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154 I<LINISCHE WOCt-IENSCH[RIFT. II. JAHRGANG. Nr. 4 23. JANUAR 1932 unter dieser Medikation. Der t31utzuckerwert war in den ersten zwei F~illen normal, in den andereii zwei unternormal. Im Fall 3 war auch Pituitrin deutlich wirksam, wenn auch die Glykosurie nicht galiz verschwand. Was nun die Deutulig dieser Befultde alibelangt, so glaube ich nicht, dab etwa Kalkmangel, mailgelhafte Fuliktioii der Nebenschilddrfise oder gar der Hypophyse ck;e Ursache der renalen Olykosurie ist. Ich glaube abet, dab Hormone, Elek- trolyte und Nerveilsystem gemeinsame Glieder eiiles Systems silid, das berufen ist, das kritische Blutzuckerniveau zu regu- lieren, leh ]asse daher die mensehliehe renale Glykosurie als eine Regulatgonsst6rung auf, wobei allerdings noch nicht klar ist, welchem Gliede des Regulationssystems die entscheideiide, urs~chliche Bedeutulig zukommt. Natfirlich bedarf die renale Glykosurie keiiier Behandiung. Das Interesse des bier Mitgeteilten liegt nicht in praktischer, sondern in pathogenetischer Richtung. NEUE UNTERSUCHUNGEN OBER DAS AUFTRETEN VON MELANINREAKTIONEN IM MENSCHLICHEN HARN NACH SONNENBESTRAHLUNG. Gleichzeitig Erwiderung auf die Arbeit von F. Schaaf und Jui-Wu-Mu in Jg. :93: , S. :72~- dieser,Wochenschrift Von Dr. ERwI:q R:SAK und Dr. H. ASPERCER; Aus der III. medizinischenUniversit~ttsklinik in Wien (Vorstand: Prof. Dr. 1 ~'. CHVOSTEK). Durch die Arbeit tZISAK, die sich mit der Tatsache be- sch~ftigte, dab nach erstmaliger, intensiver Sonnenbestrah- lung im Harne das Auftreten positiver Melaninreaktiolien zu beobachteli ist, hat sich eine Diskussion entsponneli, bei der Ju:-W~'-Mu ulid sp~tter SCHAAF und JuI-Wu-Mu unsere seinerzeitigen Ergebnisse IIicht bestlitigen konnten. I~ISAK hat in seiner ersten Erwiderung dargelegt, dab der negative Ausfall der Kolitrolluntersuehuligeil der genannten Autoren dutch den Umstand bedingt sein k6niite, dab die Versuche nicht bei erstmaliger Frfihjahrbestrahlung, sonderii erst im Herbste durchgeffihrt wurdeii. Der genannte Autor hat am Schlusse dieser Erwiderulig eine Wiederaufnahme dieser Versuche im Frfihjahre 1931 mit Berficksiehtigultg der Vorschriften VOlt JuI-Wu-Mu fiber die Durchffihrung der Thormaehlenscheli Reaktion altgekfindigt. Inzwischen haben F. SCltAAF uiid Jt~I-WIJ-Mt5 fiber die Durchffihrung solcher Versuche zu dem yon ulis vorgeschla- geneli Zeitpunkte berichtet und gelangeii neuerlich zu ne- gativen Ergebnisseii. Aus der angeftihrteil Arbeit ist aller- dings nicht ersichtlich, an wie vielen Personen diese durch- geffihrt wurden. Die genannten Autoreii geben am Schlusse aber immerhin die lVf6glichkeit zu, dab die Ausschwemmung Thormaehleli-positiver Substanzen nach dem Einsetzen einer ersten, ilitensiven Pigmentierung -- wenli auch IIicht regel- m~gig -- auftreten k6nnte. Obwohl unsere frfiher aligekfiiidigten Untersuchungen noch zu keiliem endgiiltigeli Abschlusse gekommen sind, sehen wir ulis daher geli6tigt, fiber uiisere bisherigen in diesem Frfih- jahre gemachten Beobachtungen zu berichteii. Leider stand uns bei den in WVien herrschelideI1 Witterungsverh~tltnissen dieses Jahr eine geriligere Zahl von Versuchspersoiien Zur Ver- ttigung, die eindeutige, erstmalige, intensive Sonnenbestrah- lung nachweisen liel3en. Es erfolgte vielmehr wegen des herrschenden Witterungscharakters bei den meisten Persoilen eine galiz allm~thlich zunehmende Pigmentbildung in der Xugeren Decke. Um weiteren MiBverst~ndnissen vorzubeugelt, muB, so glauben wir, Klarheit geschaffen werden fiber die in ]3rage kommelideii Reaktionen. Wir wolleli zuerst die Thormaehlen- sche Probe ins Auge fasseli. THORMAEItLEN beschrieb einen Fall yon vermutlichen Melano- sarkommetastasen in Leber und Milz (der Fall kam nicht zur Obduktion), bei dem der Ham auf Zusatz yon Nitroprussid- natrium, Kalilauge und Essigs~iure eine prachtvolle blaue F~irbung ergab. Der Harn wies flberdies eine eigenti~mlich dunkle Farbe auf. Bei der weiteren Untersuchung des fraglichen K6rpers, der diese Reaktion gab, entdeckte nun THORMAEItLEN, dab er auch normalerweise im t-larne yon Katzen und Pferden vork~ime, aller- dings in wesentlich geringerer Menge als in jenem pafhologischen Menschenharne. Bei jenen Harnen kam es aber bei Anstellung der Reaktion nicht zu einer BlaufXrbung des Harnes, sondern dieser wurde gr/an (Griin als 3/lischfarbe yon Blau ulld dem Gelb des Urochroms). Diese Tatsache erscheint ults sehr wichtig. Es ist gar nicht zu erwarten, dab die Reaktion im Harne IIach Sonnelibestrah- lung gleich intensiv ausf~llt, wie bei melaiiotischen Ge- schwfilsteii. Tats~tchlich faliden wir selteii eine tiefblaue Ver- f~irbung, sonderil der Harn wurde meist blaugrtin, wobei manchmal mehr das Blau, maltchmal mehr das Grfin fiberwog. Nach dem Gesagten glaubeli wir aber das Recht zu haben, auch in letzterem Falle yon einer positiveli Thormaehlenschen Reaktion sprechen zu dfirfeii. Nun zur Ausifihrung der Reaktion. JuI-Wu-Mu verlaligt, man dtirfe zu dieser nur ganz kleine Mengen yon Reageiizien gebralichen, da bei Anweliduiig gr6Berer Mengen durch die chemische Erw~irmulig, die beim Vermischen von Kalilaiige und Essigs~iure eintritt, ein positiver Ausfall der Reaktioli vorget~uscht werde. Dieser Einwand erscheint uns nun Ilicht stichh~iltig, da es bei dieser Vermtischulig zuli~chst nie zu so hohen Temperaturen kommt, wie der genannte Autor sie zur Erzwingung einer Vort~uschung eilies positiven Ausialles fordert. Uberdies sprieht gegen diese Einschr~inkulig der Ausfall uliserer spttter im einzellien beschriebeneli Versuche. Wir stellten nXmlich stets drei Reiheii yon Proben an. Einmal f/ihrten wir die Reaktion genau nach den Angaben Jui-Wu-Mus aus, also mit ganz geringen Mengen yon Reagenzien. Bei einem zweiten Versuche nahmen wir, wie in der ersten Bearbei- tung, grSBere Mengen (zu 2 ccm Ham 0, 5 ccm 3proz. Nitroprussid- natriu:nlSsmlg, o, 5 ccm Natronlauge ~nd o, 5 ecru Essigs~ture), und konnten dabei nur eine m~Bige ErwXrmung feststellen. Der dritte Versuch wurde folgendermaBen ausgeftihrt: zu dem Harne, in dem sich schon Nitroprussidnatrium und Natronlauge befand, wurde unter st~ndiger Ki~hlung durch flieBendes Wasser die EssigsXure nut tropfenweise zugesetzt, so dab es also sicher zu keiner Erw~rmung kam. t~s zeigte sich nun, dab der 2. und 3. Versuch immer vollkom- men gleich ausfiel. Auch die i. und 2. bzw. 3. Versuchsanordnung ergab meist keine Verschiedenheiten. Wichtig erscheint uns noch folgender Umstand: Die blaue bzw. griine VerfXrbung trat nicht immer sofort auf, sondern manchmal erst nach einiger Zeit. Viel- leicht liegt in dieser Tatsache eine t~rkl~rung fflr die verschie- denen Ergebnisse unserer und der genannten Autoren Versuche. Nach weiterer 7Beobachtungsdauer setzt sich ein grfinblauer Niederschlag zu Boden, der sein Maximtum erst nach 8--24 Stunden erreieht. Im f~brigen hat RISAK immer daranf hingewiesen, dab die StXrke der IReaktion eine schwankende ist. AuBer diesen Proben ffihrtelt wir in der Mehrzahl der FXlle auch die Reaktion mit Eisenchlorid und Schwefels~iure aus. In der Mengenangabe folgteli wir dabei den Angaben Jui-Wu- Mu s. Auch diese Reaktion fie1 oft bei geeiglieten Harnen positiv aus (braunschwarzer his schwarzer Niederschlag, der sein Maximum auch erst in 8--2 4 Stunden erreichte). Auf das Nachdunkeln des Harnes legten wir in dieser Versuchs- reihe keinen besonderen Wert, da diese Probe einer subjektiven Deutung zug~inglich ist. Aber auch sie Iiel eiliige Male sicher positiv aus. Die Reaktion mit Salpeters~iure war nur ein einziges Mal positiv -- es dfirfte sich uilseres Erachtens um eine sehr wenig empfindliche Probe handeln, die bei den ge- ringen Mengeli der Thormaehlen-positiven Substanzen, mit dellen wit es hier zweifellos zu tun haben, nicht anspricht. Nach dieser zu einem gegeltseitigeii VerstXlidnisse not- wendigen Auseinandersetzung fiber die yon uns angewandten Reaktioilen wollen wir nun fiber ulisere Versuche selbst be- richten. i. Dr. W., blonde Haarfarbe, 2 Tage nach intensiver Sonnen- bestrahlung, starke Dermatitis. Deutliches Nachdunkeln des I-Iarnes, Thormaehlensche Reaktion nach der ~nderung yon Jni Wit Mu (J.W.M.) griinblaue Verfarbung, Thormaehlensche Reaktion mit gr6geren Mengen (Th.) blaue Farbe, spXter reichlich blauer Niederschlag. Am dritten Tage derselbe Befund, am 5. die Reaktionen nur mehr schwach positiv.

