1

Nowotwory wieku dziecięcego

Trudności w rozpoznawaniu i leczeniu chorób nowotworowych u dzieci

• szybki przebieg choroby

• brak swoistych objawów klinicznych

• duża wrażliwośd na leczenie przeciwnowotworowe

• późne następstwa leczenia

• współpraca w wielospecjalistycznym zespole

• Tylko 2 % występuje u dzieci; główna przyczyna zgonu w grupie 1-15 lat (zatrucia, urazy)

• Nowotwory nienabłonkowe (układ krwiotwórczy, nerwowy, tkanki miękkie)

• Niektóre maja charakter wrodzony: neuroblastoma, fibrosarcoma congenitum

2

• Białaczki (30%)

• Nowotwory mózgu (20%)

• Chłoniaki nieziarnicze i ziarnica złośliwa (12%)

• Neuroblastoma

• Mięsaki tkanek miękkich

• Guz Wilmsa

pewne nowotwory są składowymi zespołów٭genetycznych (WAGR)

Neuroblastoma, retinoblastoma, hepatoblastoma, nephroblastoma

- blastoma - zarodkowy, niedojrzały, płodowy

- nowotwory zbudowane z niedojrzałych komórek, często przypominające niektóre etapy rozwoju embrionalnego narządów

- Small round blue cell tumors – nowotwory drobnookrągłokomórkowe

Diagnostyka guzów drobnookrągłokomórkowych

• Obraz mikroskopowy • Dane kliniczne • Badania obrazowe • Immunohistochemia • Cytogenetyka, genetyka molekularna

3

Diagnostyka różnicowa guzów drobnookrągłokomórkowych

• Neuroblastoma

• PNET

• Rhabdomyosarcoma

• Chłoniak złośliwy

• Białaczka

• Desmoplastyczny guz drobnookragłokmórkowy

Objawy kliniczne nieswoiste

• Podwyższona ciepłota ciała

• Nocne poty

• Brak przyrostu masy ciała lub jej utrata powyżej 10% w ciągu 6 m-cy

• Osłabienie

• Drażliwośd, zmiana usposobienia

Objawy kliniczne swoiste

• Narastające bóle kostne (niszczenie istoty korowej przez pierwotny guz kości/ rozsadzanie jamy szpikowej przez proliferujące komórki białaczkowe)

• Trudności w chodzeniu, utykanie, zaniki mięśniowe • Uwypuklenia/ guzki podczas palpacji kości płaskich

(czaszka, łopatki) • Wytrzeszcz gałek ocznych z wylewami okularowymi

(zajęcie oczodołów przy neuroblastoma)

4

• Powiększenie obwodu brzucha, uwypuklenie okolicy lędźwiowej, okolicy nadbrzusznej

• Bóle związane z krwawieniem do guza i jego gwałtownym powiększaniem

• Guzek powiększający się w tkankach miękkich (mięsaki)

• Krwiomocz (guz Wilmsa)

• Masy groniaste widoczne w ujściu pochwy (sarcoma botryoides)

• Koci błysk (białe oko), zez

• Bóle głowy, nudności, poranne wymioty, zaburzenia równowagi, porażenie nerwów czaszkowych

• Objawy niepokojące – wykluczenie nowotworu w pierwszej kolejności, a następnie diagnostyka w kierunku innych schorzeo!

• Diagnostyka i leczenie – przesłanie do ośrodka zajmującego się kompleksową diagnostyką (precyzyjne ustalenie rozpoznania, określenie stadium zaawansowania, czynników prognostycznych) i leczeniem

Nerwiak zarodkowy (Neuroblastoma)

• Złośliwy nowotwór drobnookragłokomórkowy głównie w nadnerczu (40%) i przykręgosłupowych zwojach współczulnych (50%), zwłaszcza brzuszne

• Rozwija się z nerwowej struny grzbietowej i może pojawid się w dowolnym miejscu układu współczulnego (od głowy do miednicy)

• 7-8% nowotworów wieku dziecięcego, najczęściej do 3 roku życia; 80-90% poniżej 5 r.ż możliwa zmiana wrodzona

5

• Spontaniczna remisja

• Tendencja do dojrzewania (spontanicznie lub pod wpływem leczenia)

