NEUROMODULAÇÃO EM CEFALEIA

Jose G SpecialiProf. Associado de Neurologia. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP)

Migrânea

• Hipersensibilidade (herdada)• Sensibilização - periférica

- central

Migrânea hemiplégica familiar (MHF)• Há 3 loci conhecidos para a MHF

– MHF1: gene codificado para canal de cálcio tipo P/Q subunidade α, CACNA1A (expressa em neurônios)

– MHF2: <25% das MHF cases, mutação no gene Na+/K+-ATPase (expressa em astrócitos)

– FHM3 subtipo raro mutação no canal de sódio, subunidade α codificando o gene, SCNA1 (expressa em neurônios)

FHM-1 CACNA1A P/Q voltage-gated Ca2+

channel chr 19

FHM-2 ATP1A2 Na+/K+ ATPase

chr 1q23

Dismodulação cortical

- Deficiência de Magnésio ( Ramadan e col, Headache, 1989; 29:416-19) - Disfunção mitocondrial - Óxido Nítrico - Aumento de aspartato e glutamato ( Welch e col. Headache, 1990; 8 : 817-28) - Disfunção dos canais de Cálcio tipo P/Q

(Joutel e col, Nature Genetics, 1993; 5:40-5)

- Presença de depressão alastrante cortical

DISFUNÇÃO NEUROVASCULAR NA MIGRÂNEA

Estímulos exógenos ou endógenos

Hiperexitabilidade encefálicaPredisposição genética

premonitórios aura dor sintomas gastro-intestinais

RemissãoSem sintomas após período

de tempo variável

PersistênciaRelativa estabilidade clinica sem fatores de risco para

progressão

Progressão

Clinica-Evolução para migrânea

crônicaFuncional- Modificações na PAG- Sensibilização centralAnatômica- Lesões no cérebro- Lesões fora do cérebro

Migrânea

Sensibilização Central

• Sensibilização leva à:– Redução do limiar de deflagração da migrânea – Aumento da resposta à estímulos aferentes – Aumento dos campos receptivos– E recrutamento de aferências nociceptivas

silenciosas

– Resulta em maior frequência de dor, hiperalgesia e alodinia.

Sensibilização Central

• Alterações no processamento cortical da dor

• Estruturas do tronco cerebral– Substância periaquedutal (região ventro-lateral):

canais de cálcio tipo P/Q– Núcleo mediano da rafe– “Locus Coeruleus”

TRATAMENTO PROFILÁTICO

• O tratamento profilático deve ser dirigido para as duas principais evidências envolvidas na fisiopatologia da migrânea:– dismodulação nociceptiva– sensibilização central – em teoria as medicações preventivas devem agir nesses dois

eixos.

• Sob ponto de vista médico, sucesso no tratamento profilático da enxaqueca é obtido quando houver melhora da intensidade, da freqüência e do número de dias sem dor igual à, no mínimo, 75%.

TRATAMENTO PROFILÁTICO

J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32

• 25% dos que se consultam necessitam tratamento preventivo

• Apenas 5% deles recebem tratamento adequado• Tratamento preventivo não é fácil pois:

– cada tipo de paciente se beneficiará especificamente de alguns fármacos e não de outros

– as doses não são fixas, devem ser elevadas lentamente até haver um equilíbrio entre eficácia e EA

– tratamento preventivo requer tempo, interesse, conhecimento e experiência

DIFICULDADES do PACIENTE • o paciente migranoso é habitualmente jovem,

sem outras enfermidades e pode não estar acostumado com tratamento de longa duração

• o paciente migranoso tem antecedentes familiares de migrânea e pode assumir a crise como ‘natural’

J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32

TRATAMENTO PROFILÁTICO

J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32

TRATAMENTO PROFILÁTICO

SIM

MIGRÂNEAINDICAÇÕES PARA PROFILAXIA? FREQÜÊNCIA: > 3 CRISES/ MÊS. GRAU DE INCAPACIDADE IMPORTANTE FALÊNCIA DE MEDICAÇÃO ABORTIVA.

NÃO

TRATAMENTO AGUDO

(quanto à intensidade)

BETABLOQUEADOR

TRICÍCLICO

FLUNARIZINA

DIVALPROATO de SÓDIO

TOPIRAMATO

1. dismodulação nociceptiva2. sensibilização central

INIBIÇÃO DA DEPRESÃO ALASTRANTE CORTICAL

Table 2. Choices of Preventive Treatment in Migraine

    Comorbid Condition

Drug Efficacy

Adverse Events

Relative Contraindication Relative Indication

Beta blockers 4+ 2+ Asthma, depression, congestive heart failure, Raynaud's disease, diabetes

Hypertension, angina

AntiserotoninPizotifen

Methysergide4+4+

2+4+

ObesityAngina, vascular disease

Orthostatic hypotension

Calcium channel blockers

VerapamilFlunarizine

2+4+

1+2+

Constipation, hypotensionParkinson's disease, depression

Aura, hypertension, angina, asthma

Dizziness, vertigo

AntidepressantsTCAsSSRIsMAOIs

4+2+4+

2+1+4+

Mania, urinary retention, heart blockMania

Unreliable patient

Depression, anxiety, insomnia, pain

Depression, OCDRefractory depression

AnticonvulsantsDivalproex/valproate

GabapentinTopiramate

4+2+4+

2+2+2+

Liver disease, bleeding disordersLiver disease, bleeding disorders

Kidney stones

Mania, epilepsy, anxietyMania, epilepsy, anxietyMania, epilepsy, anxiety

NSAIDs = nonsteroidal anti-inflammatory drugs; TCAs = tricyclic antidepressants; SSRIs = selective serotonin reuptake inhibitors; MAOIs = monoamine oxidase inhibitors; OCD = obsessive-compulsive disorder. *Ratings are on a scale from 1+

(lowest) to 4+ (highest) on the basis of the strength of the evidence.

• Os 5 principais profiláticos a migrânea – topiramato, divalproato, propranolol, amitriptilina e metisergide – têm um mecanismo de ação em comum:

• Todos eles inibem a depressão alastrante por completo, 17 semanas, em média, após sua administração em ratos

• No uso como profilático sua ação é maior 3 meses após o início de sua admistração

• Sua ação até certo ponto é dose dependente

Paolo Calabresi, Francesca Galletti. M. Cupini et al. Antiepileptic drugs in migraine. TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.28 No.4

• O termo ‘neuromodulador’ se aplica àqueles fármacos inicialmente desenvolvidos como antiepilépticos e que mostraram eficácia na prevenção da migrânea

• Nem todos os fármacos antiepilépticos são úteis para essa indicação. Por exemplo, carbamazepina e oxcarbazepina

• As doses para migrânea são menores e, essas doses, não são antiepilépticas

• Ácido valpróico e o topiramato foram aprovados formalmente pela Food and Drug Administration

NEUROMODULADORESJ. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña

REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32

CONCLUSÕES

• Os neuromoduladores permitiram um avanço importante no tratamento profilático da migrânea

• Atuam na modulação da instabilidade neurono-glial herdada dos pacientes, aumentando o limiar de desencadeamento da crise

• E, possivelmente atenuam a sensibilização central adquirida quando do aumento da frequência das crises e uso excessivo de analgésicos