Neue Untersuchungen über das Auftreten von Melaninreaktionen im Menschlichen Harn nach Sonnenbestrahlung

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Page 1: Neue Untersuchungen über das Auftreten von Melaninreaktionen im Menschlichen Harn nach Sonnenbestrahlung

154 I < L I N I S C H E W O C t - I E N S C H [ R I F T . II . J A H R G A N G . N r . 4 23. JANUAR 1932

u n t e r dieser Medika t ion . Der t31utzuckerwert war in den e r s t en zwei F~illen normal , in den andere i i zwei un te rnormal . I m Fal l 3 war auch P i t u i t r i n deu t l i ch wi rksam, wenn auch die Glykosur ie n i ch t galiz ve r schwand .

Was nun die Deutu l ig dieser Befultde al ibelangt , so glaube ich nicht , dab e twa Ka lkmange l , mai lge lhaf te Fulikt ioi i der Nebenschi lddr f i se oder gar der H y p o p h y s e ck;e Ursache der rena len Olykosurie ist . I ch glaube abet , dab Hormone , Elek- t ro ly te und Nerve i l sys t em gemeinsame Glieder eiiles Sy s t ems silid, das berufen ist, das kr i t i sche B lu tzucke rn iveau zu regu- l ieren, leh ]asse daher die mensehliehe renale Glykosurie als eine Regulatgonsst6rung auf, wobei a l lerdings noch n ich t k lar ist, we lchem Gliede des R e g u l a t i o n s s y s t e m s die entscheidei ide, urs~chl iche Bedeutu l ig zukommt .

Natf i r l ich bedar f die renale Glykosur ie keiiier Behandiung. Das In te resse des bier Mi tge te i l t en l iegt n i ch t in prak t i scher , sonde rn in pa thogene t i s che r R ich tung .

