämischer Schlaganfall (>1/3 des ACM-Stromgebiets)

innerhalb der letzten 6 Monate

Schwangerschaft und Stillzeit

Lebererkrankungen mit KoagulopathieLeber Ci Child B/C

kann aber sinnvoll sein bei:

- Mangelnder Kooperationsfähigkeit/Adhärenz

- Thromboembolie oder Blutungsereignis

- Nierenfunktionsverschlechterung

- dringend indizierten notfallmäßigen Operationen oder Epidural-

/Spinalanästhesie

E. Lindhoff-Last; Ther Drug Monit 2010; 32(6): 673-679

Labormonitoring ?

TZ, PTZ, PTT, ECT, anti Xa, Hep-Test, Haemoclot, PiCT, TGA ……………

Routine-Monitoring ist nicht notwendig,

Gerinnungsmonitoring unter neuen Antikoagulanzien

H. Mani et al.;Thromb Haemost 2011; 106: 156-164

Starke Schwankung der PTZ abhängig von Reagenz und Meßzeitpunkt nach Einnahme:Höchste Sensitivität von Neoplastin, Abnahme 2 Std. nach Einnahme

Cave: Angabe der PTZ in Sek., Quick und INR sind ungeeignet !

Rivaroxaban

Rivaroxaban Monitoring

MM Samama et al., Thromb Haemost 2010; 104:1078-1079Gehrie & Laposata; Am J Hematol 2012; 87:194–196

Goldstandard: Chromogener Anti-Faktor Xa-Assay

Wichtig: Einsatz CE-zertifizierter Kalibratoren für Rivaroxaban z.B. „Technoview Rivaroxaban“

Abnahmezeitpunkt: 2 Std nach Einnahme

Dabigatran Monitoring

J Douxfils et al.; Thromb Haemost 2012; 107(5): 985-997

aPTTScreening (Cave: Abhängigkeit von Reagenzien, fehlende Spezifität), keine Linearität

Thrombinzeitgeeignet zum Ausschluss von Dabigatranaktivität

Hemoclot-Thrombininhibitor Assay (HTI) Goldstandard zur exakten Bestimmung

CAVE: Kein INR (Coagucheck-Monitoring ) unter Dabigatran

Labortests als Praediktoren des Blutungsrisikos unter Dabigatran* ?

Prophylaxe Orthopädie:Talspiegel 67 ng/ml = PTT Aktin FS 44 Sek

Prophylaxe Vorhofflimmern:Talspiegel 200 ng/ml = PTT Aktin FS 62 Sek

J Douxfils et al.; Thromb Haemost 2012; 107(5): 985-997

* Für Rivaroxaban liegen keine Daten vor welche z.B. in der Prophylaxe

eine Korrelation von Plasmaspiegeln und Blutungsrisiko belegen

Heimtückische Volksdroge

Von Hackenbroch, Veronika

Immer mehr Patienten nehmen Blutverdünner ein - für Chirurgen ein Problem: Gefährliche Spontanblutungen erschweren die Operation.Eine akut entzündete Gallenblase, Fieber von fast 40 Grad - ein Notfall, keine Frage, doch für die Ärzte am Aachener Universitätsklinikum eigentlich ein Routinefall. Alle wichtigen Blutwerte lagen im Normbereich, auf die Frage nach Vorerkrankungen oder Medikamenten, die er regelmäßig einnehme, hatte der Patient mit Nein geantwortet."Die Gallenblase war schnell entfernt", erzählt Volker Schumpelick, Direktor der Chirurgischen Klinik. Die böse Überraschung folgte erst danach: "Das Blut rann aus der Leber wie im Frühling das Wasser aus einer Felswand", erzählt der Chirurg. Was, fragten sich die Ärzte erschrocken, war passiert? Die Antwort gab ihnen, nach mühsam vollendeter Operation, der Patient selbst: "Ach, stimmt ja! Ich nehme regelmäßig Aspirin und so ein anderes Mittel zur Blutverdünnung ein."

Perioperatives Management und NOACs

Was tun bei Blutung ?

Antagonisierung des direkten ThrombininhibitorsDabigatran (Pradaxa)

van Ryn J et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011;118:Abs 2316

• Verlängerte Blutungszeit innerhalb 5 Min. normalisiert• Anhaltender Effekt über 120 Min.