Neuroblastoma (nerwiak zarodkowy) → ganglioneuroblastoma (nerwiak zwojowy zarodkowy) → ganglioneuroma (nerwiak zwojowy)

Zaburzenia cytogenetyczne:

- amplifikacje genu MYCN, w wyniku której oraz regiony o zatartej strukturze prążkowej (homogenous staining regions – HSR) 2,4,9,12 z wieloma kopiami genów

- częste delecje chromosomu 1p35-36

Im więcej kopii onkogenu MYCN tym gorsze rokowanie; w około

25%, zwykle zaawansowanych zawierających delecję 1p35-36

Delecja dystalnego odcinka chromosomu 1 – złe rokowanie

Morfologia

• Neuroblastoma in situ

• Neuroblastoma (ubogopodścieliskowy, ubogi w schwannowskie podścielisko)

• Ganglineuroblastoma, wymieszany (bogaty w schwannowskie podścielisko)

• Ganglioneuroblastoma, guzkowy (złożony)

• Ganglioneuroma (z przewagą schwannowskiego podścieliska)

6

• Rdzeo nadnerczy, przykręgosłupowe zwoje współczulne jamy brzusznej i śródpiersia tylnego

• Mózg, szyja, miednica mała

• Wielkośd: od zmian widocznych mikroskopowy do guzów o masie powyżej 1000g; wypełniających jamę brzuszną

• Miękki, kruchy, z ogniskami martwicy, ogniskami krwotocznymi, zwapnieniami, zmianami torbielowatymi

• Dobrze odgraniczony, ale może naciekad m. in. nerkę, wątrobę i trzustkę, żyłę nerkową, żyłę główną dolną

• Małe, okrągłe/ owalne komórki, nieco większe od limfocytu komórki, hiperchromatyczne jądro, skąpa cytoplazma – typowy small blue cell tumor o niezróżnicowanym wyglądzie

• Ziarnista chromatyna = pieprz i sól

• Mitozy i ciałka apoptotyczne liczne

• Lite pola z rzadka pooddzielane przez skąpe pasemka łącznotkankowe z naczyniami i nielicznymi komórkami Shwanna

• Rozetki Homera-Wrighta – komórki skupiają się wokół pilśni neuronalnej

• IHC: synaptofizyna, NSE, neurofilamenty, chromogranina, Ujemne CD99 i wimentyna

3 podtypy neuroblastoma:

niezróżnicowany,

niskozróżnicowany

różnicujący się (obfita pilśo neuronalna i 5% lub więcej neuroblastów różnicujących się w kierunku komórek zwojowych)

7

Nerwiak zwojowy (ganglioneuroma) – najlepiej zróżnicowany, najlepiej dojrzały

Łagodny nowotwór zwykle powyżej 10 roku życia

Głównie śródpiersie tylne i przestrzeo zaotrzewnowa

W najlepiej zróżnicowanym komórki zwojowe w podścielisku z komórek Schwanna

Typ dojrzewający (dojrzewające neuroblasty i komórki zwojowe wraz z dojrzałymi komórkami zwojowymi wśród schannowskiego podścieliska) i typ dojrzały (dojrzałe komórki zwojowe wśród schwannowskiego podścieliska)

Klasyfikacja Shimady

• Charakter podścieliska

• Odsetek komórek różnicujących się w kierunku komórek zwojowych

• Indeks mitotyczno-kariorektyczny (liczba mitoz +

liczba jąder piknotycznych i apoptotycznych z cechami karryorhexis w 5000 komórkach; niski < 100, średni < 200, wysoki > 200

• Wiek pacjenta (poniżej 1,5 r; 1,5 – 5 lat, powyżej 5 lat)

Nowotwory bogatopodścieliskowe

• Duża ilośc schwannowskiego podścieliska, podobne do neurofibroma lub Schwannoma