NEUE UNTERSUCHUNGEN OBER DAS AUFTRETEN VON MELANINREAKTIONEN IM MENSCHLICHEN

HARN NACH SONNENBESTRAHLUNG. Gleichzeit ig Erwiderung auf die Arbeit von F. Schaaf und Ju i -Wu-Mu

in Jg. : 93 : , S. :72~- d ieser ,Wochenschr i f t

Von

Dr. ERwI:q R:SAK und Dr. H. ASPERCER; Aus der III. medizinischen Universit~ttsklinik in Wien

(Vorstand: Prof. Dr. 1 ~'. CHVOSTEK).

D u r c h die Arbe i t tZISAK, die sich mi t der Ta t sache be- sch~ft igte , dab nach ers tmal iger , in tens iver Sonnenbes t r ah - lung im H a r n e das A u f t r e t e n pos i t iver Melaninreakt io l ien zu beobach te l i i s t , h a t sich eine Diskuss ion entsponnel i , bei der Ju : -W~ ' -Mu ulid sp~tter SCHAAF und J u I - W u - M u unsere se inerze i t igen Ergebnisse IIicht bes t l i t igen konnten . I~ISAK h a t in seiner e r s ten E r w i d e r u n g dargelegt , dab der nega t ive Ausfal l der Kol i t ro l luntersuehul ige i l der genann ten A u t o ren d u t c h den U m s t a n d bed ing t sein k6niite, dab die Versuche n ich t bei e rs tmal iger F r f ih j ah rbes t r ah lung , sonderi i ers t im H e r b s t e durchgef f ih r t wurdeii . Der genann t e Autor h a t am Schlusse dieser Erwideru l ig eine W i e d e r a u f n a h m e dieser Versuche im Fr f ih jahre 1931 m i t Berf icksieht igul tg der Vorschr i f ten VOlt J u I - W u - M u fiber die Durchf f ih rung der Thormaeh lensche l i R e a k t i o n altgekfindigt.

Inzwischen h a b e n F. SCltAAF uiid Jt~I-WIJ-Mt5 fiber die Durchf f ih rung solcher Versuche zu d e m yon ulis vorgeschla- geneli Ze i tpunk te be r i ch t e t und gelangeii neuer l ich zu ne- ga t iven Ergebnissei i . Aus der angef t ihr te i l Arbe i t is t aller- dings n ich t ersicht l ich, an wie vie len Pe r sonen diese durch- geffihrt wurden . Die g e n a n n t e n Autore i i geben a m Schlusse aber i m m e r h i n die lVf6glichkeit zu, dab die A u s s c h w e m m u n g Thormaehle l i -pos i t ive r Subs t anzen nach d e m Einse tzen einer ers ten, i l i tensiven P i g m e n t i e r u n g -- wenli auch IIicht regel- m~gig -- au f t r e t en k6nnte .

Obwohl unsere frfiher aligekfii idigten U n t e r s u c h u n g e n noch zu keil iem endgiil t igeli Abschlusse gekommen sind, sehen wir ulis d a h e r geli6tigt, fiber uiisere b isher igen in d iesem Frfih- j ahre g e m a c h t e n B e o b a c h t u n g e n zu berichtei i . Leider s t a n d uns bei den in WVien herrschelideI1 Wit terungsverh~t l tn issen dieses J a h r eine geriligere Zahl von Versuchsperso i ien Zur Ver- t t igung, die e indeut ige, e rs tmal ige , in tens ive Sonnenbes t r ah - lung nachweisen liel3en. Es erfolgte v ie lmehr wegen des h e r r s c h e n d e n W i t t e r u n g s c h a r a k t e r s bei den me i s t en Persoi len eine galiz allm~thlich z u n e h m e n d e P i g m e n t b i l d u n g in der Xugeren Decke.

U m wei t e ren MiBvers t~ndnissen vorzubeugelt , muB, so g lauben wir, K la rhe i t geschaffen we rden fiber die in ]3rage kommel ide i i Reak t ionen . Wi r wolleli zuers t die Thormaehlen- sche Probe ins Auge fasseli.

THORMAEItLEN beschrieb einen Fall yon vermutlichen Melano- sarkommetastasen in Leber und Milz (der Fall kam nicht zur Obduktion), bei dem der H a m auf Zusatz yon Nitroprussid-

natrium, Kalilauge und Essigs~iure eine prachtvolle blaue F~irbung ergab. Der Harn wies flberdies eine eigenti~mlich dunkle Farbe auf. Bei der weiteren Untersuchung des fraglichen K6rpers, der diese Reaktion gab, entdeckte nun THORMAEItLEN, dab er auch normalerweise im t-larne yon Katzen und Pferden vork~ime, aller- dings in wesentlich geringerer Menge als in jenem pafhologischen Menschenharne. Bei jenen Harnen kam es aber bei Anstellung der Reaktion nicht zu einer BlaufXrbung des Harnes, sondern dieser wurde gr/an (Griin als 3/lischfarbe yon Blau ulld dem Gelb des Urochroms).

Diese Ta t sache erschein t ults sehr wicht ig. Es is t gar n ich t zu erwar ten , dab die Reak t i o n im H a r n e IIach Sonnel ibes t rah- lung gleich in tens iv ausf~llt , wie bei mela i io t i schen Ge- schwfilsteii. Tats~tchlich fa l iden wir selteii eine t iefblaue Ver- f~irbung, sonderi l der H a r n wurde meis t blaugrt in, wobei m a n c h m a l m e h r das Blau, ma l t chma l m e h r das Grfin fiberwog. Nach d e m Gesagten glaubeli wir aber das R e c h t zu haben , auch in l e t z t e r em Falle yon einer posi t ivel i T h o r m a e h l e n s c h e n Reak t ion sp rechen zu dfirfeii.

N u n zur Ausi f ihrung der Reak t ion . J u I - W u - M u verlal igt , m a n dtirfe zu dieser nur ganz kleine Mengen y o n Reagei izien gebral ichen, da bei Anwelidui ig gr6Berer Mengen du rch die chemische Erw~irmulig, die be im Vermischen von Kalilaiige und Essigs~iure e in t r i t t , ein pos i t iver Ausfal l der Reakt iol i vorge t~usch t werde. Dieser E i n w a n d e rsche in t uns nun Ilicht stichh~iltig, da es bei dieser Vermtischulig zuli~chst nie zu so h o h e n T e m p e r a t u r e n k o m m t , wie der g enann t e Autor sie zur E rzwingung einer Vor t~uschung eilies pos i t iven Ausial les forder t . Uberd ies sp r i eh t gegen diese Einschr~inkulig der Ausfall uliserer sptt ter im einzellien beschr iebenel i Versuche. Wir s te l l ten nXmlich s te ts drei Reiheii yon P r o b e n an.

