Novitá nella Terapia dell ’ Ipertrofia Prostatica Benigna

Novitá nella Terapia Novitá nella Terapia dell’Ipertrofia dell’Ipertrofia

Prostatica BenignaProstatica BenignaDott.ssa Simonetta FracalanzaDott.ssa Simonetta Fracalanza

U.O.C. Urologia Ospedale S. Antonio – PadovaU.O.C. Urologia Ospedale S. Antonio – Padova

Direttore Dott. Massimo Dal Bianco

Padova, 16 Maggio 2013

ANZIANO& FARMACI

IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNAIPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA

Incremento volumetrico della prostata (>30 ml) legato ad un processo di iperplasia ghiandolare e stromale che riguarda principalmente le zone periuretrale e transizionale

Le cellule, individualmente, mantengono le normali caratteristiche anatomo-funzionali.

Non e’ una malattia!

IPBIPB

QUADRI MACROSCOPICIQUADRI MACROSCOPICI

Ipertrofia bilobata

Ipertrofia del lobo medio

Ipertrofia diffusa Forma mista

IPB CLINICA (SINTOMATICA)IPB CLINICA (SINTOMATICA)

Condizione sintomatica progressiva caratterizzata da fastidiosi sintomi del tratto urinario (LUTS) attribuibili a iperplasia istologica (componente statica) o aumento del tono della ghiandola prostatica (componente dinamica)

↑volume sintomi+

Interferenza sulla QoL

SINTOMISINTOMI

FASE DI RIEMPIMENTO

Pollachiuria diurna Pollachiuria notturnaUrgenza minzionale

FASE DI SVUOTAMENTO

Esitazione minzionale Dolore alla minzione Ipovalidità del mitto Flusso a ventaglio Dribbling minzionale

POSTMINZIONALI

Sensazione di incompleto svuotamento

Sgocciolamento postminzionale

Questionario IPSS

Sintomi LieviSintomi ModeratiSintomi Severi

INCIDENZAINCIDENZA

0

10

20

30

40

50

ml

40-49 50-59 60-69 70-79 > 80 AA

Volume prostatico

L’IPB sintomatica presenta un’incidenza del 15% nella IV decade di età per arrivare a valori superiori al 40% tra gli ultrasettantenni

SCOPO DELLA TERAPIA MEDICASCOPO DELLA TERAPIA MEDICA

1. Approccio sintomatico a breve termine•Migliorare i LUTS•Migliorare la QoL•Incremento del flusso urinario (Q max)•Trattamento delle complicanze

2. Prevenzione nel lungo termine•Prevenire le complicanze correlate alla BPE/BPO•Prevenire interventi chirurgici correlati al BPH

α-litici in monoterapia

Inibitori di 5 α-reduttasi (5-ARI) in monoterapia

Terapia di Combinazione

Anticolinergici

Phytoterapici

TERAPIE A DISPOSIZIONETERAPIE A DISPOSIZIONE


Inibitori di 5 α-reduttasi in monoterapia


Anticolinergici

Phytoterapici


• Alfuozosina ( Xatral, Mittoval)

• Tamsulosina (Ominc, Pradif, Lura)

• Terazosina (Teraprost)

• Doxazosina (Benur, Cardura)

• Silodosina (Silodyx, URO-REC)

α-α-LITICI IN MONOTERAPIALITICI IN MONOTERAPIA

LINEE GUIDA INTERNAZIONALI:LINEE GUIDA INTERNAZIONALI: RACCOMANDAZIONI

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Gli alpha-litici dovrebbero essere offerti ai Ptz con LUTS moderati-severi (IPSS>/=8) secondari a BPH

Sebbene vi siano lievi differenze nel profilo degli effetti collaterali, tutti hanno dimostrato uguale efficacia clinica.

AUA Guidelines on the Management of Benign Prostatic HyperplasiaEAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTSNICE clinical guideline on LUTS

α-α-LITICI IN MONOTERAPIALITICI IN MONOTERAPIA

• Finasteride (Finastid, Proscar)

• Dutasteride (Avodart)

INIBITORI DELLE 5-AR (5-ARI)INIBITORI DELLE 5-AR (5-ARI)

Blocco dell’isoforma II della 5-AR

Blocco dell’isoforma I e II della 5-AR


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Dovrebbero essere offerti ai Ptz con LUTS moderati-severi, aumentato volume prostatico (>30-40 ml) e PSA>1.5 ng/ml.

Usati per prevenire il rischio di progressione di malattia, il rischio di RAU e di interventi correlati.