1. Typ dobrze zróżnicowany: w podścielisku

równomiernie rozproszone izolowane neuroblasty 2. Typ mieszany: neuroblasty tworzą w podścielisku

nieotorebkowane gniazda 3. Typ guzkowy: makroskopowo widoczny jest jeden

lub kilka dobrze odgraniczonych guzków ubogopodścieliskowego neuroblastoma

8

Nowotwory ubogopodścieliskowe

1. Typ niedojrzały, niezróżnicowany: mniej niż 5% neuroblastów dojrzewających do komórek zwojowych

2. Typ dojrzewający, różnicujących się 5% lub więcej neuroblastów dojrzewających do komórek zwojowych

Klinika

• Naciekanie okolicznych tkanek i przerzuty do węzłów chłonnych, kości (czaszki), szpiku, skóry (drogą naczyo chłonnych i krwionośnych)

• Katecholaminy, ale nadciśnienie rzadziej niż w guzach chromochłonnych

Czynniki rokownicze

• Wiek dziecka – dzieci poniżej 1 r.ż lepiej rokują niż starsze na porównywalnym etapie choroby

• Stadium zaawansowania klinicznego • Budowa mikroskopowa guza oceniona według jednej z klasyfikacji

prognostycznych • Amplifikacja MYCN • Delecja dystalnego odcinka krótkiego ramienia chromosomu pierwszego • Nadekspresja TrkA (receptor nerwowego czynnika wzrostu) • Trisomia chromosomu 17q • Ploidia guza • Brak lub niska ekpresja telomerazy • Ekspresja Cd44 • Wzrost stężenia ferrytyny • Stosunek kwasy wanilinomigdałowego do homowanilinowego

9

Obwodowy niedojrzały guz neuroektodermalny Peripheral primitive neuroectodermal tumor PNET

• Guz Askina (small cell tumor of thoracopulmonary region)

• Pozaszkieletowy guz Ewinga

70-80% przed lub około 20 roku życia

Charakterystyczna cecha – zrównoważona translokacja t(11;22)(q24;12) EWS-FLI1- fuzyjny gen pełniący funkcję onkogenu kodujący czynniki transkrypcyjne

Cechy różnicowania neuroektodermalnego

• Bolesny w większości umiejscowiony głęboko w tkankach miękkich tułowia (obszar okołokręgosłupowy lub kooczyny dolnej

• Szybko rosnący guz

• Klatka piersiowa (żebra, opłucna, płuca) guz Askina

• Wrażliwy na chemioterapię (najlepsze wyniki skojarzenie leczenia chirurgicznego, chemio- i radioterapii); 5-letnie przeżycie 20-30%

• Przerzuty do płuc, kości, węzłów (obecne u 25-50% chorych w momencie rozpoznania)

Morfologia

• Lite pola lub zraziki otoczone uciśniętymi cienkościennymi naczyniami ze skąpa ilości tkanki łącznej (barwienie na obecnośd włókien retilkulinowych)

• Monotonne małe komórki o skąpej cytoplazmie; jądro komórkowe z wyraźną błoną jądrową drobnoziarnista rozproszona cytoplazmą i jednym małym jąderkiem

• Glikogen w cytoplazmie

• Martwica filigranowa

• Mitozy nie tak liczne (kontrast do niezróżnicowanego obrazu)

10

• Drugie spektrum zróżnicowania neuroendokrynnego:

• W guzach typu neuroepithelioma cytoplazma komórek jest bardziej eozynochłonna , większy polimorfizm jąder z kilkoma jąderkami; chromatyna bardziej gruboziarnista

• Często rozetki Homera-Wrighta lub Flexnera-Wintersteinera

Mięsak Ewinga

• Pierwotny złośliwy drobnookrągłokomórkowy nowotwór kości wieku dziecięcego

• Zwykle w drugiej dekadzie zycia, rzadko przed 5 r. ż, wyjątkowo u dorosłych

• Częściej u chłopców

• Trzony kości długich (często kośd udowa), kości płaskie miednicy i żeber

Klinika

• Obrzmienie i ból danej okolicy

• Gorączka, leukocytoza, podwyższone OB., spadek wagi ciała (mylne rozpoznanie osteomyelitis)

• Złamanie patologiczne

• W obrazie rtg – ognisko destrukcji + warstwowe odkładanie się okostnej nowej kości na kształt łusek cebuli

11

Morfologia

• Białawy miękki guz ze zmianami martwiczymi i krwotocznymi • Nacieka jamę szpikową, kośd, okostną

