Klinik und Poliklinik für Neurologie

Frauke Zipp

Neurodegeneration und

Neuroprotektion bei Multipler Sklerose

Chard, D.T. et al. (2002) Brain atrophy in

clinically early relapsing-remitting multiple

sclerosis. Brain 125, 327-337

Kuhlmann,T. et al. (2002) Acute axonal damage

in multiple sclerosis is most extensive in early

disease stages and decreases over time. Brain

125, 2202-2212

Early neuronal/axonal injury

Atrophy, NAA ↓ in multiple sclerosis

correlate with disability (De Stefano et al., Brain1998; Bjartmar et al., Ann Neurol 2000)

8 years, from Fisher et al.

Human postmortem spinal cord Lower motor neuron pathology

Vogt et al, Ann Neurol 2009

Pathogenesis

Blood Brain

Barrier

CNS-specific

T cell

CNS

vessel

activation/expansion

Pathogenesis

Blood Brain

Barrier

CNS

vessel

CNS-specific

T cell

J Exp Med 2003; JI 2002; Lancet 2003

APC

chemokine

adhesion molecules

Blood Brain

Barrier

transmigration

activation and expansion

Pathogenesis

CNS

vessel

CNS-specific

T cell

Nat Med 2009

transmigration APC

demyelination

Blood Brain

Barrier chemokine

adhesion molecules

activation and expansion

Pathogenesis

CNS

vessel

CNS-specific

T cell

APC

axonal damage

neuronal injury

CNS-specific

T cell

transmigration

chemokine

adhesion molecules

activation and expansion

Pathogenesis

CNS

vessel

J Exp Med 2003; Neuron 2005;

J Clin Invest 2007; TINS 2006; Ann Neurol

2009; Immunity 2010; TINS 2010;

In vivo Two-Photon-Microscopy

2d2.tdRFP TH17 cells

B6.RAG-/-.Thy1.EGFP

Siffrin et al, Immunity 2010

TH-17 induced Ca2+ increase

precedes axonal and

neuronal injury

MS LESION EVOLUTION TRACKING

Gd T1 W image T1 W Image T1 Hypointense

(at 6 months)

From van Waesberghe et al, AJNR 1998

Siffrin et al, TINS 2010

control

Copaxone (50µg/ml)

Axonal outgrowth

control ga0

10

20

30

40

50

60

70

inte

nsit

y

p= 0.0278

Flavonoid in EAE

Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)

Aktas et al., J Immunol 2004

EGCG EGCG

Luteolin: Hendriks et al., J Exp Med 2004

EGCG and GA exert synergistic effects

Herges et al., PLoS One 2011

Epigallocatechin-3-gallat (EGCG)

multicenter placebo-controlled phase II trial

(NCT00525668)

Wirksamkeit bei „hochaktiven“ Patienten unter Natalizumab Therapie

Effekt auf die klinische

Behinderungsprogression

Natalizumab 10%

0.0

0.1

0.2

0.4

0.5

Woche

24 0 120

0.3

72 108 96 48 12 60 84 36

64%

Placebo 26%

ku

mu

liert

e W

ah

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ein

lich

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ein

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halt

en

den

Beh

ind

eru

ng

sp

rog

ressio

n

Post hoc Analyse von AFFIRM: Havrdova et al. Lancet Neurol 2009

DMF induziert Nrf2 in Neuronen

Im Review: Zipp und Gold 2011

From Jones et al, Brain 2010

Alemtuzumab

Alemtuzumab 12 mg/d

24 mg/d

Fingolimod kann nach oraler Gabe im ZNS nachgewiesen werden

Lichtmikroskopische Autoradiographie bei Ratten nach mehrfacher oraler Gabe von [14C]-Fingolimod (7,5 mg / kg p.o. einmal täglich über 7 Tage)

Rückenmark Gehirn

Foster, CA et al. JPET 2007

From Aktas et al., Nat Rev Neurol 2010

FREEDOMS – Progression der Behinderung

FTY720 verzögert die Behinderungsprogression signifikant

0

5

10

15

20

25

30

0 90 180 270 360 450 540 630 720

FTY720 0,5 mg

FTY720 1,25 mg

Pa

tie

nte

n m

it 3

Mo

na

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nh

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en

de

r

ED

SS

-Zu

na

hm

e (

%)

Zeit bis zur Behinderungszunahme (Tage)

Plazebo

FTY720 1,25 mg vs. Plazebo: HR=0,68; p=0,02

FTY720 0,5 mg vs. Plazebo: HR=0,70; p=0,02

17,7%

16,6%

24,1%

Kappos L et al. N Engl J Med. 2010

-1.4

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0 0 6 12 24

Grün schattierte Fläche:

Geschätzter Gehirnvolumenverlust bei Gesunden (0.2–

0.4% pro Jahr)

FREEDOMS: Reduktion des Gehirnvolumen-Verlustes im Zeitverlauf

Zeit (Monate)

Mit

tler

e V

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nd

eru

ng

geg

enü

ber

Ba

seli

ne

(%)

Fingolimod 1.25 mg

Fingolimod 0.5 mg

Placebo

*

** **

***

***

***

Daten nach: Kappos L et al. N Engl J Med. 2010

p < 0.001