Gastroentérologie Clinique et Biologique (2008) 32, 585—588

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ÉDITORIAL

Nouvelles règles d’attribution des greffonshépatiques

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Il existe en France, comme dans la plupart des paysoccidentaux, une pénurie relative des greffons hépatiquespar rapport à la demande. Cette pénurie est reflé-tée par la mortalité en liste d’attente et par la duréed’attente du greffon. Malgré l’augmentation d’activité detransplantation hépatique au cours des dernières années,la pénurie persiste, comme en témoigne la persistanced’une mortalité significative pendant la même période(Fig. 1).

En France, le seul indicateur des besoins de transplan-tation hépatique reste le nombre de malades inscrits enliste d’attente de greffe, car l’absence de données épi-démiologiques sur les maladies hépatiques ne permet pasd’estimer les besoins réels. Cependant, si l’inscription enliste d’attente dépend bien de paramètres propres aumalade (gravité de la maladie, groupe sanguin), elle estégalement influencée par d’autres paramètres, liés, notam-ment, aux structures de soins ou aux habitudes médicales,qui varient considérablement selon les régions [2]. Intui-tivement, cette disparité entre offre et demande peutrésulter de nombreux facteurs comme le taux de pré-lèvement locorégional, l’efficacité de la filière de soinsconduisant à l’inscription des futurs receveurs, les critèresd’acceptation ou de refus des greffons par les équipes, lenombre de malades inscrits en liste d’attente dans chaquegroupe sanguin. Granger et al., de l’Agence de bioméde-cine, ont évalué, dans ce numéro de la revue, les disparitésentre l’offre de transplantation hépatique, estimée parles taux d’inscription en liste d’attente, et la demande,estimée par les taux de décès par cirrhose au cours del’année 2000, ainsi que les paramètres expliquant cettedisparité [3].

La disparité d’inscription selon les régions, qui n’étaitpas corrélée à la mortalité associée aux maladies hépa-tiques, confirmait l’inadéquation entre offre et demande.Cette analyse a ainsi permis d’identifier des régions riches,avec une offre de soins élevée (Alsace, Franche-Comté,

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0399-8320/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rdoi:10.1016/j.gcb.2008.01.038

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hône-Alpes, Languedoc-Roussillon), où le taux d’inscriptionn liste d’attente était très supérieur et le taux deortalité par cirrhose très inférieur à la moyenne natio-

ale. À l’autre extrême, la région Nord-Pas-de-Calais, quivait un taux d’inscription très inférieur à la moyenneationale et un taux de mortalité par cirrhose et parlcoolisme élevé, était caractérisée par une population àaibles revenus et une faible densité de médecins spécia-istes libéraux. L’offre de soins, notamment la présenceu non d’un centre de transplantation hépatique dans laégion, l’urbanisation, la structure par âge et par catégo-ie socioprofessionnelle et la richesse de la région étaientes principaux paramètres explicatifs de ces disparités. Ilaut tenir compte également des pratiques de recrute-ent et d’inscription qui varient selon les équipes et les

égions : les taux d’inscription pour cirrhose les plus éle-és étaient trouvés dans des régions du Sud de la France,aractérisées par une faible mortalité par cirrhose. Peu deravaux ont évalué, par exemple, les disparités de per-eption des médecins intervenant dans la filière de soinonduisant à l’inscription, face à la maladie alcoolique [4].ette étude constitue une intéressante base de réflexionour homogénéiser l’offre de soins, notamment dans leadre des schémas interrégionaux d’organisation sanitairee la greffe et aboutir à une meilleure couverture desesoins.

Pendant le même temps, les équipes de transplanta-ion hépatique et l’Agence de biomédecine ont mené uneéflexion pour moderniser le système d’attribution des gref-ons hépatiques. L’objectif était d’optimiser l’attribution,’améliorer l’équité d’accès à la greffe et de diminuer lesécès en liste d’attente.

En France, les règles de répartition des greffons hépa-iques fonctionnaient, jusqu’en 2007, sur des principesérités de France Transplant, repris par l’Établissementrancais des greffes, devenu l’Agence de biomédecine. Ceystème laissait une large place à la priorité « locale ». De

éservés.