• Małe komórki, nieco większe od limfocytu, o niewielkim

polimorfizmie; w jądrach małe jąderka • Mitozy nieliczne • Wodniczki w skąpej cytoplazmie po wypłukanym glikogenie • Rozetki Homera-Wrighta przemawiają za neuroendokrynnym

różnicowaniem • Lite pola poprzedzielane skąpym podścieliskiem

Siatkówczak

• Złośliwy nowotwór wewnątrzgałkowy powstający z komórek siatkówki oka lub komórek prekursorowych, w których nastapiła mutacja lub delecja obydwu alleli genu RB1

• Postad dziedziczna, rodzinna (20-30%)

• Postad sporadyczna (70-80%)

• Ponad 90% rozpoznawanych przed 7r.ż

• Znajomośd molekularno-genetycznych podstaw onkogenezy umożliwiło objęcie badaniami przesiewowymi odpowiedniej populacji

• Postęp w diagnostyce oftalmologicznej i terapii- wyleczalnośd siatkówczaków ograniczonych do gałki ocznej wynosi ponad 90%

• Nosicielstwo zmutowanego odziedziczonego genu RB zwiększa ryzyko innych nowotworów: osteosarcoma, melanoma malignum, carcinoma microcellulare

• badania profilaktyczne, molekularno-genetyczne

12

Morfologia

• Makroskopowo – różowy lub białawy guzek siatkówki z nawapnieniami o wzroście egzo- lub endofitycznym lub rozlanym; możliwe spontaniczne regresje; możliwe zmiany wieloogniskowe

• Small blue cell tumor; (komórki przypominające niezróżnicowane retinoblasty okresu embrionalnego)

• Cechy różnicowania pod postacią rozetek Flexnera-Wintersteinera – światło ograniczone wydłużoną i nieco bardziej obfitą cytoplazmą komórek nowotworowych; jądra u podstawy komórek w części obwodowej rozetki

• Rzadziej rozetki Homera-Wrighta: w centrum wypełnione kłębowiskiem wypustek cytoplazmatycznych w postaci drobnych włókienek

• Ogniska martwicy, mitozy

• Możliwe komórki z bardziej obfitą cytoplazmą różnicujące się w kierunku fotoreceptorów

Klinika

• Rozsiew przez naczynia błony naczyniowej, naciekanie nerwu wzrokowego i przestrzeni podpajeczynówkowej

• Naciekanie twardówki i rozrastanie się w oczodole

• Przerzuty do węzłów chłonnych szyjnych i przedusznych, mózg, kości w tym czaszka

• Białawy odblask źrenicy i zez

• Bolesnośd i tkliwośd gałki ocznej

• Obecnośd nawapnieo prawie patognomoniczne

• Czynniki rokownicze: naciekanie nerwu wzrokowego i oczodołu

• Guz wewnątrzgałkowy – wskaźnik przeżycia ponad 90%; przy nacieczeniu granicy cięcia chirurgicznego – spada do 30%)

• Opisane rzadkie przypadki regresji guza

13

Guz Wilmsa (Nephroblastoma)

• Między 2 i 5 rokiem życia (nieco częściej u dziewczynek), rzadko po 6 r.ż i przed 6 m.ż

• Najczęstszy pierwotny złośliwy nowotwór nerki u dzieci; rzadko u dorosłych

• 90% - sporadyczny jednostronny

• 5% - postacie rodzinne (obustronne, w młodszym wielu)

• 5% - w zespołach genetycznych

1. Zespół WAGR: Wilms tumor – aniridia – genitourinary anomalies – mental retardation syndrome

2. Zespół Beckwith-Wiedemanna: hipoglikemia, powiększenie narządów wewnętrznych, przerost języka, hemihipertrofia, przepuklina pępkowa, torbiele trdzenia nerki, powiększenie komórek kory nadnerczy

3. Zespół Denys-Drasha: dysgenezja gonad (obojnactwo rzekome męskie, nefropatia z następczą niewydolnością nerek

patogeneza

• Gen WT1 koduje czynnik transkrypcyjny biorący udział w rozwoju nerki i gonad (m.in.mezenchymy metanephros, komórek nabłonkowych kanalików)

• Gen WT1 jest regulatorem transkrypcyjnym innych genów kodujących m.in.. PDGF i IGF-2

• Loci 11p13 i 11p15

14

morfologia

• Duży guz (średnica ponad 10 cm, masa ponad 500g)