Da usare per periodi prolungati di terapia (non <1 anno)

5-ARI IN MONOTERAPIA5-ARI IN MONOTERAPIA

EAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTSAUA Guidelines on the Management of Benign Prostatic HyperplasiaNICE clinical guideline on LUTS

Combination therapy offers rapid onset and durable symptom relief and long-term reductions in progression

Blocco recettori α-1 adrenergici

Riduzione tono muscolatura liscia

5AR2

5AR1

Finasteride Dutasteride

Riduzione sintesi DTH

Riduzione volume prostatico

5ARIs

5AR2

α-litici

TERAPIA DI COMBINAZIONETERAPIA DI COMBINAZIONERazionaleRazionale

MTOPS: DISEGNO DI STUDIOMTOPS: DISEGNO DI STUDIO

Screen and placebo run-in

Placebo

Doxazosin 4 or 8 mg once daily

Finasteride

Combination

0 4 weeks 48 months

• 3047 pazienti• Dati Studio: trial US, randomizzato, doppio-cieco • Durata: follow-up medio di 4.5 anni

McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003; 349(25):2387-98

RISULTATIRISULTATI

1- La terapia di combinazione riduce rischio di progressione del 66% vs placebo



2-Riduce il rischio di RAU dell’ 81% vs placebo

3-Riduce il rischio di intervento del 67% vs placebo

RISULTATIRISULTATI

Siami et al. Contemp Clin Trials 2007;28:770–9

STUDIO CombAT: STUDIO CombAT: (Dutasteride + Tamsulosina)(Dutasteride + Tamsulosina)

Valuta se la terapia di combinazione (Dutasteride + Tamsulosina) e’ piu’ efficace di ciascuna monoterapia nel:

- miglioramento dei sintomi; - riduzione degli eventi di RAU - Riduzione n. atti chirurgici

Nei Ptz ad aumentato rischio di progressione (LUTS moderati-gravi, volume prostatico 30 cc,PSA≥1.5 ng/ml)

Uguale sicurezza

DISEGNO DELLO STUDIODISEGNO DELLO STUDIO

Pre-screen

Follow-up (End of treatment +16 W)

Tamsulosin 0.4 mg

Dutasteride 0.5 mg

Combination

4-week placeborun-in

Safetyfollow-up

Scre

enin

g

Screen Baseline M48

Single-blind Double-blind

Visits every 3 months, QD dosingVisits every 3 months, QD dosingM24

IPSS AURSurgery

Primary Measures

Siami et al. Contemp Clin Trials 2007;28:770–9

CRITERI MAGGIORI DI INCLUSIONE CRITERI MAGGIORI DI INCLUSIONE

Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179 :616-621

MTOPS e COMBAT: Caratteristiche PtzMTOPS e COMBAT: Caratteristiche Ptz

Mean ± S.D. CombAT(n=4844)

MTOPS(n=3047)

Age (years) 66.1 ± 7.01 62.6 ± 7.3

Total IPSS 16.4 ± 6.16 16.9 ± 5.9

Prostate volume (cc) 55.0 ± 23.58 36.3 ± 20.1

Serum PSA (ng/mL) 4.0 ± 2.08 2.4 ± 2.1Qmax (mL/sec) 10.7 ± 3.62 10.5 ± 2.6

Post-void residual volume (mL) 67.7 ± 64.87 68.1 ± 82.9

McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003; 349(25):2387-98Roehrborn CG , et al. J Urol. 2008;179(2):616-21

END POINTS A 2 ANNI DI STUDIOEND POINTS A 2 ANNI DI STUDIO

Primario: Miglioramento dell’IPSS iniziale

Secondari:• Proporzione di PTZ con riduzione nell’IPSS di ≥2 punti,

≥3 punti, ≥25%

• Proporzione di PTZ con miglioramento del Qmax ≥30%,

e ≥3 mL/s

• Volume Prostatico Tot e della zona di transizione

• Miglioramento QoL correlata al BPH (HRQoL)


RISULTATI A 2 ANNIRISULTATI A 2 ANNI

La terapia di combinazione porta a significativo miglioramento:

- dei disturbi urinari (IPSS)

- del flusso massimo (Qmax)

- della QoL

…………..rispetto a ciascuna monoterapia

1- EFFICACIA:1- EFFICACIA:

L’incidenza globale di effetti collaterali e’ simile in tutti in gruppi;

Il tasso dei disturbi dell’eiaculazione e’ risultato maggiore della somma dei tassi delle singole monosomminisrtazioni (eiaculazione retrograda + riduzione volume liquido seminale).