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Figure 1 Évolution du nombre des nouveaux inscrits en listed’attente, des transplantés et des patients décédés en listed’attente entre 2001 et 2006 (d’après [1]).Number of new patients on the waiting list, transplantedp2

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Avant de proposer une version francaise du MELD,l’Agence de biomédecine a réalisé une étude prospectivedes décès et des retraits de liste d’attente pour aggrava-tion de la maladie initiale (2003—2005). Cette enquête avalidé pour la France la valeur du score MELD pour prédire lesdécès en liste d’attente chez les malades cirrhotiques. Ellea montré également qu’à l’inscription en liste d’attente,35 % des malades présentant une cirrhose sans carcinomehépatocellulaire avaient un score MELD inférieur à 15. Dansla plupart des cas, il existait, au même moment, au moinsun malade présentant une cirrhose Child B ou C en attentedans l’interrégion, confirmant que notre système manquaità la fois d’équité et d’efficacité. L’Agence de biomédecine,avec l’aide des équipes de transplantation hépatique, a réa-lisé des simulations pour évaluer différents scénarios derépartition des greffons, prenant en compte la gravité dumalade, la durée d’attente, l’indication, et la distance entrecentre de prélèvement et centre de greffe. Les simulationsréalisées ont montré qu’une redistribution pertinente desgreffons permettrait de réduire de 25 % les décès en listed’attente et de 89 % les greffes « prématurées ».

Le nouveau système d’attribution des greffons hépa-tiques, opérationnel depuis le 6 mars 2007, se fonde sur lecalcul d’un « score Foie » multicritère (Fig. 2). Les logiquesd’accès à la transplantation hépatique sont adaptées à lamaladie initiale : MELD pour les cirrhoses, durée d’attenteet stade TNM pour les carcinomes hépatocellulaires, scorespécifique tenant compte des durées d’attente pour lesmaladies métaboliques non cirrhotiques dont le pronos-tic n’est pas pris en compte par le MELD, ainsi que pourles retransplantations électives, sans négliger les aspectslogistiques comme la distance entre le lieu de prélève-ment et le lieu de greffe et la situation frontalière del’équipe. Les malades nécessitant un accès urgent à lagreffe pour des raisons mal prises en compte par le scoreFoie peuvent bénéficier d’une priorité qui prend effetimmédiatement ou progressivement après avis du collèged’experts. La procédure habituelle est conservée pour lesdemandes de mise en superurgence nationale ou en urgencerégionale. En l’absence de malade urgent prioritaire, toutgreffon est proposé au malade ayant le score Foie leplus élevé.

Un premier bilan à cinq mois du score Foie a été réa-lisé par rapport à la même période de 2006 (C. Jacquelinet,données non publiées). Il a permis d’enregistrer une dimi-nution de 22 % du taux de décès et de retrait de liste pouraggravation, de 52 % des greffes « prématurées », dont 77 %étaient réalisées dans le cadre d’une attribution locale, tan-dis que le taux d’accès à la greffe est passé globalement de36,7 à 39,4 %, que la durée d’attente a diminué et que les

atients and patients who died on the waiting list between001 and 2006 (based on [1]).

lus, la gestion finale était laissée à l’équipe, libre de choi-ir le patient qu’elle jugeait le mieux adapté à recevoire greffon proposé, sur une liste d’attente locale parfoisrès réduite en receveurs du groupe sanguin du donneur.’efficacité et l’équité d’un tel système étaient de plusn plus remis en doute. Une étude rétrospective effectuéeur la période 1996—2000 montrait que les taux de décèsariaient de 6 à 16 % entre les interrégions et de 3 à 24 % auein des interrégions (données non publiées).

Aux États-Unis, la décision avait été prise en 2002e choisir le score Model for End-stage Liver DiseaseMELD) comme principal critère de classement des patientsn attente de transplantation hépatique [5]. Ce scorest le suivant : score MELD = 10 × (0,957 × ln [créatininémie,n mg/dL] + 0,378 × ln [bilirubinémie, en mg/dL] + 1,12 ×n [International Normalized Ratio (INR)] + 0,643). Les butstaient d’optimiser l’égalité des chances d’obtenir un gref-on et de réduire le délai d’attente et la mortalité en liste’attente en donnant la priorité aux patients les plus graves.e choix de ce modèle était dicté par plusieurs de ses avan-ages :

score numérique continu ;exclusion des données subjectives (ascite, encéphalopa-thie) ;validation de sa capacité à prédire la mortalité despatients à trois mois ;possibilité d’une réévaluation régulière.

Après cinq ans d’utilisation, les bénéfices sont clairs enermes de réduction de la mortalité et de durée d’attente6]. De plus, son utilisation a permis de montrer que le rationtre mortalité postgreffe et mortalité en liste d’attentee devient inférieur à un qu’au dessus d’un score de 15

17, suggérant qu’il est inutile d’inscrire les patientsont le score est inférieur à ces valeurs, qui définissent laotion de greffe « prématurée ». L’attribution des greffons

ans le système américain admet bien sûr des excep-ions, qui représentent environ 20 % des transplantationsépatiques : carcinome hépatocellulaire, maladies métabo-iques, syndrome hépatopulmonaire, hypertension artérielleulmonaire, greffe combinée foie/intestin, notamment [7].

Figure 2 Score Foie.Liver score.