• Lity, miękki, dobrze odgraniczony, szarobrunatny

• Ogniska krwotoczne, martwica, torbiele

• Pseudotorebka

• Możliwe guzy wieloogniskowe w tym obustronne

morfologia

• Obraz mikroskopowy heterogenny – trójskładnikowy (wszystkie składniki złośliwe)

• Blastema

• Niedojrzałe elementy nabłonkowe

• Podścielisko

Architektura odtwarza do pewnego stopnia etapy nefrogenezy

Blastema – najbardziej niezróżnicowany element

• Małe komórki o skąpej cytoplazmie i hiperchromatycznym jądrze tak jak w innych guzach drobnookrągłokomórkowych

• Liczne mitozy

• Typ wzrostu rozlany – utrata kohezji komórek na obwodzie guza i naciekanie przyległych struktur

• Typ wzrostu organoidny z odmianą guzkową (okrągłe odgraniczone skupiska blastemy) i serpentynowatą (blastema tworzy układy wstęgowate)

15

Niedojrzałe elementy nabłonkowe

• Poronne cewki, niedojrzałe kłębki

• Rzadko różnicowanie w kierunku nabłonka płaskiego lub śluzotwórczego

podścielisko

• Niedojrzała myksoidalna tkanka mezenchymalna

• Przypomina mezenchymę płodową i wrzecionowate niezróżnicowane komórki częściowo różnicujące się w kierunku fibroblastów lub rzadziej mięśni poprzecznie prążkowanych

• Sporadycznie utkanie tkanki kostnej, chrzęstnej, tłuszczowej, nerwowej

Anaplazja

• Cecha obrazu mikroskopowego o znaczeniu rokowniczym

• Komórki z dużym hiperchromatycznym jądrem przeciętnie 3 razy większe od jądra przeciętnej komórki blastemy

• Wielobiegunowe hiperdiploidalne mitozy

• Guzy o korzystnej (bez anaplazji) i niekorzystnej histologii (z anaplazją)

16

Rhabdomyosarcoma (RMS)

• Różnicowanie w kierunku mięśni poprzecznie prążkowanych

• Najczęstszy mięsak tkanek miękkich dzieci i młodzieży

• 80% przypadków poniżej 20 r.ż., większośd poniżej 5 r.ż.

• 5-10% u niemowląt (w tym 1-2% jako guzy wrodzone)

Lokalizacja

DZIECI

• Okolica głowy i szyi

Oczodół

Powieki

Nosogardło

Zatoki przynosowe

• Układ moczowopłciowy

• Przestrzen zaotrzewnowa

DOROŚLI

• Mięśnie szkieletowe tułowia i kooczyn

Objawy kliniczne

• Zależne od lokalizacji bezbolesnego guza

• Krwawienie/ niedrożnośd w układzie moczowo-płciowym

• Rzadko łącznie z zepołami wad wrodzonych Li-Fraumeni lub nerwiakowłókniakowatością

17

• Zarodkowy (RMS embryonale) 50-60%

Groniasty – najlepsze rokowanie

• Pęcherzykowy 20%

• Wielokształtnokomórkowy 5%

Rabdomioblast

• Diagnostyczna komórka niezależnie od typu histologicznego

• Okrągłe lub wydłużone (rakietowate, kijankowate) o intensywnie eozynochłonnej cytoplazmie ziarnistej/ włókienkowej

• Jądro centralnie lub ekscentrycznie

• Duże jąderka

• W cytoplazmie poprzeczne prążkowania

• Wodniczki z glikogenem

rabdomioblast

• Desmina

• Wimentyna

• Aktyna

• Mioglobina

18

RMS embryonale

• Odtwarzane różne etapy rozwoju mięsni szkieletowych

• Różnorodny obraz histologiczny od guzów niskozróżnicowanych aż do guzów o wysokim stopniu zróżnicowania z komórkami kijankowatymi z poprzecznym prążkowaniem

• Luźne pola myksoidne z litymi polami gęsto ułożonych komórek (małe hiperchromatyczne okrągłe komórki z rabdomioblastami)

RMS botryoides

• Pod błoną śluzową narządów jamistych:

Pęcherz moczowy, jama nosowo-gardłowa, przewody żółciowe

Polipowaty groniasty (jak winogrono) guz

WARSTWA KAMBIALNA: - widoczne tuż pod nabłonkiem gęsto ułożone niezróżnicowane komórki, pod którymi znajduje się luźne myksoidne podścielisko

RMS alveolare

• Nieco większe niż w typie zarodkowym komórki niezróżnicowane przemieszane z dojrzałymi rabdomioblastami i nowotworowymi komórkami olbrzymimi

• Pola komórek nowotworowych otaczają grube pasma tkanki łącznej często z zmianami szklistymi

• Komórki na obwodzie pół przylegają do pasm łącznotkankowych, w części centralnej tracą kohezje – obraz przypomina pęcherzyki płucne

19

I RMS o bardzo dobrym rokowaniu: RMS botryoides et fusiforme)

II RMS o pośrednim rokowaniu (RMS embryonale)

III RMS o złym rokowaniu (RMS alveolare)

IV RMS o nieznanym rokowaniu (RMA with rhabdoid features)

Czynniki rokownicze

• Wiek (lepsze rokowanie u młodszych)

• Umiejscowienie zmiany (najlepiej rokuje guz w oczodole i układzie moczowo-płciowym, gorsze w guzach kooczyn, najgorsze w przestrzeni zaotrzewnowej

Nowotwory centralnego układu nerwowego

1. Nadnamiotowe – rozwijają się powyżej namiotu móżdżku, obejmując półkule mózgowe oraz tzw. guzy linii środkowej wywodzące się z przysadki mózgowej, podwzgórza, jąder podkorowych i okolicy szyszynki; najczęściej są nimi:

a. Glejaki b. Wyściółczaki c. PNET d. Guzy okolicy szyszynki (PNET, guzy zarodkowe, szyszyniak) e. Guzy dróg wzrokowych lub podwzgórza (glejaki) f. Czaszkogardlak i guzy zarodkowe okolicy nadsiodłowej

20

Podnamiotowe – obejmują tylną jamę czaszki, która zawiera pieo mózgu i móżdżek

a. Medulloblastoma (móżdżek)

b. Glejaki (pieo mózgu)

Medulloblastoma

• Rdzeniak, rdzeniak zarodkowy

• Złośliwy niskozróżnicowany nowotwór występujący w móżdżku, głównie u dzieci (szczyt zachorowania w 7 r.ż.; u dorosłych w 2-4 dekadzie życia

• Przerzuty drogą płynu mózgowo-rdzeniowego obecne u 1/3 pacjentów w chwili rozpoznania

• U dzieci 75% guzów zlokalizowanych w robaku móżdżku

• Im starszy wiek , tym większe prawdopodobieostwo wystąpienia zmiany w półkulach

• Częściej u chłopców

• Bóle głowy, poranne wymioty (efekt wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego)

21

morfologia

• Kruchy miękki guz, chociaż może mied wzmożoną spoistośd

• Na przekroju zmiany krwotoczne i ogniska martwicy

• Zwykle wypełnia świtało komory IV, może naciekad pieo i oponę miękką

Obraz mikroskopowy

• Drobnookrogłąkomórkowy,

• Cytologiczne cechy złośliwości + wysoki indeks mitotyczny

• Rozetki (podobne do neuroblastoma)

• Medulloblastoma desmoplasticum – pomiędzy gęstym naciekiem komórek nowotworowych siec włókien retikulinowych i kolagenowych

• Medulloblastoma magnocellulare – komórki z obfitsza cytoplazmą, o większym polimorfizmie

Hepatoblastoma (wątrobiak płodowy)

• Wczesnodziecięcy nowotwór typu zarodkowego

• 60-70% przed drugim rokiem życia

• AFP, anemia, trombocytopenia, hipoglikemia

• Guz pojedynczy lub o policyklicznym obrysie (średnica 5-20cm)

22

1. Typ nabłonkowy – małe wieloboczne komórki tworzące zraziki cewki lub struktury brodawkowate (odzwierciedlające rozwój wątroby)

2. Typ mieszany nabłonkowy i mezenchymalny – oprócz elementu nabłonkowego zawiera także element różnicowania w tkankę chrzęstną, włóknistą, kostną