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Therapiealgorithmus bei Blutung unter Xa-Hemmern

Leicht

• Lokale Blutstillung• mechanische Kompression• Tranexamsäure

10-20 mg/kg (lokal• Rivaroxaban-Pause

ModeratHb-Abfall <2g/dl, <2EK; Kritische Lokalisation:

Auge, retroperitoneal, intraspinal

• Lokale Blutstillung• Kohle p.o., falls Einnahme

<2 (-3) Std. zurückliegt• Optimierung der Rahmenbed.

pH >7,25, Temp>35,5°C, Ca2+>1 mmol/l, Hk>30

• Tranexamsäure15-20mg/kg + kont. 1mg/kg*min

• PPSB 25-50 IU/kg• ggf. TK-Gabe (Thr 50-70?)

LebensbedrohlichZNS, Hb-Abfall<5g/dl. <4EK,

hämodyn. Instabilität, Chirurg notwendig

• Optimierung der Rahmenbedingungen

• PPSB 30-50 IU/kg• ggf. FEIBA (bis 100 IU/kg)• Fibrinogen > 1,5g/l• FFP 30 ml/kg bei Volumendefizit• TK-Gabe (Thr<70?=• rFVIIa 90µg/kg,

ggf. Wdh. nach 2-3 Std.

Stop Rivaroxaban / Apixaban

Dr. G. Fischer, Universitätsklinikum Ulm, Kardioanästhesie

Therapiealgorithmus bei Blutung unter Xa-Hemmern

Leicht

• Lokale Blutstillung• mechanische

Kompression• Tranexamsäure

10-20 mg/kg (lokal• Dabigatran-Pause

Krea-Cl [ml/min]>50 -> 1-2 Tage<50 ->3-5 Tage

ModeratHb-Abfall <2g/dl, <2EK; Kritische Lokalisation:

Auge, retroperitoneal, intraspinal

• Lokale Blutstillung• Kohle p.o., falls Einnahme

<2 (-3) Std. zurückliegt• Optimierung der Rahmenbed.

pH >7,25, Temp>35,5°C, Ca2+>1 mmol/l, Hk>30

• TK-Gabe (Thr<70 ?)• Tranexamsäure

15-20mg/kg + kont. 1mg/kg*min• forcierte Diurese –

Nierenfunktion beachten!

LebensbedrohlichZNS, Hb-Abfall<5g/dl. <4EK,

hämodyn. Instabilität, Chirurg notwendig

• Optimierung der Rahmenbedingungen

• PPSB 30-50 IU/kg oder• FEIBA (bis 100 IU/kg)• TK-Gabe (Thr<70?)• Fibrinogen >1,5g/l• (Citrat-)-Dialyse• rFVIIa 90µg/kg,

ggf. Wdh. nach 2-3 Std.

Stop Dabigatran

Dr. G. Fischer, Universitätsklinikum Ulm, Kardioanästhesie

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% Patienten (n/N) D110 vs. Warfarin D150 vs. Warfarin

D110 D150 Warfarin RR (95% CI)

P -Wert RR (95% CI)

P-Wert

< 24 Stunden 2.8(5/180)

6.8(13/192)

15.4(12/78)

0.18(0.07–0.50)

<0.001 0.44(0.21–0.92)

0.027

24–48 Stunden 3.2(16/505)

3.3(17/520)

9.0(8/89)

0.35(0.16–0.80)

0.01 0.36(0.16–0.82)

0.01

48–72 Stunden 4.5(14/310)

4.5(14/309)

5.7(7/122)

0.79(0.33–1.90)

0.60 0.79(0.33–1.91)

0.60

>72 Stunden 4.7(21/451)

6.2(29/468)

3.6(45/1237)

1.28(0.77–2.12)

0.34 1.70(1.08–2.68)

0.02

P (Trend innerhalb derGruppe)

0.15 0.40 <0.001

P (Interaktion) Zeit - Therapie

0.002 0.001

KI = Konfidenz-Intervall; D110 = Dabigatran 110 mg 2x/Tag; D150 = Dabigatran 150 mg 2x/Tag; RR = Relatives Risiko

Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041

RE-LY®: Subgruppenanalyse peri-prozeduraleEndpunkte: Schwere Blutungen in Abhängigkeit von

der Dauer des Absetzen der Medikation

Präoperatives Absetzen bei Langzeitantikoagulationmit neuen Antikoagulanzien

Douketis; Current Pharmaceutical Design 2010; 16:31

Letzte Dosis: d-3Letzte Dosis: d-3Krea-Cl > 50 ml/minApixabant0,5 = 9 h

Letzte Dosis: d-2Letzte Dosis: d-3Krea-Cl > 50 ml/minRivaroxabant0,5 = 9 h

Letzte Dosis: d -2Letzte Dosis: d -3

Letzte Dosis: d -3Letzte Dosis: d -4

Krea-Cl > 50 ml/minKrea-Cl 30-50 ml/min

Dabigatrant0,5 = 14 ht0,5 = 15-18 h

Milde residuelleAntikoagulation

(2-3 x t0,5)

Keine residuelleAntikoagulation

(4-5 x t0,5)

NierenfunktionSubstanz (t0,5)

Anlage und Entfernung neuraxialer KatheterFormeln für die Anästhesiologie

Rosencher et al., Anesthesia 2007; 62: 1154-60

Beispiel Fondaparinux: Halbwertzeit 17 h, Tmax 1 h

Katheterentfernung frühestens n. 36 h, nächste Injektion mind. mit 7 h Abstand zur Katheterentfernung (8 h – Tmax)

Arzneimittel-spezifisches Vorgehen unter Berücksichtigung der PK

Umstellung auf NOACs

Umstellung von Vit.K Antagonisten auf NOACs:

VKAabsetzen

Start NOAC

Anstelle nächster Injektion

Umstellung NMH auf NOACs:

Umstellung UFH-Perfusor auf NOACs:

LetzteNMH-Injektion

sobald INR < (3,0) - 2,0

Start NOAC

StopPerfusor

Sobald Perfusor gestopptStart NOAC

Umstellung von NOACs

Umstellung von NOACs auf Marcumar

Umstellung NOACs auf parenterales Antikoagulanz

Schulman & Crowther; Blood 2012; 119(13): 3016-3023

Start nach 24 h< 30 ml/min

Start nach 12 h> 30 ml/min

RivaroxabanDabigatraneGFR

Guidelines der European Society of Anaesthesiology (ESA)

Gogarten, Vandermeulen, Van Aken, Kozek, Liau, Sanama Eur J Anaesthesiology 2010

Too Many Players on Field ?

F IX-Inhibitoren• REB 006/007 Aptamer Komplex; REG1 (Regado-Biosciences) Chan, Rusconi et al

Circulation 2008; 117:2865 REVERSAL-PCI RADAR PCI –• TTP 889 (Transtech Pharma) FIXIT Study Erikson et al, Thromb Haemostas 2007

F II Inhibitoren Flavogatran, HD1-22 (Aptamere), NU 172 Antithrombin DNA-Aptamer

Duale F Xa/IIa Inhibition• EP217609 (Endotis Pharma; Organon Schering) Thrombininhibitor /Xa- Antagonist

Avidin PCI, ACS• Tanogitran- BIBT 986 (Boehringer-Ingelheim)

Otamixaban (Sanofi-Aventis) TAO-Study 10930 Pat. ACS„rapid offset“anti Xa) SEPIA

FXI Inhibitoren Clavatadine, BMS 262084, Antisense Oligos –ISI 404071

ULMWH (F Xa/IIa >30) AVE 5026, Ro-14. Semuloparin SAVE-Abdo, SAVE Onco

Mögliche Perspektiven für NOACsProphylaxe Chirurgie/ Innere MedizinADOPT, MAGELLAN

TVT, Sek. Prophylaxe (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) AMPLIFY - Apixaban

LungenemboliePE-EINSTEIN

ACS Rivaroxaban (2x2,5/5mg) - Triple Therapie ??

Primär- Sekundärprävention Schlaganfälle bei VHFSubgruppenanalyse ROCKET

Ischämische InsulteRELY Dabigatran 150mg

Ältere Patienten (Cave Nierenfunktion)

Fragile Patienten“ >75 J, < 50kg, Krea Cl <50 ml/Min

HIT Typ II ?