Einmal f/ihrten wir die Reaktion genau nach den Angaben Jui-Wu-Mus aus, also mit ganz geringen Mengen yon Reagenzien. Bei einem zweiten Versuche nahmen wir, wie in der ersten Bearbei- tung, grSBere Mengen (zu 2 ccm H a m 0, 5 ccm 3proz. Nitroprussid- natriu:nlSsmlg, o, 5 ccm Natronlauge ~nd o, 5 ecru Essigs~ture), und konnten dabei nur eine m~Bige ErwXrmung feststellen. Der dri t te Versuch wurde folgendermaBen ausgeftihrt: zu dem Harne, in dem sich schon Nitroprussidnatrium und Natronlauge befand, wurde unter st~ndiger Ki~hlung durch flieBendes Wasser die EssigsXure nut tropfenweise zugesetzt, so dab es also sicher zu keiner Erw~rmung kam. t~s zeigte sich nun, dab der 2. und 3. Versuch immer vollkom-

�9 men gleich ausfiel. Auch die i. und 2. bzw. 3. Versuchsanordnung ergab meist keine Verschiedenheiten. Wichtig erscheint uns noch folgender Umstand: Die blaue bzw. griine VerfXrbung t ra t nicht immer sofort auf, sondern manchmal erst nach einiger Zeit. Viel- leicht liegt in dieser Tatsache eine t~rkl~rung fflr die verschie- denen Ergebnisse unserer und der genannten Autoren Versuche. Nach weiterer 7Beobachtungsdauer setzt sich ein grfinblauer Niederschlag zu Boden, der sein Maximtum erst nach 8--24 Stunden erreieht. Im f~brigen hat RISAK immer daranf hingewiesen, dab die StXrke der IReaktion eine schwankende ist.

AuBer diesen P ro b en ffihrtelt wir in der Mehrzah l der FXlle auch die R e a k t i o n mi t Eisenchlor id und Schwefels~iure aus. In der Mengenangabe folgteli wir dabei den A n g a b e n J u i - W u - Mu s. Auch diese Reak t ion fie1 of t bei geeiglieten H a r n e n pos i t iv aus (braunschwarzer his schwarzer Niederschlag, der sein M a x i m u m auch ers t i n 8 - - 2 4 S t u n d e n erreichte) . Auf das N a c h d u n k e l n des Harnes leg ten wir in dieser Versuchs- reihe keinen besonderen Wer t , da diese Probe einer sub jek t iven D eu t u n g zug~inglich ist. Aber auch sie Iiel eiliige Male sicher posi t iv aus. Die Reak t i o n mi t Salpeters~iure war nur ein einziges Mal pos i t iv - - es dfirfte sich uilseres E r a c h t e n s u m eine sehr wenig empf ind l iche P robe handeln , die bei den ge- r ingen Mengeli der T h o r m a e h l e n - p o s i t i v e n Subs tanzen , m i t del len wi t es h ier zweifellos zu t u n haben , n i ch t anspr ich t .

Nach dieser zu e inem gegeltseitigeii VerstXlidnisse no t - wendigen A u s e i n an d e r s e t zu n g fiber die y o n uns a n g e w a n d t e n Reakt io i len wollen wir n u n fiber ulisere Versuche se lbs t be- r ich ten .

i. Dr. W., blonde Haarfarbe, 2 Tage nach intensiver Sonnen- bestrahlung, starke Dermatitis. Deutliches Nachdunkeln des I-Iarnes, Thormaehlensche Reaktion nach der ~nderung yon Jni Wit Mu (J.W.M.) griinblaue Verfarbung, Thormaehlensche Reaktion mit gr6geren Mengen (Th.) blaue Farbe, spXter reichlich blauer Niederschlag. Am dri t ten Tage derselbe Befund, am 5. die Reaktionen nur mehr schwach positiv.

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23. JANUAR 1932 K L I N I S C H E W O C H E N S C H R I F T . I i . J A H R G A N G . N r . 4 155

2. "W. Ph., blond, 5 Tage nach der ersten 13estrahlung (Skifahrt im Frfihjahr), s tarke Entzt~iiduiig der frei getragenen K6rper- stellen. J.W.M. grflnblauer Niederschlag, Th. ebenfalls positiv.

3. Dr. Sch., braune Haarfarbe, s tarker Pigmentgehal t der t I a u t auch im Winter. 3 Tage nach der Bestrahlung Dermatit is . J.~AT.M. negativ, Th. reichlich griinblauer Niederschlag, SalpetersXureprobe positiv, Eisenchloridprobe (E.) m~Big, reichlich schwarzer Nieder- schlag.

4. H . E . , blond, geringer Pigmentgehal t der t Iaut . Einen Tag nach der Bestrahluiig heftige Dermatit is. J.W.M. und Th. sehr sp~irlicher Niederschlag, E. brauiier Niederschlag. 3 Tage nach der Bestrahlung: in alien Proben deutl iche Zunahme, t t a r n dunkel t nacb.

5. Dr. D., braunschwarze I taarfarbe, s tarker Pigmeiitgehalt de r Haut . 2 Tage nach der Bestrahlung Dermatit is . J.W.M. grflne Verflirbung, Th. reichlicher blauer Niederschlag. ]?;. sp~irlich braun- schwarzer Niederschlag. Geringes Nachdunkeln des Harnes.

6. cand. reed. Vg., braunes Haar, mXBig pigmentreich, I Tag nach der Sonnenbestrahlung. J.W.M. schwach braungrtin, also negativ, Th. blaugrfine Yerffirbung. E. negativ.

7. cand. reed. Z., blond, eiiien Tag nach der Bestrahlung starke Dermatit is . J.W.M. negativ, Th. blauer Niederschlag, E. negativ.