2 – SICUREZZA:2 – SICUREZZA:

STUDIO CombAT : RISULTATI A 4 ANNISTUDIO CombAT : RISULTATI A 4 ANNI

Roehrborn CG et al Eur Urol 2010; 57: 123-131

Tamsulosin 0.4 mg

Dutasteride 0.5 mg

Combination

4-week placeborun-in

Safetyfollow-up

Scre

enin

g

Pre-screen

Screen Baseline M48 Follow-up (End of treatment +16 W)

Single-blind Double-blind

Visits every 3 months, QD dosingVisits every 3 months, QD dosingM24

IPSS AURSurgery

Primary Measures

END POINTS A 4 ANNI DI STUDIOEND POINTS A 4 ANNI DI STUDIO

Primari: • Tempo al primo evento di RAU• Tempo al primo intervento BPH-correlato

Secondari:• Tutti gli end points primari e secondari testati a 2 anni:

- IPSS - Qmax - Volume Prostatico




N. Ptz Tot4844

Dutasteride

1623 Ptz

Combinazione1610 Ptz

Tamsulosina1611 Ptz

622 Ptz (39%)

497 Ptz (31%)

530 Ptz (33%)

Il 66% dei Ptz ha completato lo studio

Tasso di abbandono

Randomizzazione


p=0.37 p=0.07


P<0.001 P<0.001P<0.001


Incidenza cumulativa di RAU o interventi correlati a BPH durante lo studio


P<0.001


p=0.37 p=0.07


P<0.001 P<0.001 P<0.001

P<0.001

P<0.001


RISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNIVariazioni IPSS


RISULTATI A 4 ANNIRISULTATI A 4 ANNIVariazioni del Picco di Flusso (Qmax)

CombAT: EFFETTI COLLATERALICombAT: EFFETTI COLLATERALI

*p <0.001 vs. Combination

CombAT: EFFETTI COLLATERALICombAT: EFFETTI COLLATERALITerapia Correlati

Nickel JC et al BJU Int 2011; 108, 388 – 394

QUALE 5-ARI ?QUALE 5-ARI ?


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• Da offrire a Ptz con LUTS da moderati a gravi associati a elevato rischio di progressione (vol. 30 cc e PSA ≥1.5 ng/ml) con impatto sulla HRQol;

• Periodi di trattamento > 1 anno

EAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTSAUA Guidelines on the Management of Benign Prostatic HyperplasiaNICE clinical guideline on LUTS

TERAPIA DI COMBINAZIONETERAPIA DI COMBINAZIONE

• Migliorare i parametri soggettivi e oggettivi • Ridurre il rischio di RAU, di chirurgia IPB-correlata,

di peggioramento della QoL e di peggioramento dei sintomi

TAKE HOME MESSAGE: TAKE HOME MESSAGE:

α-litici: nei Ptz con LUTS non a rischio di progressione;

5-ARI: nei Ptz con LUTS ad impatto sulla QoL, Vol prost ≥30 cc, per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi e ridurre rischio progressione;

Associazione: nei Ptz con LUTS fastidiosi ad impatto sulla QoL, a rischio di progressione (Vol.prost. ≥30 cc e PSA ≥1.5 ng/ml), per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi e ridurre rischio progressione.

““COST EFFECTIVENESS”COST EFFECTIVENESS”

Dalle conclusioni emerge che la Dutasteride, in una proiezione di tempo di 4 e 15.5 anni, e’ la terapia meno costosa delle diverse opzioni, seguita da Finasteride, Tamsulosina ed in ultimo dalla TURP.


Inibitori di 5 α-reduttasi in monoterapia


Anticolinergici

Phytoterapici


• Nicotinici

• Muscarinici:

ANTICOLINERGICIANTICOLINERGICI

OssibutininaTolterodinaSolifenacina Fesoterodina

ANTICOLINERGICIANTICOLINERGICI

• Gli anticolinergici muscarinici possono essere considerati in Ptz con LUTS moderati-severi e prevalenti sintomi della fase di riempimento.

• La terapia di combinazione tra α-litico e antimuscarinico puo’ essere offerta a Ptz con LUTS moderati severi se ciascuna monoterapia ha fallito.

•Attenzione nei pazienti ostruiti con elevato RPM (>200 ml)

FITOTERAPICIFITOTERAPICI

Le Linee Guida Internazionali non sono in grado di dare specifiche raccomandazioni sull’uso dei Fitoterapici nei Ptz con LUTS per:

Eterogeneicita’ prodotti (Serenoa Repens, pygeum,

urtica dioica…)

Problemi metodologici nelle meta-analisi

EAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTS

FITOTERAPICIFITOTERAPICI

• E’ comunque giá dimostrata la loro azione antinfiammatoria e l’effetto che l’infiammazione ha sull’eziologia e sulla progressione dell’IPB

• Sono in corso ulteriori studi i cui risultati potranno meglio chiarire i potenziali benefici di tali sostanze nel migliorare i disturbi del basso apparato urinario e la QoL dei pazienti affetti da IPB.

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