Malignome ?

Fallbeispiel: 17-jähriger Patient mit Klippel-Trénaunay-Syndrom

seit Kindesalter rezidivierende rektale Blutungen und Makrohämaturiebegleitend Neigung zu Thrombophlebitidenund Thrombosen

D-Dimere 41 µg/ml Fibrinogen 68 mg/dl Factor XIII 8% Thrombozyten 119.000/µlvon Willebrand Faktor 359% Kollagenbindungsaktivität263%

Venöse Konvolute

1* 2* 3*

Therapiebeginn mit:1* unfraktioniertem Heparin2* Fondaparinux3* Rivaroxaban

Ratio CBA/vWF:Ag

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

Jul 09 Aug 09 Sep 09 Okt 09 Nov 09 Dez 09 Jan 10

NOACs: „ Die schöne neue Welt “ ?Ausblick und Fazit

• Studien spiegeln nicht die „real world“

• „Switching statt Bridging“ erscheint einfacher – Datenlage jedoch noch spärlich

• Antagonisten noch nicht vorhanden

• Therapie erscheint einfach – ist es aber nicht immerVielzahl der Studien, Dosierungen, Kombinationen

• Cave: OFF Label-Use bei Hochrisikopatienten

Nur verantwortungsvoller Einsatz unter Berücksichtung des Zulassungsstatus wird den therapeutischen Alltag bei ausgewählten Indikationen erleichtern. Darüber hinausgehende Indikationen erfordern besondere Erfahrung und ggf. Interdisziplinarität

Auch das Neue altert

• NOAKs Neue orale Antikoagulanzien

• DOAKs Direkte orale Antikoagulanzien

BACK UP SLIDES

Die Frage nach dem besten Target:Vorbilder aus der Natur

0,054 nM

0,18 – 0,32 nM

0,31 nM

FXa Ki Wert

VampirfledermausDraculin

E. coliEcotin

ZeckenTAP, AcAP

Mexikan. BlutegelAntistasin

VorkommenSubstanz

Draculin

83 Kda Peptid

Dualer Inhibitor F IXa und F Xa

Apitz-Castro, CH Hemker 1995; Thromb Haemostas 73: 94-100

Fernandez A , CH Hemker BBA 1999; 1434: 135-142

Hemmung der Gerinnung durch RNA-basierte Aptamere

Famulok; Nat Biotechnol 2004; 22(11): 1373-1374

Risk-Benefit Ratio RECORD-Studien

Kaul S et al.: JACC 2010; 55 (10A), ACC.10 Abstract

249 / 1571,29 (0,98-1,69)0,59 (0,35-1,01)RECORD 1+4 *

RECORD 1-4 (pooled)

132 / 1581,25 (1,02-1,54)0,43 (0,29-0,69)

NNT/NNHKlinisch relevante

Blutungen(Rel. Risiko, 95% KI)

Symptomatische VTE/TOD

(Rel. Risiko, 95% KI)

Reanalyse der RECORD-Daten unter Beachtung klinisch relevanter Endpunkte

(symptomatische VTE/TOD und klinisch relevante Blutungen)

*RECORD 1: adaequate Dauer 40 Tage

*RECORD 4: adaequate Dosierung Enoxaparin

RE-LY StudieKlinischer Nettonutzen

(Schlaganfall/system. Embolien, Myokardinfarkt, Lungenembolie, Tod, schwere Blutungen)

Connolly et al., New Engl J Med 2009; 361(12): 1139-1151

<0,0010,43120182133GI-Blutungen

0,310,0033,363,112,71Schwere Blutungen

0,0510,134,133,643,75Tod

0,210,560,090,150,12LE

0,0480,070,530,740,72MI

<0,001<0,0011,691,111,53Schlaganfall, system. Embolien

0,040,17,646,917,09Klinischer Nettonutzen

6.0226.0766.015Patienten (n)

P-Wert150 vs. W

P-Wert110 vs. W

Warfarin(%/a)

D 150 mg(1-0-1)(%/a)

D 110 mg(1-0-1) (%/a)