Wi r k 6 n n e n also f iber eine A n z a h l y o n F~illen b e r i c h t e n , bei d e n e n sowohl die T h o r m a e h l e i i s c h e R e a k t i o n als a u c h die E i s e n c h l o r i d p r o b e uiid in wenigen F~illen a u c h N a c h d u n k e l n de s H a r n e s pos i t iv ausf ielen. A m s t , i rks t en pos i t i v w a r e n die R e a k t i o n e n 2 - - 3 Tage n a c h de r S o n n e n b e s t r a h l u n g , a n d e m d e r ]3esonnung u n m i t t e l b a r fo lgei iden Tage n u r s c h w a c h pos i t iv oder nega t iv . So And v ie l l e ich t a u c h Tal l 6 und 7 zu erkl~iren, bei d e n e n uns sp~iter ke in Har i i m e h r zur Verffi- g u n g s t and , wobei wi r den p o s i t i v e n Aus~all e inze lner Reak - t ionei i als die e r s t en A n z e i c h e n de r i m H a r n e n a c h Soi inen- bes t r ah lu i i g a u f t r e t e n d e n Ver~inderungen auf fassen mfissen. Neue rd ings k o n n t e n wir b e o b a c h t e n , da/3 n a c h A b l a u f y o n ungef i ihr e iner W o c h e die 1Reaktionen wieder v e r s c h w a n d e n . Dieser Weehsel der In tens i t~ i t gibt , unseres E rach t e l i s wenig- s tens , e inen deu t l i ch g re i fba ren Hinweis daf i i r ab , d a b die in Rede s t e h e n d e n H a r n v e r ~ i n d e r u n g e n t a t s ~ c h l i c h m i t de r S o n n e n b e s t r a h l u n g in e inem Z u s a m m e n h a i i g e s t e h e n mfissen.

Als Beweis ffir die B e h a u p t u n g y o n RISAK, d a b diese Re- a k t i o n e n n u r n a c h e r s tma l ige r S o n n e n b e s t r a h l u n g pos i t iv aus- fallen, k 6 n n e n wir wohl die beidel i fo lgenden B e o b a c h t u n g e n an f f ih ren .

8. Sr. If., braunes Haar, dunkel pigmentiert , schon durch winterliche Ausflfige ins Hochgebirge gebrltunt, 2 Tage nach einer neuerlichen Sonnenbestrahluiig. J.W.M. IIegativ, Th. gaiiz :spXrlich grfiner Niederschlag. E. negativ.

9. Sr. H., pigmentreich, 3 Tage nach neuerlicher Bestrahlung. Siimtliche Reaktionen IIegativ.

Diese b e i d e n F~lle lassen s ich wohl u n g e z w u n g e n so er- kl~ireii, d ab bei b e i d e n F r a u e n s c h o n v o r a u s g e g a n g e n e Be- s t r a h l u n g e n Ver~inderungen geschaf ten h a b e n , die e inen po- s i t i v e n Ausfa l l de r R e a k t i o n e n n a c h neuer l i che r B e s t r a h l u n g v e r h i n d e r t e n . I n den b i she r igen F~l len h a n d e l t e es s ich d u r c h - weg IIm Versuchsper sonen , die ih re P i g m e n t b e r e i t s c h a f t e inerse i t s d u r c h die a u f t r e t e n d e Br~iunung der I-Iaut ui id an- .dererseits d u r c h den p o s i t i v e n Ausfa l l de r g e n a n l i t e n R e a k - t i o n e n bewiesen. I m fo lgenden sei e in Tal l angeff ihr t , de r zuii~ichst gegen unse re Auf fa s sung zu s p r e c h e n schien.

io. F. D., sehr blab und pigmentarm. Auch die normalerweise st~irker pigmentierten Stellen am menschlichen K6rper auffallend blaB. Der Harn wurde am I., 3. und 4. Tage nactl der Best rahlung untersucht . Alle I~eaktionen fielen negativ aus. Die Versuchs- person war nach dieser Zeit t ro tz intensiver Sonneneinwirkung n icht gebrXunt.

Dieser nega t i ve Ausfa l l f i nde t woh l in de r k l in i sch l e i ch t n a c h w e i s b a r e n a b n o r m e n V e r a n l a g u n g ih res p i g m e n t b i l d e n d e n A p p a r a t e s seine Erk l / i rung .

Es b l iebe n a c h diesen A u s t f i h r u n g e n v ie l le ich t noch i m m e r der E i n w a n d often, d a b das Z u s a m m e n t r e f f e n yon p o s i t i v e n R e a k t i o n e n u n d ] 3e s t r ah l ungs w i r kung e in zufiilliges se in k6nn te . Zu d iesem Zwecke e r sch ien es uns I Io twendig nachzusehen , ob n i c h t a u c h ohne S o n n e n b e s t r a h l u n g pos i t ive M e l a n i n r e a k t i o n e n i m H a r n e a i i f t r e t e n kSnnte i i . Aus d iesem G r u n d e f f ih r ten wir eiiie A n z a h l y o n I~ont ro l lversuche l i a n s i c h e r n i c h t s o n n e n b e s t r a h l t e n P e r s o n e n aus, die in der f iber-

wiegendei i M e h r z a h l e in v o l l k o m m e n nega t i ve s E r g e b n i s l ie fer ten . N u r in e inem e inz igen Fal le f a n d e n s ich S p u r e n eines gr f inen Niedersch lages bei de r T h o r m a e h l e n s c h e n R e a k t i o n . E ine s ichere E r k l ~ r u n g ffir d e n spurweise p o s i t i v e n Ausfa l l de r R e a k t i o n k6 i inen wir n i c h t geben. D a es sicll a b e t bei d ieser B e o b a c h t u i i g u m e inen s e p t i s c h e n Prozel3 m i t S t 6 r u n g e n de r ovarielleI1 F u n k t i o n e n h a n d e l t , w~ire v ie l l e ich t d a r a n zu denken , ob h ie r n i c h t i nne r s ek re to r i s che Vorg~inge ~ihnlich wie bei Nebenn ie r en in su f f i z i enz ve r sch iedene r Jktio- logie eine gewisse Ro l l en spie len k 6 n n t e n .

SchlieBlich k a n n de r G e d a n k e a u f t a u c h e n , d a b es s ich h ie r u m R e a k t i o n e n auf ganz a l idere K 6 r p e r h a n d e l t . So I i ih r t NEUBERG in se inem B u c h e die T a t s a c h e an, d a b THORMAEH- LEN i m Katze l i - n n d P f e r d e h a r n e ,,~ihliliche R e a k t i o n e n " erz ie len konn te , wobei es den A n s c h e i n erweckt , als h~itte d a m i t THORMAEI-ILEN a n d e r e K 6 r p e r i m Auge gehab t . B e i m S t u d i u m der Or ig i i i a la rbe i t des g e n a n n t e i i A u t o r s zeigt s ich abe t , d a b TI~ORMA~HLZN a u c h diese K 6 r p e r in den Tie r - h a r i i e n m i t sei i iem i m Mel i sche l iha rne g e f u n d e n e n gleich- s te l l t . Gle ichze i t ig I t ih r t NEIJBLRG eine A r b e i t ARNOLD an, de r ebelifal ls ~hii l iche R e a k t i o n e n i m H a r n e I Iachweisen konn t e . Abe r a u c h d a m i t k 6 n n e n unse re Reak t i o l i en s chon wegeii des b e d e u t e n d e n F a r b e l i u n t e r s c h i e d e s n i c h t ve rwech- self werden .