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déplacements des équipes n’ont pas augmenté. Ces résultatsencourageants devront être confirmés à un an.

Plusieurs questions restent en suspens

Peut-on améliorer le score MELD ?

Certains critères pourraient être ajoutés au modèle actuelpour améliorer la prédiction des décès en liste d’attente.En effet, 20 % des décès en liste d’attente ne sont pas prisactuellement en compte par le score MELD (aire sous courbeROC, AUROC, de 80 % environ pour le score MELD dans saversion actuelle). Le plus étudié de ces nouveaux critèresest la natrémie : une natrémie inférieure à 130 mmol/L a unevaleur prédictive additive avec le score MELD, notammenten cas de MELD inférieur à 15 [8].

Peut-on améliorer le score Foie ?

Le score Foie mutualise un nombre important de greffonsà l’échelon national : 44 % des transplantations hépatiquesont été effectuées sur le score national en 2007, alorsque seulement 15 % des greffons avaient circulé selon letour national en 2006. Cependant, 32 % des greffons ontencore été distribués à l’échelon local. Ce pourcentageélevé permet d’envisager encore des aménagements dansle score Foie à l’avenir, en déplacant le curseur vers plusde mutualisation si de futures évaluations en montraientl’interêt.

Quelle est la variabilité du MELD liée aux méthodesde dosage ?

La créatininémie peut être mesurée par méthode colo-rimétrique ou enzymatique, les deux méthodes étantmédiocrement corrélées [9]. De plus, la bilirubinémie inter-fère avec le dosage colorimétrique, les variations devenantmajeures lorsque la bilirubinémie dépasse 100 �mol/L (sous-évaluation du MELD). La solution pourrait venir d’unenormalisation entre laboratoires, utilisant une méthodeenzymatique [10].

Le calcul de l’INR qui entre dans le score MELD pose unproblème encore plus important [11]. La mesure du taux deprothrombine repose sur la coagulation du plasma décalci-fié par une thromboplastine, dont il existe de nombreusespréparations commerciales. Un système de calibration,l’International Sensitivity Index (ISI), reflète la sensibilitéd’une thromboplastine à la réduction des facteurs vitamineK-dépendants. L’INR qui en découle, taux de prothrombinedu patient/taux de prothrombine normal moyen)ISI, per-met d’uniformiser la mesure de l’effet des antivitamine K.Cependant, le système INR/ISI n’a été validé que pour lamesure de l’effet thérapeutique des anticoagulants. Il a étémontré que les INR obtenus avec différentes thromboplas-tines étaient différents chez les patients atteints de maladie

hépatique ; les score MELD calculés présentaient, en consé-quence, des variations importantes, qui s’accentuaient avecla gravité de l’insuffisance hépatique, atteignant plus dequatre points chez 52 % des patients et plus de sept chez17 %. La calibration de l’INR en utilisant des plasmas de

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atients atteints d’insuffisance hépatique (ISI Liver DiseaseISI « LD »]) permettait de corriger ce défaut. L’utilisation de’INR induit donc des injustices dans l’attribution des gref-ons, et l’évaluation de l’insuffisance hépatique doit reposerur une INR « LD », qui reste à valider.

e score Foie pourrait-il optimiser l’appariementu greffon au receveur ?

ompte tenu de la pénurie des greffons, l’utilisation desreffons « marginaux », c’est-à-dire associés à un risque rela-if de décès postgreffe ou de perte de greffon augmenté> 1,7) mais inférieur au risque de décès du malade en liste’attente, peut être rationalisée. Il s’agit de greffons pro-enant de donneurs de plus de 60 ans, obèses, nécessitantes amines ou ayant nécessité plus de quatre jours de soinsntensifs, atteints d’accident cérébrovasculaire, avec uneatrémie supérieure à 155 mmol/L ou une créatininémieupérieure à 150 �mol/L, des greffons réduits, atteints detéatose ou en ischémie froide prolongée [9]. Ces greffonsevraient être utilisés préférentiellement pour les receveursux scores MELD réduits, dans la mesure où la concordance’un greffon marginal et d’un MELD élevé chez le receveur’accompagne d’une diminution significative des chancesour le receveur [12]. Il est également souhaité par de nom-reuses équipes de pouvoir apparier donneur et receveurour l’âge, pour le sexe et de réserver les greffons porteursu VHC ou du VHB à des receveurs porteurs du même virus.es points pourraient être aisément pris en compte dans lecore Foie.

éférences

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∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : yvon.calmus@cch.aphp.fr (Y. Calmus)

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Éditorial

Y. Calmus ∗

Unité de transplantation hépatique, hôpital Cochin, 27,rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14,

France

C. JacquelinetAgence de la biomédecine, Saint-Denis, France

Disponible sur Internet le 9 avril 2008