D a m i t w~re die ]3esprechung unse re r i m F r t i h j a h r e 1931 a n g e s t e l l t e n B e o b a c h t u i i g e n z u m Absch lusse g e b r a c h t . D a wi t a b e t IInsere j e t z igen I 3 e t r a c h t u n g e n n i c h t n u r als E r - w i d e r u n g auf die A r b e i t y o n SCHAAF u n d J u I - W o - M u auf - fassen, s o n d e r n a u c h fiber neue U n t e r s u c h u n g e n be r i ch ten , wol- len w i t ganz ku rz i m Ansch lusse a n unse re eben ange f f i h r t en B e o b a c t l t u n g e n a m b u l a t o r i s c h e r A r t einige k l in i sche F/ille anf f ihren , bei we lchen u i i t e r Umst~ inden die K e n n t n i s de r j e t z t i n Rede s t e h e n d e n Reak t i o l i en y o n W i c h t i g k e i t war .

i i. W . E . Vor eiiiem halben Jahre an Melanosarkoiil der Chorioidea operiert, ]etzt mehrere Haii tmetastasen, iniiere Meta- stasen noch IIicht nachweisbar. J.W.M. wenig griinblauer Nieder- schlag. Th. reichlich Niederschlag. E. dichte violettschwarze Wolken.

I) iese B e o b a c h t u n g fiill t aus d e m R a h m e n IInserer der- ze i t igen ~ b e r l e g u n g e n insofer i i he raus , als es s ich u m e inen pos i t i ven Ausfa l l bei e i n e m me la l io t i s chen T u m o r h a n d e l t , e in Gebie t , au f we l chem ja anf i ingl ich die T h o r m a e h l e n s c h e 1Reaktion zu r A n w e n d u n g k a m (EPPINGER, TI-IANNIIAUSER u n d WEISS).

i2. IV[. F. Vor 4 Monaten Ent fe rnung des linken Auges wegen Melanosarkom. Beide angeffihrten F~lle verdanken wir der Zn- weisung der I. Augenklinik in Wien (Vorstand : Prof. Dr. J. MELLER). Bei der Aufnahme waren sXmtliche Melaninreaktionen (Th., E., SalpetersXure, Nachdunkeln) positiv. Es lag also die Aiinahme nahe, dab bereits Metastasen des Tumors bestfinden, was abet durch die sorgffdtigste klinische IJntersuchiing nicht bestXtigt werden konnte. Nun war der Pa t ien t mi t einer s tarken Dermati t is solaris an die Klinik gekommen. Mit Abklingen dieser Dermati t is wurden die Reaktionen immer schw~cher posit iv und schlieBlich negativ.

W i r k 6 n n e n in d iesem Fa l le woh l m i t R e c h t a n n e h m e i i , d a b de r pos i t ive Ausfa l l au f d e n Sol inei ibra l ld u n d n i c h t au f M e l a i i o s a r k o m m e t a s t a s e n zur f ickzuf f ihren war . Diese B e o b a c h t u n g i s t d e s h a l b bedeu tungsvo l l , weft m a n aus dell P r o b e n l e i ch t zu fa l schen Schlf issen gelangeI1 k o n n t e u n d weft bei e n t s p r e c h e n d e r Aus l egung de r Versuchse rgebn i s se die k l in ische U n t e r s u c h u n g best~it igt wurde , d a b n~imlich zur Ze i t de r U n t e r s u c h u n g wen igs t ens ke ine M e t a s t a s e n be- s ta i iden .

13. J . J . , schwarzes Haar, starke Pigmentierung, besonders der Irei getragenen K6rperstellen, der Linea fusca und Raphe scroti, Skleren bl~ulich verfiirbt. Der GroBvater mfltterlicherseits (Ungar) war sehr s tark pigmentiert , sah wie ein Zigeuner aus, die Mut ter des Pat. und deren Geschwister haben alle schwarzes Haar , sind braun, brennen leicht ein. Pat . selbst lag wegen einer Tuber- culosis fibrosa densa auf unserer Klinik. Gleichzeitig ha t te er eine Lymphangi t is des linken Unterarmes, die bei der Abheilung als Ausdruck seiner besonderen Pigmentberei tschaf t einen pigmentier- ten Streifen hinterlieB. Im Harne war Th. negativ. Auch nach 24 Stunden land sich kein Niederschlag. Pat . wurde mit H6hen-

I I *

Page 3: Neue Untersuchungen über das Auftreten von Melaninreaktionen im Menschlichen Harn nach Sonnenbestrahlung

I 5 6 I ~ L I N I S C H E W O C H E N S C H 1 R I F T . I I . J A H t Z G A N G . N r . 4

sonne bestrahl t . Das erstemal kam es nachher zu keiner Reaktion der Haut , auch Th. blieb negativ. Beim zweiten Male t r a t eine leichte Dermati t is auf, einen Tag darauf Th. positiv (sofort blaue Verfiirbung).

Dieser B e f u n d e r s che in t uns n u n ffir unse re l ) b e r l e g u n g e n sehr bedeu tungsvo l l . W~ihrend es ffir gew6hn l i ch n a c h H 6 h e n s o n n e n b e s t r a h l u n g zu ke iner p o s i t i v e n T h o r m a e h l e n - s c h e n 1Reaktion komlnt (RIsAK, JuI-Wu-Mu), t r a t diese b ie r sofor t auf, soba ld n u r die B e s t r a h l u n g geni igend s t a r k war . Dies k a n n n u r so erklXrt werden , d a b bei d e m P a t i e n t e n e ine e r h 6 h t e P i g m e n t b e r e i t s c h a f t v o r h a n d e n ist , die woh l auf e rb l i che Einflf isse zur f ickgef i ihr t w e r d e n mug . Daff i r spr ic l l t a u c h der U m s t a n d , d a b es n a c h der L y m p h a n g i t i s so r a s c h zu e iner P i g m e n t i e r u n g k a m .

14. St. J., Gastroptose. Dunkles Haar, s tarke PJgmentierung, die anfiinglich sogar den Verdacht auf den ]3estand eines Morbus Addisoni erweckte, ffir welche Annahme aber sparer klinisch keinerlei Anhal tspunkte gefunden werden konnten. Die Skleren des Pat . ha t t en einen Stich ins Bri~unliche, ebenso die Lippen- schleimhaut. Auf der rechten Bauchseite fand sich eine s tark b raun gef~rbte Narbe. Vater und Schwester des Pat . sind ebenfalis yon sehr dunkler Hautfarbe:

Pat . kam im Juni 193 ~ auf unsere 141inik, ha t t e also sicher seine Ers tbes t rahlung schon hinter sich. Trotzdem aber war die Th.-Reaktion positiv (reichlich blaugrfiner Niederschlag). Auch dieser Fall l~iBt sich nur durch eine bei dem Pat . vorhandene stlirkere Pigmentberei tschaf t erkl~iren.

W e n n w i t unse re g e s a m t e n U n t e r s u c h u n g e n a m a m b u l a - t o r i s c h e n u n d k l in i schen Mate r i a l e f iberbl icken, so l~Bt s ich kurz fo lgendes sagen. Es ge l ingt bei n o r m a l p i g m e n t i e r t e n Pe r sonen , n a c h e r s t m a l i ge r i n t e n s i v e r S o n n e n b e s t r a h l u n g T h o r m a e h l e n - p o s i t i v e K 6 r p e r i m H a r n e nachzuweisen , was n i c h t m e h r der Fa l l ist , w e n n die V e r s u c h s p e r s o n e n diese e r s t en B e s t r a h l u n g e n s c h o n h i n t e r s ich h a b e n und be re i t s g e b r ~ u n t sind. D a b e i k a n n in d e m wechselnden Ausfa l l de r R e a k t i o n e n , u. E. wenigs tens , e in Spiegelbi ld gesehen w e r d e n fiir die zum e i s t a u c h k l in i sch f a B b a r e n Ver/~nde- r u n g e n a m p i g m e n t b i l d e n d e n A p p a r a t e . Bei sehr p i g m e n t - a r m e n M e n s c h e n ge l ing t dieser Nachweis a u c h bei ers t - ma l ige r S o n n e n b e s t r a h l u n g a n s c h e i n e n d n i c h t (Fal l io) . L~tngere Ze i t n a c h de r e r s t e n B e s t r a h l u n g k6nnem T h o r - m a e h l e n - p o s i t i v e K 6 r p e r n u r d a n n nachgewiesen werden , w e n n eine be sonde re P i g m e n t b e r e i t s c h a f t v o r h a n d e n i s t (Tall 13 u n d 14), e in U m s t a n d , au f d e n I{ISAK in seiner e r s t en M i t t e i l u n g be re i t s h ingewiesen h a t . DaB die y o n uns b e s c h r i e b e n e E r w e i t e r u n g de r A n w e n d b a r k e i t de r Mela- n o g e n r e a k t i o n e n a u c h d i f f e ren t i a ld i agnos t i sche B e d e u t u n g h a b e n k a n n , zeigt Tal l 12. H ie r h~itte m a n aus d e m p o s i t i v e n Ausfa l l der T h o r m a e h l e n - R e a k t i o n au f be re i t s b e s t e h e n d e Me ta - s t a s e n schl ieBen mfissen, eine E n t s c h e i d u n g , die ffir die Auf- f a s sung des Fal les y o n schwerwiegends t e r B e d e u t u n g gewesen wXre. E r s t die K e n n t n i s de r j e t z t ill Rede s t e h e n d e n T a t s a c h e n e rm6g l i ch t e es uns, H a n d in H a n d m i t de r e i n g e h e n d e n Mini- s chen U n t e r s u c h u n g a m K r a n k e n b e t t e , d e n P a t i e n t e n vo r den Fo lgen eines so lchen Feh l sch lusses zu b e w a h r e n .

Es sei h ie r n o c h e i n m a l b e t o n t , d a b es uns ausschl ieBl ich au f die T a t s a c h e des A u f t r e t e n s pos i t i ve r M e l a n i n r e a k t i o n i m H a r n n a c h S o n n e n b e s t r a h l u n g a n k o m m t , was, wie wir oben ausgef f ih r t h a b e n , u n t e r Umst~ inden a u c h e inen b e d e u t e n d e n d i f f e r en t i a l d i agnos t i s chen W e r t h a b e n k a n n . Es k a n n n i c h t Sache des Kl in ike rs sein, die chemischen , s icher sehr ve rwik- ke l t en Vorg~tnge bei der P i g m e n t b i l d u n g aufzuhel len . Ge- m e i n s a m e A r b e i t y o n B e o b a c h t u n g e n a m K r a n k e n b e t t e u n d c h e m i s c h e n A n a l y s e n wi rd in Z u k u n f t s icher l ich a u c h auf d iesem Geb ie te IZlarhe i t schaf fen u n d es ges t a t t en , n / ihe ren E inb l i ck in die de rze i t n o c h n i c h t r o l l geklXrten VorgAnge bei de r P i g m e n t b i l d u n g zu gewinnen .

L i t e r a t u r : ARNOLD, Hoppe-Seilers Z. 49, 397 (19o6). -- EPPINGER, Biochena. Z. 28. -- JuI-Wo-Mu, Klin. Wschr. x93 I, 547. -- NEUBERO, Der Ha rn usw. Berlin: Julius Springer 1911. -- RISAK, Wien. klin. Wschr. x93o, 12. -- I41in. Wschr. x93x, 21. -- SCHAAF U. JuI-WIJ-Mu, Klin. Wsehr. x93I, 1722. -- THANN- HAUSER U. WEISS, Verh. dtsch. Ges. inn. Med. x922 , 156. -- THOR- MAEHLEN, u Arch. Io8, 3~3 (1887).

23. JANUAR x932

N E U E S V E R F A H R E N Z U R L U F T A U F B L A H U N G D E S B U L B U S D U O D E N I .

Yon

Dr . C. NORDWlG. Aus der Chirurgischen Privatklinik Sam-Rat Dr. A. HAAS, Miinchen.

Die Versuche , e inzelne M a g e n a b s c h n i t t e n n d b e s o n d e r s den B u l b u s d u o d e n i m i t L u f t au fzub l~hen , u m Ulcusn i s chen deu t l i che r s i c h t b a r zu machen , s ind n i c h t s Neues mehr . N a c h - d e m sich n e u e r d i n g s i m m e r m e h r die M e t h o d i k der Schle im- h a u t d a r s t e l l u n g du rchse t z t , die s ich a n die N a m e n v. ELISCHER, FORSELL, AKERLUND, BERG, BAENSCH, CHAOUL U. a. knf ipf t , s ind die M e t h o d e n y o n tZENDICH, SKINNER, DAVID, HOLZ- KNECHT u n d LIPPMANN, ]~AER, HILPERT, VALLI~BONA, PRI- BRAM, sowie a n c h die yon H~CKER n n d TRAUTNER e twas aus de r Mode g e k o m m e n . I n den m e i s t e n F~illen f f ihr t wohl die Me thode de r S c h l e i m h a u t d a r s t e l l u n g z u m Ziel, und e inem gef ib ten U n t e r s u c h e r ge l ingt es dami t , se lbs t Ulcera y o n n u r S tecknade lkopfgr6Be darzus te l l en . Ob m a n d a b e i Bergsche , Baenschsche , Chaoulsche oder sons t e in geeignetes G e r ~ t b e n u t z t , i s t y o n u n t e r g e o r d n e t e r B e d e u t u n g . I c h gebe aller- d ings d e m e i n f a c h e n B e r g - R a h m e n den Vorzug, wobei i ch ebenso wie BERG die s t a r r e V e r b i n d u n g y o n R 6 n t g e n r 6 h r e u n d D u r c h l e u c h t u n g s s c h i r m a n d e n m o d e r n e n G e t , t e n als Nach te i l empf inde . Das Chaoulsche R a d i o s k o p g ib t zwar gr6Bere Bilder , abe r diese k 6 n n e n doch n i c h t das D u r c h l e u c h - tungsb i ld , v e r b u n d e n m i t d e m s y s t e m a t i s c h e n A b s u c h e n de r g e s a m t e n Sch !e imhau t f a l t en , erse tzen, und schlieBlich k o m m e n a u c h die o b e r e n M a g e n p a r t i e n , die u n t e r d e m R i p p e n b o g e n liegen, der e iner K o m p r e s s i o n e inen un f ibe rwind l i chen W i d e r - s t a n d en tgegense t z t , n i c h t zur Dars t e l lung . Man i s t ge~ zwungen, zu ih re r D a r s t e l l u n g m i n d e s t e n s ein zwei tes Bi ld m i t ver~inder ter T e c h n i k anzufe r t igen . Es ge l ing t m i t d e m Bergschen R a h m e n fas t immer , auf 4 A u f n a h m e n (Fi lm- gr613e 1 8 • die gesamte S c h l e i m h a u t des Magens zu r D a r s t e l l u n g zu b r ingen . Bei besonde r s l a n g e n oder ek t a t i - s chen M~igen k a n n m a n eine zweite Serie anschl ieBen, oder abe t , wo wegen de r Kos t en f r age Schwie r igke i t en be s t ehen , a u c h schon m i t e iner K a s s e t t e 1 3 • n u r zwei wei tere Ser ienb i lder a u t n e h m e n . I n V e r b i n d u n g m i t der D u r c b - l e u c h t u n g wird m a n sich so l e i ch t ein G e s a m t b i l d der M a g e n s c h l e i m h a u t m a c h e n k6nnen . DaB die D u r c h l e u c h t u n g u n d die evt l . n6 t i gen A u f n a h m e n in den v e r s c h i e d e n s t e n D u r c h m e s s e r n erfolgen, wi rd als se lbs tvers t~ indl ich voraus - gesetz t .

Zur D a r s t e l l u n g der a m m e i s t e n ora l ge legenen M a g e n f a l t e n e m p f i e h l t s ich die A n w e n d u n g ger inger 14on t r a s tb re imengen , die e n t w e d e r i m Liegen e ingegeben werden , oder n a c h E i n n a h m e i m S t e h e n nach t r~g l i ches U m l e g e n des P a t i e n t e n au f d e m D u r c h - l euch tungsge r l t t m 6 g l i c h s t b is zur Kopf t ief lage , wie sie das m i t M o t o r a n t r i e b ausger f i s te te Me t ro skop der H o f m a n n - B r l t u e r - E r l a n g e n A.G. l e i ch t zul~igt, u n d d a r a n anschl ieBendes lang- sames W i e d e r a u f r i c h t e n u n t e r Sch i rmkont ro l l e . Der o p t i m a l e B i l d m o n l e n t wi rd d a n n zur A u f n a h m e ausgenu t z t . Das i s t i m P r inz ip n i c h t s anderes als die yon RE~DICI~ angegebene Methode . Die gleiche M e t h o d e e rg ib t in d e n m e i s t e n FMlen in V e r b i n d u n g m i t dos ie r t e r K o m p r e s s i o n eine gu te Da r s f e l l ung de r in den Wirbe l s~ iu lenscha t t en f a l l enden p r~py lo r i s chen A n t r u m f a l t e n .

Von dieser M e t h o d e war es n u t ein S c h r i t t zur A u f b l ~ h u n g des B u l b u s duodeni , wie ich sie v o r n e h m e . W ~ h r e n d die bis- b i she r igen M e t h o d e n m i t e iner fiir d e n P a t i e n t e n n i c h t i m m e r a n g e n e h m e n E in f f i h rung de r D u o d e n a l s o n d e v e r b u n d e n waren , u n d a u c h ffir den U n t e r s u c h e r m a n c h e Schwie r igke i t en u n d Tf icken m i t de r D u o d e n a l s o n d e zu f ibe rwinden w a r e n (PRIBRAM u n d I42LEIBER), ge l ing t es m i t de r n e u e n Me thode , den B u l b u s d u o d e n i und me i s t a u c h die o b e r e n D u o d e n a l - a b s c h n i t t e aufzubl / ihen , ohne d a b der P a t i e n t f i b e r h a u p t b e m e r k t , was geschieht . Besonde re V o r b e r e i t u n g e n s ind n i c h t e r forder l ich u n d de r S c h a t t e n des G u m m i s c h l a u c h e s fiillt ebenso weg, wie der of t s t6 rende S c h a t t e n des Sonden- knopfes .